مطالعه‌ای که به تازگی در مجله “نورون” منتشر شده است، راهکارهای درمانی جدید برای درمان بیماری هانتینگتون (HD) شناسایی کرده است. در کاری که توسط استاد میریام هایمان و همکاران او انجام شد، از فناوری‌های ژنتیکی پیشرفته استفاده شده و چندین ژن را کشف کرده که ممکن است پیشرفت HD را در مدلهای آزمایشگاهی تغییر دهند.بسیاری از این ژن‌ها قبلاً با HD مرتبط نبوده‌اند و می‌توانند اهداف جدید هیجان‌انگیزی برای محققان در هنگام توسعه داروها و درمان‌ها برای جامعه بیماران HD باشند.

غربالگری جامع کل ژنوم

سلول‌های بدن ما حاوی DNA هستند که هزاران ژن را رمزگذاری می‌کند، که هر کدام دستور العمل‌هایی را به سلول‌های ما در مورد چگونگی ساخت یک مولکول پروتئین متفاوت می‌دهد. این دستور العمل ها از DNA ما به پیامی به نام RNA پیام رسان رونویسی می شوند. سپس RNA توسط ماشین های سلولی به مولکول های پروتئین ترجمه می شود. دانشمندان می توانند این فرآیندها را در آزمایشگاه دستکاری کنند تا نقش ژن های مختلف را در بدن ما درک کنند.

فناوریهای غربالگری ژنتیکی به دنبال درک نقش یک ژن واحد در زمینه های مختلف هستند، در این مورد، محققان پیگیر نقش همه ژن های مختلف در سلول های ما در محافظت در برابر اثرات مخرب جهش HD بودند. بنابراین، ایده این است که هر ژن به نوبه خود بررسی شود تا کشف کنیم که آیا آن ژن تأثیری بر علائم HD دارد یا خیر.

فناوری‌های غربالگری ژنتیکی می‌توانند به روش‌های مختلف کار کنند، اما هدف همه آنها متوقف کردن یا کاهش بیان پروتئین‌های ژن‌های خاص است. ژن ها ممکن است مستقیماً با ویرایش خود ژنوم مورد هدف قرار گیرند. سایر فناوری‌ها با پیام RNA که از ژن رونویسی می‌شود تداخل می‌کنند و برای سلول‌ها جهت ساخت پروتئینی که ژن کدگذاری می‌کند ضروری است.

این موضوع ممکن است برای خوانندگان HDBuzz آشنا باشد چرا که این فناوری‌ها مشابه فناوری‌هایی هستند که در درمان‌های کاهش هانتینتین استفاده میشوند که در حال حاضر در آزمایشات بالینی مختلف موردارزیابی قرار میگیرند. در حالی که در درمان‌های کاهش هانتینتین فقط ژن هانتینتین موردهدف قرار می‌گیرد، در مورد این غربالگری ژنتیکی، پژوهشگران هر ژن را به ترتیب در ژنوم هدف قرار می‌دهند تا نقش آنها در HD را درک کنند.

مؤسسه Broad، جایی که پروفسور هیمن در آن مستقر است، یک رهبر جهانی در توسعه کتابخانه هایی است که می توانند برای غربالگریهای ژنتیکی استفاده شوند. در این مطالعه محققان از دو فناوری مختلف در غربالگری خود استفاده کردند که هر دو توسط انواع خاصی از ویروس ها به سلول های مغز منتقل می شوند. در مرحله اول، RNA های رشته کوتاهی RNA پیام رسان را هدف قرار دادند و با قطع پیام از ترجمه به مولکول پروتئین عملکردی، بیان ژن را کاهش دادند. در مرحله دوم، CRISPR برای ویرایش مستقیم توالی ژن در ژنوم مورد استفاده قرار گرفت و توانایی آن را برای روشن شدن برای ساخت پروتئینی که کدگذاری می‌کند مختل کرد.

غربالگری های ژنتیکی سیستماتیک در مدل‌های حیوانی مختلف برای دهه‌ها برای سیستم‌های ساده‌تری مانند کرم‌ها و مگس‌ها وجود داشته است. با این حال، انجام این نوع آزمایش‌ها از نظر فنی برای مغز پستانداران بسیار چالش‌برانگیزتر بوده است که مانعی برای دانشمندان علاقه‌مند به انجام این غربال‌ها برای درک بیماری‌های نورودژنراتیو مختلف بوده است.

تیم استاد هایمان توانستند با یافتن راهی برای تجمیع و متمرکز کردن مواد شیمیایی که باید به مغز موش‌ها در غربالگری ژنتیکی تزریق شود، از این مشکلات پیش آینده عبور کنند و موفق به هدفگذاری مستقیم جسم مخطط شدند که منطقه‌ای از مغز بود که علاقه داشتند مورد مطالعه قرار گیرد. جسم مخطط منطقه‌ای از مغز است که بیشترین تأثیر را در بیماران HD دارد، به همین دلیل این منطقه انتخاب شد.

