پریدوپیدین دارویی است که برای درمان بیماری هانتینگتون (HD) ساخته شده است و اکنون دانشمندان درک واضح تری از نحوه عملکرد آن در بدن و مغز دارند. در یک سری از مقالات دانشگاهی، محققان متوجه شدند که پریدوپیدین با هدف قرار دادن پروتئین گیرنده خاصی به نام S1R کار می کند. با این درک جدید، محققان معتقدند پریدوپیدین می تواند دارویی موثر برای کمک به درمان بیماری های عصبی مانند HD باشد.

آیا نام پریدوپیدین آشنا به نظر می‌آید؟

داروی پریدوپیدین برای مدت طولانی توسط محققان مورد بررسی قرار گرفته است تا بفهمند چگونه می توان از آن برای درمان بیماری های عصبی و به ویژه HD استفاده کرد. در طول این مدت، به اسم های مختلفی از جمله ACR16 و Huntexil نامیده شده است، اما ما در این مقاله با نام فعلی آن، پریدوپیدین، پیش خواهیم رفت.

پریدوپیدین در ابتدا به عنوان دارویی کشف شد که احتمالا به درمان علائم حرکتی HD کمک کند و تصور می شد ماده شیمیایی به نام دوپامین را تنظیم می کند. از آنجایی که دوپامین در مسیرهایی که مغز ما تحرک و انگیزه را کنترل می کند بسیار مهم است، پریدوپیدین در چند کارآزمایی بالینی مختلف مورد آزمایش قرار گرفت تا مشخص شود که آیا می تواند عملکرد حرکتی را در افراد مبتلا به HD بهبود بخشد. این مطالعات شامل HART، MermaiHD و PRIDE-HD بود، و همه آنها نشان دادند که پریدوپیدین یک داروی بی خطر است. آنها همچنین بررسی کردند که آیا پریدوپیدین علائم حرکتی را در صدها نفر مبتلا به HD بهبود می بخشد یا خیر، اما متاسفانه هیچ بهبود قابل توجهی مشاهده نشد.

ممکن است تعجب کنید که اگر تاکنون آزمایشات بالینی به اهداف اصلی خود نرسیده اند، چرا هنوز نسبت به این دارو رغبت وجود دارد. خوب، یکی از دلایل این است که اگرچه پریدوپیدین به طور قابل توجهی عملکرد حرکتی را در افراد مبتلا به HD بهبود نمی بخشد، مطالعه PRIDE-HD نشان داد که معیاری به نام کل ظرفیت عملکردی یا TFC در افراد مبتلا به HD بهتر حفظ شد. امتیازات TFC میزان عملکرد افراد را در وظایفی مانند مدیریت خانواده و امور مالی، توانایی کار، رانندگی، آشپزی و سایر فعالیت های روزمره می سنجد. نتایج امیدوارکننده مشابهی از TFC در برنامه‌های لیبل باز کارآزمایی‌های HART و PRIDE یافت شد که در آن بیماران در کارآزمایی اصلی برای مدت طولانی‌تری به مصرف پریدوپیدین ادامه دادند.

در ابتدا وقتی که این مطلب منتشر شد، [بین دانشمندان اختلاف نظر] وجود داشت (https://en.hdbuzz.net/227) مبنی بر اینکه آیا این نتایج نشان می‌دهد که پریدوپیدین همچنان وعده‌های بهبود بخشی برای کاهش پیشرفت علائم HD، آنچه به عنوان درمان اصلاحی بیماری شناخته شده است، دارد یا خیر.

نشان دادن جزئیات دقیق نحوه عملکرد پریدوپیدین

در پایان سال 2020، شرکت Prilenia یک کارآزمایی بالینی بزرگ فاز III به نام PROOF-HD را برای آزمایش پریدوپیدین در گروه بزرگ‌تری از افراد مبتلا به HD برای مدت طولانی‌تری آغاز کرد تا به دنبال اثبات قطعی از بهبود TFC باشد. این کارآزمایی هنوز در مرحله استخدام 480 بیمار است و تا اواسط سال 2023 ادامه خواهد داشت.

همزمان با شروع این سری آزمایش‌ها، دانشمندان در آزمایشگاه‌ها در حال کار بر روی پریدوپیدین بودند تا سعی کنند بهتر بفهمند که دقیقاً چگونه این دارو عمل می‌کند - اصطلاحی که دانشمندان برای توصیف جزئیات دقیق چگونگی نتیجه مصرف دارو در تغییر علائمی که امیدواریم برای بیماران ایجاد کند، استفاده می‌کنند.

یکی از نتایج به‌دست‌آمده از مطالعات این مکانیسم هااین اثر است که اگرچه پریدوپیدین بر دوپامین شیمیایی مغز تأثیر می‌گذارد، اما در واقع از طریق گیرنده‌ای شیمیایی به نام گیرنده سیگما-1، تأثیر بسیار قوی‌تری بر جنبه‌ای کاملاً متفاوت از بیولوژی HD داشت.

