دانشمندان راهنماهای جدیدی برای کاهش سطح پروتئین بیماری هانتینگتون (HD) با هدف قرار دادن پروتئینی به نام GPR52 یافته اند. تیمی از محققین که در شانگهای چین کار می‌کنند، مولکول‌های کوچکی شبیه دارو تولید کردند که سطح پروتئین هانتینگتین را در مدل‌های کشت بافت هانتینگتون و در مدل‌های موش هانتینگتون کاهش می‌دهد. همچنین نشان داده شد که درمان با مولکول های آنها باعث بهبود علائم هانتینگتون موش می شود.

مسیرهای جدید برای کاهش هانتینگتین

درمان های کاهش دهنده هانتینگتین توسط بسیاری از محققان و پزشکان به عنوان یک راه بسیار امیدوارکننده برای درمان هانتینگتون معرفی شده‌اند. افراد مبتلا به هانتینگتون دارای CAG طولانی¬تر یا گسترش یافته¬تر در ژن هانتینگتون (HD) هستند. این بدان معنی است که آنها در بدن و مغز شکل متفاوت و طولانی تری از پروتئین هانتینگتین را می سازند. تصور می شود که این پروتئین منبسط شده مسئول بسیاری از علائمی است که در افراد مبتلا به هانتینگتون مشاهده می کنیم. ایده درمان های کاهش دهنده هانتینگتین این است که اگر هانتینگتین منبسط شده را کاهش دهید، ممکن است از اثرات سمی آن نیز خلاص شوید. شواهدی در مدل‌های هانتینگتون آزمایشگاهی وجود دارد که نشان می‌دهد کاهش هانتینگتین می‌تواند علائم هانتینگتون را کاهش داده یا بهبود بخشد، اما قبل از اینکه مطمئن شویم همان اثر در بیماران مشاهده خواهد شد، منتظر نتایج آزمایش‌های بالینی در حال انجام هستیم. همانطور که بسیاری از خوانندگان HDBuzz احتمالاً می دانند، در حال حاضر تعداد زیادی از شرکت ها و دانشگاهیان مختلف در آزمایشگاه یا کلینیک بر روی کاهش هانتینگتین کار می کنند. ما اخیراً مشخصات بسیاری از این شرکت‌ها را معرفی کرده‌ایم و می‌توانید آخرین به‌روزرسانی‌ها در مورد چگونگی پیشرفت درمان‌های آنها را در این مقاله و این مقاله بخوانید. بسیاری از شرکت‌های پیشرو مانند Wave، یونیکور و راش از رویکردهای ژنتیکی مانند ژن درمانی یا الیگونوکلئوتیدهای ضد حس استفاده می‌کنند که مولکول‌های بسیار بزرگی هستند. آنها باید مستقیماً به مغز یا نخاع تزریق شوند تا به سلول¬های عصبی مغز ما که بیشتر تحت تأثیر هانتینگتون هستند، برسند. شرکت های دیگر در حال کار برای یافتن “مولکول های کوچک” هستند که ممکن است سطح هانتینگتین را نیز کاهش دهند. امید این است که درمان‌های کاهش‌دهنده مولکول‌های کوچک هانتینگتین می‌تواند به عنوان یک قرص مصرف شود و آنها را برای بیماران قابل دسترس‌تر کند.

GPR52 چه ربطی به کاهش هانتینگتین دارد؟

GPR52 بخشی از خانواده‌ای از پروتئین‌ها به نام گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G است که در بالای سلول‌ها قرار می‌گیرند و پیام‌ها را دریافت می‌کنند، شبیه به یک دیش ماهواره. این نوع گیرنده ها معمولاً توسط داروهای مورد تایید FDA مورد هدف قرار می گیرند. این به دانشمندان خوش بینی می دهد که استفاده از داروهای جدید برای هدف قرار دادن اعضای این خانواده گیرنده، مانند GPR52، می تواند ایمن و موثر باشد. GPR52 برای اولین بار توسط دانشمندان به عنوان پروتئین مظنون برای هانتینگتون در یک صفحه ژنتیکی شناسایی شد. یک صفحه ژنتیکی را می توان به عنوان یک روبنده هانتینگتین در نظر گرفت، جایی که دانشمندان ژن های مختلف را یک به یک بررسی می کنند تا ببینند چگونه ممکن است، در این مورد، علائم هانتینگتون را تغییر دهند. سپس دانشمندان از ترفندهای ژنتیکی در آزمایشگاه برای حذف ژن GPR52 یا کاهش سطح پروتئین GPR52 استفاده کردند و این به بهبود علائم هانتینگتون در سلول ها و مگس ها کمک کرد. تیمی از محققان در شانگهای چین اخیراً این کار را یک گام فراتر برداشتند و سعی کردند سطح GPR52 را در موش‌ها کاهش دهند. در این تحقیق که اخیراً منتشر شده است، آنها نشان می‌دهند که کاهش GPR52، به نوبه خود سطح هانتینگتین را کاهش می‌دهد، که نشان می‌دهد GPR52 کاندید خوبی برای مورد هدف قرار گرفتن توسط مولکول‌های کوچک برای درمان‌های کاهش دهنده هانتینگتین است.

