علت بیماری هانتینگتون از سال 1993 شناخته شده است، اما کشف ساختار فیزیکی پروتئین سالم هانتینگتین تا کنون دشوار بوده است. اکنون دانشمندان آلمانی برای اولین بار شکل پروتئین هانتینگتین را آشکار کرده اند. اگرچه ساختار شکل جهش یافته پروتئین مورد بررسی قرار نگرفت، این مطالعه یک پلت فرم عالی برای ساختن و تقویت تلاش‌های توسعه دارو فراهم می‌کند.

دشمنت را بشناس

یکی از بزرگترین مسائل در تحقیقات بیماری هانتینگتون تا به امروز این است که اگرچه می دانیم چه چیزی باعث این بیماری می شود - پروتئین مضری به نام هانتینگتین جهش یافته- و حتی راه هایی که این پروتئین جهش یافته در مغز انسان اختلال ایجاد میکند را می دانیم. اما تا به حال هیچ ایده ای نداشتیم که این پروتئین واقعاً چه شکلی است، که تلاش برای جلوگیری از ایجاد آسیب را بسیار دشوار می کند! تصور کنید شما یک کشاورز هستید که محصولاتش هر شب توسط یک حیوان آسیب می بیند. اگر عکسی از حیوانی داشتید که باعث آسیب می‌شد، تشخیص اینکه چگونه از آن جلوگیری کنید آسان‌تر می‌شد. یک فیل مست به استراتژی متفاوتی از انبوه ملخ نیاز دارد. هنگامی که ما در حال مبارزه با بیماری های مغزی هستیم، این موضوع به همین صورت است: دانستن اینکه یک پروتئین چگونه به نظر می رسد کمک بزرگی در درک نحوه عملکرد آن و نحوه ساخت دارو برای تغییر رفتار آن است.

علم جالب - به معنای واقعی کلمه

تکنیک مورد استفاده در این مطالعه خاص، کِرِمِ میکروسکوپی است، به طوری که سال گذشته جایزه نوبل شیمی را دریافت کرد. آن را ** میکروسکوپ الکترونی کرایو** می نامند، که همچنین با نام کرایو-EM شناخته می شود. این تکنیک شامل پرتاب پرتوی الکترون به نمونه ای است که با استفاده از یک مایع فوق سرد منجمد شده است. وقتی می گوییم سرد، منظورمان مانند آبجو یا اسموتی نیست - این تکنیک شامل خنک کردن پروتئین ها تا چند صد درجه زیر صفر است. هنگامی که الکترون ها به نمونه برخورد می کنند، قبل از برخورد با آشکارساز الکترونی، که تصویری مانند آشکارساز نور در یک دوربین دیجیتال ایجاد می کند، کمی پراکنده می شوند. اما یک تصویر کافی نیست - صدها “عکس” باید از زوایای مختلف گرفته شود، سپس توسط کامپیوتر ترکیب شوند تا شکل سه بعدی پروتئین آشکار شود. تصاویر تولید شده توسط cryo-EM آنقدر دقیق هستند که نویسندگان این مطالعه - تیمی به سرپرستی استفان کوچانک در دانشگاه اولم - توانستند ساختار هانتینگتین را تا یک میلیاردم سانتی متر مستند کنند! این مطالعه نشان داد که پروتئین اساساً از دو قسمت تشکیل شده است که توسط یک منطقه پل به هم متصل شده اند. این یک یافته بسیار مهم است زیرا نشان می دهد که عملکرد هانتینگتین می تواند به عنوان نوعی پروتئین مرکزی باشد. به عبارت دیگر، این یک سفینه مادر است که تعداد زیادی سفینه فضایی پروتئینی مختلف در آن پهلو می گیرند.

