به‌روزرسانی‌هایی از uniQure درباره ژن‌درمانی آن‌ها برای بیماری هانتینگتون

uniQure شرکتی است که در زمینه ژن‌درمانی تخصص دارد و روی یک داروی آزمایشی برای بیماری هانتینگتون (HD) به نام AMT-130 کار می‌کند که از طریق جراحی مغز تحویل داده می‌شود. این یک رویکرد ژنتیکی بی‌سابقه برای درمان HD است و ایمنی، اولویت اصلی برای اولین آزمایش‌های انسانی است. یک بیانیه مطبوعاتی و ارائه عمومی در روز پنج‌شنبه ۲۳ ژوئن، داده‌های ۱۲ ماهه در مورد ایمنی و کاهش هانتینگتین را از اولین گروه (گروه) ۱۰ نفره مبتلا به HD که تحت عمل جراحی قرار گرفتند، اعلام کرد. HDBuzz همچنین این فرصت را داشت که با دکتر ریکاردو دولمتش، رئیس تحقیق و توسعه در uniQure، صحبت کند تا وضوح بیشتری در مورد آنچه به اشتراک گذاشته شد، به دست آورد. به‌طور کلی، دارو و جراحی به خوبی تحمل شدند و تاکنون هیچ مشکل ایمنی عمده‌ای ایجاد نشده است. تفسیر داده‌های کاهش هانتینگتین از چنین گروه کوچکی می‌تواند دشوار باشد، اما آنچه تاکنون وجود دارد، امیدوارکننده به نظر می‌رسد – بیایید بررسی کنیم که چه معنایی دارد و مرحله بعدی این مطالعه چیست.

اولین ژن‌درمانی برای HD

بیایید با یک یادآوری در مورد اصول اولیه این آزمایش شروع کنیم. ژن‌درمانی تکنیکی است که هدف آن اصلاح دائمی دستورالعمل‌های اصلی است که موجودات زنده از آن ساخته شده‌اند. اهداف مختلف و روش‌های مختلفی برای انتقال چنین داروهایی به قسمت‌های بدن و مغز وجود دارد، اما نکته کلیدی این است که ژن‌درمانی هدفش دائمی بودن، یک بار مصرف بودن، برای درمان یک بیماری ژنتیکی در ریشه‌های آن است. بیشتر ژن‌درمانی‌های HD بر روی تکنیکی به نام کاهش هانتینگتین متمرکز هستند که ژن هانتینگتین یا مولکول پیام ژنتیکی آن، RNA را هدف قرار می‌دهد. هدف این است که ژن را خاموش کرده و میزان پروتئین هانتینگتین مضر که در مغز جمع می‌شود را کاهش دهیم، با این هدف که علائم بدتر HD را کند کنیم.

uniQure در حال توسعه یک ژن‌درمانی HD به نام AMT-130 است. آن‌ها از رویکردی استفاده می‌کنند که در آن یک قطعه ماده ژنتیکی دست‌ساز در داخل یک ویروس بی‌ضرر بسته‌بندی شده و مستقیماً به قسمتی از مغز که بیشتر تحت تأثیر HD قرار دارد، یعنی استریاتوم، تحویل داده می‌شود. این امر مستلزم یک عمل جراحی واحد است که در آن سوراخ‌های کوچکی در جمجمه ایجاد می‌شود و از سوزن‌های ریز برای تزریق ویروس به شش مکان مختلف در عمق مغز استفاده می‌شود. دارو به بسیاری از سلول‌های مغزی پخش می‌شود و کارخانه‌های کوچکی را برای تولید نوعی پیام ژنتیکی میکرو ایجاد می‌کند که به سلول می‌گوید پروتئین هانتینگتین کمتری تولید کند.

وضعیت کارآزمایی‌های بالینی HD شرکت uniQure

uniQure چندین سال را صرف آزمایش داروی خود در مدل‌های آزمایشگاهی و حیوانی مختلف، از جمله خوک‌هایی که ژن HD را دارند، کرد. سپس، هنگامی که به نظر رسید که آن‌ها می‌توانند با خیال راحت به کاهش هانتینگتین در مغز یک حیوان بزرگ دست یابند، در سال ۲۰۲۰ اولین آزمایش را روی انسان‌ها آغاز کردند که به عنوان HD-Gene-TRX1 شناخته می‌شود. تاکنون، ۳۶ نفر در گروه‌های مختلف (گروه‌ها) این آزمایش در ایالات متحده آمریکا و اروپا ثبت‌نام کرده‌اند، برخی دوز کم AMT-130، برخی دوز بالا و برخی جراحی تقلبی دریافت می‌کنند که در آن از هیچ سوزنی استفاده نمی‌شود و هیچ دارویی داده نمی‌شود، اما سوراخ‌های ریز ایجاد می‌شوند.

