بستن شکاف: استدلالی برای ترمیم DNA کندتر و هوشمندانه‌تر

وقتی بدن شما DNA جدید می‌سازد یا DNA آسیب‌دیده را ترمیم می‌کند، پروتئین ویژه‌ای به نام LIG1 به آن کمک می‌کند. اگر گذاشتن DNA مثل چیدن یک الگوی کاشی باشد، LIG1 دستیاری است که کاشی‌ها را بررسی می‌کند و فضای بین آن‌ها را می‌بندد. برخی افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون (HD) نسخهٔ دیگری از LIG1 دارند که LIG1 K845N نام دارد و می‌تواند زمان بروز علائم HD را به تأخیر بیندازد. اکنون گروهی از دانشمندان گزارش می‌کنند این نسخهٔ جایگزین LIG1 ممکن است برای به تأخیر انداختن HD چه کاری انجام دهد و آیا می‌تواند راه را به سوی درمان‌های مؤثر نشان دهد یا نه.

چیدن کاشی‌ها و بستن شکاف‌ها

اگر تا به حال بازسازی خانه را دیده باشید، می‌دانید چیدن یک الگوی کاشی می‌تواند یکی از دقیق‌ترین و سخت‌ترین کارها باشد. کاشی‌ها باید کاملاً درست چیده شوند تا الگوی مورد نظر را دنبال کنند و همچنین با فاصله‌گذاری دقیق قرار بگیرند تا شکاف‌های بین کاشی‌های چیده‌شده به‌طور یکنواخت درزگیری شود.

وقتی بدن شما DNA جدید می‌سازد یا DNA آسیب‌دیده را ترمیم می‌کند، الگویی از کاشی‌های شیمیایی ویژه به نام نوکلئوتیدها (A، G، C یا T) را می‌چیند و سپس آن‌ها را با یک پیوند شیمیایی به هم متصل می‌کند.

در افراد مبتلا به HD، رشته‌ای از سه کاشی DNA (CAG) بارها و بارها، ۴۰ بار یا بیشتر پشت سر هم تکرار می‌شود.

دستیار کاشی‌کاری که HD را به تأخیر می‌اندازد

پروتئینی که الگوی کاشی‌های DNA جدید را در بدن شما می‌چیند، پلیمراز نام دارد. دستیاری که الگوی کاشی‌های DNA را بررسی می‌کند و کاشی‌ها را به هم پیوند می‌دهد، لیگاز نام دارد. پلیمرازها و لیگازهای زیادی با هم کار می‌کنند تا مطمئن شوند کاشی‌های نوکلئوتیدی A، T، G و C درست کنار هم قرار گرفته و به هم متصل شده‌اند. این مطالعه بر یک دستیار به نام LIG1 تمرکز داشت.

LIG1 چه ربطی به HD دارد؟ خب، در برخی افراد نسخهٔ جایگزینی از LIG1 وجود دارد؛ چیزی شبیه یک دستیار کاشی‌کار جایگزین که برای انجام کار وارد می‌شود. این LIG1 جایگزین یک تغییر مشخص دارد و باعث می‌شود کار را کمی متفاوت انجام دهد؛ مثل دستیاری که از ابزار بندکشی دیگری استفاده می‌کند.

نام این تغییر K845N است. شاید شبیه نام یک ربات در جنگ ستارگان به نظر برسد، اما در واقع مختصات ژنتیکی این تغییر را به دانشمندان می‌دهد: در جایگاه ۸۴۵، یک جزء سازندهٔ پروتئین با حرف K (لیزین) با یک جزء سازندهٔ پروتئین با حرف N (آسپاراژین) جایگزین می‌شود.

جالب اینکه افراد مبتلا به HD که LIG1 با K845N دارند، علائم HD را خیلی دیرتر از حد انتظار بروز می‌دهند؛ به‌طور میانگین تا ۷–۸ سال دیرتر. دانشمندانی که HD را مطالعه می‌کنند بسیار علاقه‌مندند بدانند این LIG1 جایگزین K845N چگونه چنین تغییر عمیقی در افراد مبتلا به HD ایجاد می‌کند و آیا می‌تواند به یافتن راه‌هایی برای کند کردن بیماری کمک کند یا نه.

رویارویی: مقایسهٔ اینکه LIG1 معمولی و LIG1 جایگزین چگونه کارشان را انجام می‌دهند

افرادی که یک شغل مشابه دارند گاهی کارشان را کمی متفاوت انجام می‌دهند. مثلاً پیشخدمتی را تصور کنید که بشقاب‌ها را با دست راست به میز می‌برد، در مقایسه با پیشخدمت دیگری که با دست چپ بشقاب‌ها را جور دیگری نگه می‌دارد. معمولاً این تفاوت روی نتیجهٔ نهایی (رسیدن غذا به مشتری) اثر نمی‌گذارد، اما گاهی ممکن است اثر بگذارد (مثلاً یک روش نگه‌داشتن بشقاب‌ها کمتر احتمال دارد هنگام برخورد، بیفتد).

در مورد LIG1 و LIG1 K845N، چیزی در نحوهٔ بررسی و پیوند دادن کاشی‌های DNA توسط این دو دستیار متفاوت است که زمان‌بندی بروز علائم HD را تغییر می‌دهد.

یک دستیار کندتر و دقیق‌تر است

پلیمرازها (کاشی‌چین‌ها) که جلوتر از لیگازها (دستیاران پیونددهنده) کار می‌کنند، گاهی کاشی اشتباه می‌گذارند و LIG1 گاهی می‌تواند این اشتباه را تشخیص دهد.