نگرش اولیه در رابطه با این ایده های جدید در مورد نحوه عملکرد پریدوپیدین در سال گذشته در جلسه گروه مطالعه هانتینگتون و کنفرانس EHDN ارائه شد. اما اکنون به طور رسمی در مجلات علمی داوری شده منتشر می شوند. نویسندگان این مقالات از مؤسسات دانشگاهی در سراسر جهان و همچنین از پریلنیا هستند و دلایلی ارائه می کنند که این داده های جدید از این ایده حمایت می کند که درمان افراد مبتلا به HD با پریدوپیدین باید سیر HD را کاهش دهد.

پریدوپیدین وقتی آن را به عنوان دارو مصرف می کنید چه می کند؟

در این مقالات جدید نشان داده شده است که پریدوپیدین پروتئین خاصی به نام S1R یا گیرنده سیگما-1 را هدف قرار می دهد. مقدار زیادی از پروتئین S1R در سلول ها و بافت های مغز، به ویژه در مناطق مهم در HD یافت می شود. پروتئین S1R برای بسیاری از فرآیندهای مختلف که به سلول های عصبی کمک می کند تحت انواع مختلف استرس زنده بمانند، مهم است. سلول‌های عصبی و مغزی در افراد مبتلا به HD تحت فشارهای متفاوتی هستند که ناشی از نسخه جهش یافته پروتئین هانتینگتین است که به دلیل جهش HD ساخته شده است. پریدوپیدین ممکن است برخی از این استرس ها را با هدف قرار دادن پروتئین S1R کاهش دهد و به این سلول های عصبی کمک کند تا زنده بمانند.

در افراد مبتلا به HD، ما می دانیم که مراکز انرژی سلول، میتوکندری، به درستی کار نمی کنند، که باعث ایجاد استرس برای سلول های مغز و بدن می شود. در اولین از این دست انتشارات جدید دانشگاهی، محققان بررسی کردند که چگونه پریدوپیدین بر نحوه عملکرد میتوکندری در مدل‌های مختلف HD تأثیر می‌گذارد. هنگامی که مدل‌های موش HD با پریدوپیدین درمان می‌شوند، نشان داده شد که S1R را مورد هدف قرار می‌دهد که سپس به میتوکندری کمک می‌کند تا دوباره به حالت عادی کار کند. همین اثرات در آزمایش‌هایی که سلول‌های عصبی بیمار HD را در ظرفی با پریدوپیدین درمان می‌کردند نیز مشاهده شد. به طور کلی، این مقاله نشان می دهد که پریدوپیدین با هدف قرار دادن S1R عملکرد طبیعی میتوکندری را در مدل های HD مختلف بازیابی می کند.

در مقاله دوم، محققان بررسی کردند که آیا پریدوپیدین شکل دیگری از استرس را در سلول‌های عصبی مربوط به بخشی از ماشین‌ سلولی ما به نام شبکه آندوپلاسمی یا ER تسکین می‌دهد یا خیر. یکی از عملکردهای اصلی ER این است که مانند یک کارخانه و انبار عمل کند که می تواند پروتئین ها و چربی ها را تولید کند و آنها را به سراسر سلول ارسال کند. در HD، ER تحت استرس است و به دلیل وجود پروتئین هانتینگتین جهش یافته که تولید را کند می کند، عملکرد خود را متوقف می کند. در این مطالعه نشان داده شد که پریدوپیدین استرس ER را در سلول های HD در یک ظرف بهبود می بخشد. با این حال، اگر دانشمندان S1R را از سلول‌ها حذف کنند، پیشرفت‌های مشاهده شده در درمان پریدوپیدین ناپدید می‌شوند، که نشان می‌دهد پریدوپیدین از طریق S1R کار می‌کند. دانشمندان در ادامه نشان دادند که هدف قرار دادن S1R برای تسکین استرس ER به روش‌های مختلف بسیار مهم است، و نشان دادند که پریدوپیدین راهی موثر برای تسکین این نوع استرس سلول‌های عصبی و بازگرداندن فعالیت طبیعی سلول‌های عصبی است.

آینده پریدوپیدین چگونه است؟

این مقالات اخیر در نشان دادن اینکه پریدوپیدین در حال بهبود شاخص های مختلف استرس در سلول ها و مدل های حیوانی HD است، مهم هستند. آنچه باید دید این است که آیا این پیشرفت های مشاهده شده در آزمایشگاه می تواند به طور قطعی و قانع کننده در بیماران در یک کارآزمایی بالینی اندازه گیری شود یا خیر. بدیهی است که انجام این آزمایش بسیار سخت‌تر است، اما امیدواریم که مطالعه PROOF-HD به ما پاسخ‌های مشخصی بدهد.