بیانیه مطبوعاتی هفته گذشته و یک ارائه با تمرکز بر سرمایه‌گذار از uniQure، برخی از داده‌ها را فقط از اولین گروه ۱۰ شرکت‌کننده مبتلا به HD به اشتراک گذاشت. ۶ نفر از این افراد دوز کم AMT-130 را دریافت کردند و ۴ نفر در گروه «کنترل» بودند که جراحی تقلبی داشتند. uniQure علاوه بر نشان دادن اینکه دارو و روش ایمن و به خوبی تحمل می‌شوند، توانست داده‌های کاهش هانتینگتین را از ۷ نفر از شرکت‌کنندگان، ۴ نفر در گروه AMT-130 و ۳ نفر در گروه کنترل به اشتراک بگذارد.

تعداد بسیار کم افراد به این معنی است که داده‌ها متغیر هستند و باید با احتیاط تفسیر شوند. با این حال، ممکن است دلیلی برای هیجان وجود داشته باشد، حتی با چنین گروه کوچکی.

چه چیزی در بیانیه مطبوعاتی به اشتراک گذاشته شد؟

بیانیه مطبوعاتی ۲۳ ژوئن داده‌های اساسی در مورد عوارض جانبی عمل جراحی، سطوح هانتینگتین پس از ۱ سال و پروتئینی به نام NfL را که می‌تواند به عنوان نشانگر سلامت مغز عمل کند، به اشتراک گذاشت. اساساً، آنچه آن‌ها به اشتراک گذاشتند، در درجه اول به ایمنی می‌پردازد، و پس از آن یک «نشانگر زیستی» از نحوه واکنش سلول‌های مغزی به درمان و معیاری از اینکه آیا دارو از نظر بیولوژیکی به همان شکلی که در نظر گرفته شده عمل می‌کند یا خیر – این به عنوان «درگیری هدف» شناخته می‌شود.

ایمنی و تحمل‌پذیری

این ساده‌ترین بخش برای تفسیر است و خبرهای خوبی است. ۱۰ شرکت‌کننده از نزدیک در طول ۱ سال پیگیری شدند و عوارض جانبی اصلی که تجربه کردند مربوط به جراحی بود که به‌طور کلی بسیار خوب تحمل شد. جراحی می‌تواند بیشتر یک روز طول بکشد و یک نفر به دلیل بی‌حرکتی برای ساعت‌های طولانی دچار لخته خون شد که به زودی برطرف شد. فرد دیگری پس از جراحی دچار هذیان شد، دوره‌ای از گیجی جدی که گاهی اوقات پس از بیهوشی اتفاق می‌افتد و این نیز به سرعت برطرف شد. این‌ها جدی‌ترین عوارض جانبی بودند. نمونه‌های دیگری از عوارض جانبی جزئی، سردرد پس از جراحی و درد یا سرگیجه پس از سوراخ کمری برای گرفتن نمونه از مایع نخاعی بود.

اندازه‌گیری‌ها در مایع نخاعی

۱۰ شرکت‌کننده در اولین گروه، قبل از انجام جراحی («خط پایه») و سپس ۱، ۳، ۶، ۹ و ۱۲ ماه بعد، سوراخ کمری داشتند. این به uniQure اجازه داد تا تغییرات در سطوح هانتینگتین و همچنین سایر نشانگرهای زیستی مانند NfL را که می‌توانند به ارائه تصویری از سلامت مغز کمک کنند، اندازه‌گیری کند.

• نشانگرهای زیستی: افزایش موقت در NfL

  نشانگر زیستی چیزی در بدن است که می‌توان آن را اندازه‌گیری کرد تا تصویری از جنبه‌ای از سلامت فرد به ما ارائه دهد. برای یک بیماری عصبی تخریب‌کننده مانند HD، یک نشانگر زیستی ایده‌آل به طور قابل اعتمادی با بدتر شدن اوضاع تغییر می‌کند و با درمان معکوس می‌شود. NfL، که توسط سلول‌های مغزی بیمار آزاد می‌شود، با پیشرفت HD تمایل به افزایش دارد، بنابراین به طور فزاینده‌ای به عنوان بخشی از آزمایش‌های بالینی انسانی اندازه‌گیری می‌شود. با این حال، افزایش کوتاه‌مدت در NfL همچنین می‌تواند نشان‌دهنده انواع مختلف استرس بر سلول‌های مغزی باشد، مانند استرسی که به طور موقت توسط یک جراحی مغز تهاجمی ایجاد می‌شود. همانطور که انتظار می‌رفت، شرکت‌کنندگان HD-Gene-TRX1 که دارو را دریافت کردند، افزایش در NfL داشتند که درست پس از جراحی افزایش یافت و به آرامی به سطح پایه بازگشت. برای کسانی که جراحی ساختگی و بدون سوزن یا دارو داشتند، سطح NfL در طول آن دوره زمانی تقریباً یکسان باقی ماند.