گروهی از دانشمندان آزمایش‌های هوشمندانه‌ای طراحی کردند تا بررسی کنند آیا LIG1 معمولی و LIG1 K845N هنگام مواجهه با کاشی‌های DNA که درست یا نادرست چیده شده‌اند، واکنش متفاوتی نشان می‌دهند یا نه. پژوهشگران ابتدا بررسی کردند دو نسخهٔ متفاوت LIG1 با چه کارایی‌ای کاشی‌هایی را که درست با هم جور هستند به هم متصل می‌کنند. جالب اینکه دریافتند LIG1 K845N کندتر کار می‌کند. شاید به همین دلیل است که LIG1 K845N معمولاً نفر اصلیِ کار نیست—LIG1 معمولی سریع‌تر است!

اما وقتی دانشمندان کاشی‌های DNA ناهمخوان را به LIG1 معمولی و LIG1 K845N نشان دادند، موضوع جالب شد. دانشمندان این کار را عمدی انجام دادند، اما پلیمرازهایی که کاشی‌های DNA را می‌چینند گاهی هنگام آماده‌کردن کاشی‌های DNA جدید برای بررسی و پیوند توسط LIG1، همین اشتباه را مرتکب می‌شوند.

کدام LIG1 بهتر اشتباه را می‌گرفت؟ LIG1 معمولی معمولاً جلو می‌رفت و با وجود اشتباه، کاشی‌های نادرست را هم به هم پیوند می‌داد، اما LIG1 K845N معمولاً متوقف می‌شد و کاشی نادرست را پیوند نمی‌داد. پس LIG1 K845N کندتر کار می‌کند، اما به نظر می‌رسد با دقت بیشتری بررسی می‌کند که کاشی‌های DNA با هم جور باشند.

LIG1 K845N ممکن است گسترش سوماتیک تکرار CAG را کند کند

دانشمندانی که این مطالعه را انجام دادند هنوز دقیقاً مطمئن نیستند این تفاوت بین LIG1 (سریع اما کم‌دقت) و LIG1 K845N (کند اما دقیق) چگونه باعث به تأخیر افتادن HD در افراد می‌شود. اما پژوهش‌ها نشان داده‌اند پروتئین‌های مرتبط دیگری به نام پروتئین‌های ترمیمِ عدم‌تطابق می‌توانند از طریق فرایندی به نام گسترش سوماتیک، تعداد کاشی‌های تکراری CAG را در مغز افزایش دهند.

آیا ممکن است LIG1 K845N somehow نحوهٔ طولانی‌تر شدن کاشی‌های تکراری CAG را تغییر دهد؟ شاید همین‌طور LIG1 K845N باعث تأخیر HD در افراد می‌شود.

برای پاسخ به این پرسش، پژوهشگران موش‌های HD با تکرارهای بسیار طولانی CAG را بررسی کردند. این موش‌ها نیز گسترش سوماتیک نشان می‌دهند؛ یعنی با گذشت زمان، کاشی‌های تکراری CAG در برخی سلول‌های مغزشان طولانی‌تر و طولانی‌تر می‌شود. سپس پژوهشگران از ابزارهای جدید شگفت‌انگیزی که شاید درباره‌شان شنیده باشید (فناوری CRISPR) استفاده کردند تا LIG1 K845N انسانی را به این موش‌های HD اضافه کنند و اثر آن را بر گسترش سوماتیک CAG بیازمایند.

به‌طور چشمگیری، موش‌های HD دارای LIG1 K845N گسترش سوماتیک CAG کمتری نسبت به موش‌های HD با LIG1 معمولی داشتند؛ یعنی تعداد کاشی‌های CAG آهسته‌تر افزایش یافت.

این با چیزی که دانشمندان انتظار داشتند همخوان است، چون LIG1 K845N علائم HD را در افراد کند می‌کند. همچنین نشان می‌دهد شیوهٔ ویژه‌ای که LIG1 K845N کاشی‌های DNA را بررسی و شکاف‌ها را می‌بندد، somehow گسترش سوماتیک CAG را هم کاهش می‌دهد.

کارهای بیشتری باقی مانده است

یک نکتهٔ مهم این است که این آزمایش‌ها در سلول‌ها یا موش‌هایی انجام شد که برای مطالعهٔ HD مهندسی شده بودند. دانشمندان اثر LIG1 K845N را به‌طور مستقیم در انسان‌ها آزمایش نکردند.

اما نتایج آن‌ها نشان می‌دهد نحوهٔ بررسی و پیوند دادن کاشی‌های DNA توسط LIG1 somehow گسترش سوماتیک CAG را در افراد کند می‌کند. این مطالعه به شواهد رو به افزایش می‌افزاید که گسترش سوماتیک CAG ممکن است گامی مهم در روند بروز HD باشد—و اینکه کند کردن آن شاید به کند شدن بیماری کمک کند.

این خبر خوبی دیگری برای توسعهٔ داروهایی است که گسترش سوماتیک را در افراد مبتلا به HD هدف می‌گیرند.

خلاصه

• بدن شما DNA را با تیمی از کاشی‌چین‌ها (پلیمرازها) و دستیاران (لیگازها) می‌سازد که کاشی‌های DNA را بررسی کرده و به هم پیوند می‌دهند.
• یک لیگاز ویژه در برخی افراد، به نام LIG1 K845N، روند بروز HD را کند می‌کند.
• LIG1 K845N کاشی‌های DNA را آهسته‌تر به هم پیوند می‌دهد، اما دقت کاشی‌ها را با وسواس بیشتری بررسی می‌کند.
• LIG1 K845N ممکن است با کاهش گسترش سوماتیک تکرار CAG، HD را کند کند.