هدف قرار دادن GPR52 با مولکول های کوچک، هانتینگتین را کاهش می دهد و علائم را در مدل های آزمایشگاهی هانتینگتون بهبود می¬بخشد.

دانشمندان توسعه مولکول‌های کوچکی را توصیف می‌کنند که بسیار محکم به GPR52 می‌چسبند. این نوع از ویژگی های یک مولکول کوچک، نشان می دهد که در ادامه این درمان بالقوه می تواند بسیار خاص باشد و از سایر اثرات ناخواسته جلوگیری کند. بهترین یا مولکول پیشتاز شناسایی‌شده در این مطالعه، به نام Comp-43، بعداً در انواع آزمایش‌های مختلف مورد استفاده قرار گرفت تا میزان عملکرد آن برای کاهش علائم آسیب مرتبط با هانتینگتون و بهبود رفتار بررسی شود. آنها ابتدا نشان دادند که Comp-43 می تواند سطح هانتینگتین را کاهش دهد و سلامت سلول های عصبی موش در یک ظرف را حفظ کند. پس از این نتیجه هیجان انگیز، دانشمندان به آزمایش Comp-43 روی موش های هانتینگتون پرداختند. به طور حیاتی، Comp-43 می تواند از سد خونی مغز در مدل های موش عبور کند و سطح هانتینگتین را در برخی از مناطق مغز کاهش دهد. این نشان می دهد که اگر Comp-43 در آینده به یک دارو تبدیل شود، افراد مبتلا به هانتینگتون ممکن است آن را به عنوان یک قرص مصرف کنند. در موش‌های تحت درمان با Comp-43 هنگام آزمایش روی کارهای آزمایشگاهی که حرکت و هماهنگی آن‌ها را اندازه‌گیری می‌کنند، مانند یک تمرین غلتشی به نام Rotarod یا توانایی آنها در عبور از یک تخته تعادل، علائم بهبود یافته بودند. آنها همچنین نشان دادند که موش های تحت درمان با Comp-43 سلول های مغزی بیشتر و سالم تری داشتند.

بنابراین، آینده GPR52 در تحقیقات هانتینگتون چیست؟

تمام داده‌های موجود در تحقیقات علمی تا به امروز نشان می‌دهد که GPR52 یک هدف دارویی بسیار امیدوارکننده برای درمان‌های کاهش دهنده هانتینگتین است، اما هنوز موانع زیادی وجود دارد تا قبل از درمان بیماران با مولکول‌های هدف‌دار GPR52 از آن عبور کنیم. بسیاری از درمان ها در درمان هانتینگتون در سلول های ظرف آزمایشگاهی یا در مدل های حیوانی مختلف هانتینگتون عملکرد خوبی داشته¬اند، اما لزوماً در درمان ایمن با افراد مبتلا به هانتینگتون فاصله زیادی را طی نکرده اند. هنوز مشخص نیست که هدف قرار دادن GPR52 چه اثرات اضافی‌ای فراتر از تغییر سطح هانتینگتین و علائم هانتینگتون می تواند داشته باشد. GPR52 وظایف مهمی در سیستم عصبی ما دارد و ممکن است در سیگنال دهی دوپامین، پیام های شیمیایی که بر خلق و خو، حرکت و انگیزه تأثیر می گذارند، نقش داشته باشد. هدف قرار دادن پایدار GPR52 توسط این نوع درمان کاهش دهنده هانتینگتین ممکن است عوارض جانبی‌ای داشته باشد که ما هنوز در آزمایش‌های درمانی کوتاه‌تری که تا به امروز انجام شده است مشاهده نکرده‌ایم. همچنین باید توجه داشت که هدف قرار دادن GPR52 سطح هانتینگتین معمولی و منبسط شده را کاهش می دهد. ما می دانیم که هدف قرار دادن هر دو شکل پروتئین با درمان های دیگر مانند تومینرسن شرکت راش که همچنین غیرانتخابی است، در آزمایشات تکمیل شده تا به امروز ایمن است، اما هدف قرار دادن هانتینگتین منبسط شده با حفظ هانتینگتین طبیعی همچنان هدف بسیاری از محققان است. با این وجود، هدف قرار دادن مولکول های کوچک GPR52 نشان دهنده یک راه هیجان انگیز جدید برای کاهش سطوح هانتینگتین است و ما انتظار داریم در مطالعات آینده پاسخ بسیاری از این سوالات برجسته را ببینیم.