• درگیری هدف: کاهش سطوح هانتینگتین

  هدف درمان uniQure، از دیدگاه بیولوژیکی، هدف قرار دادن «پیام» ژنتیکی ایجاد شده توسط ژن هانتینگتین است، به طوری که پروتئین هانتینگتین کمتری در سلول‌های مغزی ساخته شود. بنابراین برای AMT-130، «درگیری هدف» به معنای سطوح پایین‌تر هانتینگتین است. آن‌ها فقط توانستند اندازه‌گیری‌های دقیق قبل و بعد را در زیرمجموعه‌ای از شرکت‌کنندگان انجام دهند، اما با وجود این مانع، به نظر می‌رسد که AMT-130 ممکن است پروتئین هانتینگتین را کاهش دهد. برای افرادی که دارو را دریافت کردند، آن‌ها دریافتند که سطوح هانتینگتین با گذشت زمان کاهش می‌یابد و تا ۱۲ ماه به طور متوسط حدود ۵۰٪ کمتر بود. افرادی که در گروه جراحی ساختگی بودند، تغییرات زیادی در سطوح هانتینگتین در مایع نخاعی خود داشتند، اما نسبتاً ثابت به نظر می‌رسیدند. باز هم، اعداد بسیار کوچک هستند که بتوان در مورد اهمیت آماری صحبت کرد، اما به طور کلی به نظر می‌رسد که دارو همان کاری را انجام می‌دهد که برای انجام آن طراحی شده است.

آزمایش‌ها و مصیبت‌های اندازه‌گیری هانتینگتین

به طور ایده‌آل، ما یک راه هوشمندانه برای نگاه کردن مستقیم به مغز در سطوح هانتینگتین قبل و بعد از درمان داشتیم، و دانشمندان در حال کار بر روی ردیاب‌هایی هستند که به ما امکان می‌دهد دقیقاً این کار را انجام دهیم، اما این‌ها هنوز برای استفاده در آزمایش‌های دارویی آماده نیستند. در عوض، دانشمندان مقادیر بسیار کمی از پروتئین هانتینگتین موجود در مایع نخاعی را به عنوان یک پروکسی اندازه‌گیری می‌کنند و این اندازه‌گیری‌ها یک چالش فنی برای کل زمینه تحقیقات HD است. از ۱۰ نفر در این بخش از مطالعه uniQure، محققان فقط توانستند داده‌های قابل اعتماد کاهش هانتینگتین را از ۷ نفر دریافت کنند. ۴ نفر دارو دریافت کردند و ۳ نفر درمان ساختگی دریافت کردند. این بدان معناست که ما به داده‌های تعداد بسیار کمی از افراد نگاه می‌کنیم، بنابراین، در حالی که به نظر می‌رسد همه چیز در مسیر درستی پیش می‌رود، هنوز باید محتاط باشیم.

یکی دیگر از ملاحظات این است که داروی uniQure بر اساس این داده‌ها، هم هانتینگتین سالم و هم مضر را در افرادی که دوز کم AMT-130 را دریافت کرده‌اند، حدود ۵۰٪ کاهش می‌دهد. سوالاتی در ارائه عمومی مطرح شد مبنی بر اینکه آیا قرار گرفتن در معرض طولانی‌تر یا دوزهای بالاتر می‌تواند منجر به کاهش «بیش از حد» هانتینگتین شود یا خیر، اما این به چند دلیل بعید به نظر می‌رسد.

کاری که uniQure در مدل‌های حیوانی منتشر کرده است نشان می‌دهد که دوزهای بالاتر دارو در طول چندین سال بی‌خطر و به خوبی تحمل می‌شوند. در انسان‌ها، داده‌ها تاکنون نشان می‌دهند که سطوح هانتینگتین با گذشت زمان کمتر و کمتر می‌شوند، اما uniQure انتظار دارد که کاهش پس از ۱۲ ماه به سطح خود برسد، همانطور که در آزمایش‌های مدل حیوانی خود دیده‌اند. آن‌ها همچنین نشان می‌دهند که دوزهای بالاتر دارو سطوح هانتینگتین را بسیار بیشتر از دوزهای پایین کاهش نمی‌دهند. در عوض، دارو قادر است به قسمت‌های بیشتری از مغز گسترش یابد، بنابراین همان سطح کاهش در مناطق بیشتری دیده می‌شود، که آن‌ها فکر می‌کنند مفید خواهد بود.