بیش از 20000 ژن در این مطالعه مورد بررسی قرار گرفت

دانشمندان در این مطالعه به جای بررسی ژن‌های آشنای مرتبط با تخریب عصبی در مدل‌های موش خود، رویکردی بی‌طرفانه در پیش گرفتند و یک غربالگری گسترده ژنوم را تکمیل کردند تا نقش تقریباً هر ژن را بررسی کنند. در واقع، آنها تقریباً تمام 22000 ژن موجود در موش ها را غربالگری کردند! این یک رویکرد فوق‌العاده جاه‌طلبانه بود و داده‌های زیادی را در اختیار محققان در زمینه HD و فراتر از آن قرار می‌دهد.

از آنجایی که این اولین غربالگری سیستماتیک از همه ژن‌ها در سیستم عصبی مرکزی پستانداران بود، محققان از موش‌های معمولی بدون جهش شناخته‌شده برای بررسی اینکه کدام ژن در بقای سلول‌های مغز در شرایط عادی مهم است، استفاده کردند. ژن‌هایی که قبلاً در غربالگری سیستماتیک در مدل‌های ساده‌تری مانند مگس‌ها و کرم‌ها شناسایی شده بودند، در موش‌ها نیز مهم هستند.

با این حال، در این مطالعه، بسیاری از ژن‌های جدید از جمله چندین ژن که در متابولیسم سلول‌ها نقش دارند، شناسایی شدند. این‌ها قبلاً در سایر صفحه‌های سیستماتیک در مگس‌ها یا کرم‌ها شناسایی نشده بودند، که احتمالاً به این دلیل است که سیستم عصبی مرکزی پستانداران به انرژی بیشتری نیاز دارد و بیشتر به ژن‌هایی وابسته است که به سلول‌ها در تولید انرژی کمک می‌کنند. این یافته ها به خوبی یادآوری می کند که چقدر برای دانشمندان مهم است که یافته های تحقیقاتی خود را در زمینه مدل های حیوانی مورد بررسی در نظر بگیرند.

علاوه بر مدل موش کنترل، در این آزمایش از دو مدل مختلف موش HD، R6/2 و zQ175 استفاده شد که هر دو به طور گسترده در ادبیات تحقیق HD توضیح داده شده‌اند. با مقایسه ژن‌های شناسایی‌شده در غربالگری در مدل‌های موش HD با ژن‌های شناسایی‌شده در موش‌های کنترل، دانشمندان می‌توانند علاوم بر ژن‌هایی که به‌طور کلی بر عملکرد سلول‌های مغز تأثیر می‌گذارند، بفهمند که کدام ژن به‌طور خاص برای HD مهم است.

در غربالگری ژنتیکی انجام شده بر روی دو مدل موش HD مورد استفاده در مطالعه، تقریباً 500 ژن به عنوان مهم در پیشرفت HD شناسایی شدند. بسیاری از این ژن‌ها در مسیرهایی نقش دارند که دانشمندان قبلاً در مطالعات دیگری مانند مطالعات انجمن گسترده ژنوم (GWAS) که به دنبال ژن‌هایی بودند که می‌توانند سن شروع علائم HD را در بیماران انسانی تغییر دهند، شناسایی کرده‌اند. اینها شامل ژن‌های درگیر با مسیرهای ترمیم آسیب DNA است که یکپارچگی ماده ژنتیکی ما را حفظ می‌کند و همچنین ژن‌هایی که مسیرهای رونویسی و نحوه پردازش RNA پیام‌رسان در سلول‌ها و در نتیجه ساخت مولکول‌های پروتئین را تنظیم می‌کنند.

اهداف ژنی جدیدی نیز در غربالگری شناسایی شدند، از جمله ژن‌های متعلق به خانواده Nme. قبلاً گزارش شده بود که ژن‌های Nme با انتشار در برخی سرطان‌ها مرتبط هستند، اما این اولین بار است که آنها به HD مرتبط دانسته می‌شوند. هیمن و همکارانش فکر می کنند که هدف قرار دادن مسیر Nme ممکن است در کمک به سلول های مغز در خلاص شدن از پروتئین هانتینگتین جهش یافته در مغز HD مهم باشد. اگر بتوانیم درمانی طراحی کنیم که این مسیر را تعدیل کند، این می تواند راهی بالقوه برای کمک به درمان HD باشد.

سرنخ های جدید برای ساخت داروهای جدید HD

حتی با وجود بسیاری از آزمایشات بالینی پیشگامانه که در حال آزمایش درمان های مختلف برای بیماران HD هستند، مهم است که محققان همچنان به دنبال راه های جایگزین برای ساخت داروهای جدید برای HD باشند. این تحقیق داده‌های زیادی را در مورد HD فراهم می‌کند که در مغز مدل‌های موش کار می‌کند و همچنین به ما ایده‌هایی درباره اهداف جدیدی می‌دهد که به عنوان اهداف دارویی بالقوه دنبال می‌شوند، که ممکن است روزی به مراحل کشف دارو ختم شود. دیدن این که چگونه این سرنخ های جدید توسط محققان در سراسر جهان دنبال می شوند و همچنین چگونه این فناوری ممکن است برای سایر بیماری های تخریب کننده عصبی اعمال شود، هیجان انگیز خواهد بود.