مسئله مهم چیست؟

ممکن است با خود فکر کنید، چرا فهمیدن این موضوع اینقدر طول کشیده است؟ اساساً به دلیل پیچیدگی پروتئین هانتینگتین است. به منظور ایجاد یک تصویر سه بعدی از پروتئین، باید از چندین زوایای مختلف عکس گرفته شود، اما برای اینکه قطعات پازل به طور کامل در کنار هم قرار گیرند، پروتئین باید برای کل این فرآیند در همان موقعیت باقی بماند. متأسفانه برای ما، این به تنهایی با پروتئین هانتینگتین اتفاق نمی افتد. برای دور زدن این موضوع، محققان این مطالعه از پروتئین دیگری به نام پروتئین مرتبط با هانتینگتین 40 یا HAP40 استفاده کردند که قادر بود به هر دو بخش هانتینگتین و همچنین ناحیه پل متصل شود و اساساً آن را در یک موقعیت ثابت کند. این امر پروتئین را برای مدت طولانی ثابت نگه داشت تا “عکسبرداری” انجام شود.

پروتئین جهش یافته چطور؟

ساختاری که به تازگی اعلام شد از پروتئین هانتینگتین طبیعی و سالم بود که دانشمندان آن را “نوع وحشی” می نامند. اما در مورد ساختار هانتینگتین جهش یافته چطور؟ مطمئناً ما نیاز داریم بدانیم که آن پروتئین چگونه به نظر می رسد تا واقعاً در بیماری هانتینگتون کمک کند؟ از یک طرف بله، هنوز نیاز فوری به شناسایی ساختار نسخه مضر هانتینگتین وجود دارد و این برای طراحی درمانی برای مبارزه با اثرات مضر پروتئین جهش یافته بسیار مفید خواهد بود. با این حال، این موضوع چالش‌های بالقوه دیگری را برای محققان ایجاد می‌کند. متأسفانه، وجود جهش، نحوه تعامل پروتئین با سایر پروتئین ها را تغییر می دهد. این احتمالاً یکی از مواردی است که آن را مضر می کند. به یاد داشته باشید که موفقیت عکسبرداری به چسبیدن هانتینگتین به پروتئین دیگری، یعنی HAP40 بستگی داشت. اما وجود جهش ممکن است به این معنی باشد که هانتینگتین و HAP40 دیگر به خوبی به هم نمی چسبند، به این معنی که عکسبرداری cryo-EM چندان خوب کار نمی کند. نویسندگان در مقاله خود به این مشکل اشاره کردند.

این کار چگونه می تواند کمک کننده باشد؟

اکنون که پروتئین سالم چهره خود را نشان داده است، امیدواریم ساختار پروتئین جهش یافته به موقع آشکار شود. اما دانستن ساختار پروتئین سالم هانتینگتین در حال حاضر کار بزرگی است. علیرغم دهه‌ها تحقیق، ما هنوز همه کارهایی را که هانتینگتین در سلول‌هایمان انجام می‌دهد، نه فقط در مغز، بلکه در کل بدن، درک نمی‌کنیم. اما از آنجایی که ساختار یک پروتئین اساساً تعیین می کند که این پروتئین چگونه با مولکول‌های دیگر تعامل دارد، اکنون می‌توانیم از این نتایج برای بررسی عملکردهای مختلف هانتینگتین و چگونگی دستیابی به آنها استفاده کنیم. اساسا، این یافته یک فانوس است، به این معنی که ما دیگر در تاریکی برای درک و آشکار کردن عملکرد هانتینگتین عکس نمی‌گیریم. در نهایت، این یافته تقویت بزرگی برای تلاش‌ها برای اختراع داروهای جدید برای مبارزه با بیماری هانتینگتون خواهد بود، به خصوص اگر منجر به کشف ظاهر پروتئین جهش‌یافته شود. این می تواند طراحی داروهای هدفمندی را فعال کند که پروتئین هانتینگتین را کمتر مضر کند و در عین حال از عملکردهای مفید پروتئین سالم محافظت کند. امیدواریم این کشف آغازگر دوره جدیدی برای توسعه داروی هدفمند در بیماری هانتینگتون باشد که بر ساختار شناخته شده پروتئین هانتینگتین متمرکز است.