در نهایت، چندین شرکت‌کننده در آزمایش در ایالات متحده آمریکا و اروپا وجود دارند که قبلاً دوزهای بالای AMT-130 را دریافت کرده‌اند و هیچ یک از آن‌ها تاکنون عوارض جانبی خطرناک عمده‌ای نداشته‌اند.

مرحله بعدی AMT-130 چیست؟

اگرچه این داده‌های اولیه دلگرم‌کننده است که AMT-130 همان کاری را انجام می‌دهد که دانشمندان امیدوار بودند – کاهش سطوح هانتینگتین – هنوز راه زیادی در پیش است تا این دارو بتواند HD را درمان کند. تعدادی از سناریوها ممکن است، که همه آن‌ها به نتیجه نتایجی بستگی دارد که uniQure قرار است در سه ماهه دوم سال ۲۰۲۳ منتشر کند.

در بهترین حالت و احتمالاً سناریوی بعید (اما می‌توانیم امیدوار باشیم!)، انتشار داده‌های بعدی یافته‌های بسیار مثبتی خواهد داشت، که می‌تواند uniQure را بر آن دارد تا به دنبال تأیید تسریع شده دارو برای شروع درمان افراد مبتلا به HD در اسرع وقت باشد. آنچه محتمل‌تر است، اما هنوز در این مرحله یک آرزو است، این است که به‌روزرسانی داده‌های بعدی نتیجه‌گیری‌های آزمایشی را که تاکنون به دست آورده‌ایم، حفظ کند – به نظر می‌رسد دارو بی‌خطر است، با کاهش هانتینگتین هدف را درگیر می‌کند و شاید، ممکن است برخی از نشانه‌های بهبود علائم یا کند کردن پیشرفت HD را نشان دهد. در چنین سناریویی، uniQure احتمالاً یک مطالعه فاز ۳ بسیار بزرگتر با بیش از ۱۰۰ بیمار ثبت‌نام شده و تقسیم شده به گروه‌های کنترل و درمان را آغاز می‌کند، تا در یک جمعیت بزرگتر تعیین کند که آیا دارو واقعاً همان کاری را انجام می‌دهد که دانشمندان امیدوارند – کند کردن یا متوقف کردن پیشرفت HD.

با این حال، ما باید برای این احتمال آماده شویم که نتایج در سال ۲۰۲۳ آن چیزی نباشد که ما امیدواریم. یک احتمال این است که دارو همچنان بی‌خطر باشد، اما سطوح هانتینگتین کاهش نیابد. این ممکن است به بدی که به نظر می‌رسد نباشد، ممکن است مدتی طول بکشد تا اثر قابل اندازه‌گیری AMT-130 را ببینیم، ما فقط نمی‌دانیم در این مرحله چه انتظاری داشته باشیم. بدترین سناریو این است که علائم HD در افرادی که درمان را دریافت می‌کنند ممکن است سریعتر پیشرفت کنند – مشابه نتایج آزمایش تومینرسن. در این صورت، uniQure باید به نقطه شروع بازگردد.

با صرف نظر از تمام این گمانه‌زنی‌ها، uniQure در حال برداشتن گام‌های مشخصی برای بهبود جراحی و همچنین برنامه‌ریزی برای دسترسی به AMT-130 است، در صورتی که نتایج این آزمایش مطلوب باشد. یکی از معایب این درمان «تک‌شات» این است که خود عمل تمام روز طول می‌کشد. uniQure در گروه سوم بیماران، قصد دارد نسخه بسیار کوتاه‌تری از جراحی را آزمایش کند که فقط نیمی از روز طول می‌کشد.

در مجموع، نتایج اولیه ایمنی و کاهش هانتینگتین uniQure دلگرم‌کننده است. ما از شرکت‌کنندگان شجاع در این آزمایش بی‌سابقه ژن‌درمانی سپاسگزاریم و مشتاقانه منتظر انتشار داده‌های بعدی هستیم.

بیشتر بدانید

• uniQure به‌روزرسانی در مورد گروه کم‌دوز در کارآزمایی بالینی فاز I/II ژن‌درمانی AMT-130 برای درمان بیماری هانتینگتون را اعلام کرد