انتشار رسمی: یک کارآزمایی بالینی برای مهار هرس بی‌رویه

پوشش HDBuzz از تحقیقات و تلاش‌های درمانیدرمانی درمان در بیماری هانتینگتون (HD) به طور فزاینده‌ای بر رویکردهای ژنتیکی درمانیدرمانی درمان، مانند کاهش هانتینگتین (هدف قرار دادن پروتئین سمی) و بی‌ثباتی سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن (هدف قرار دادن گسترش تعداد CAG در ژن عامل بیماری) تأکید کرده است. اما در تمام این مدت، تلاش‌های دیگری نیز برای هدف قرار دادن بیولوژی «پایین‌دستی» HD وجود داشته است – چیزهایی که در طول زمان در مغز و بدن در نتیجه داشتن ژن HD اتفاق می‌افتند.

به‌ویژه، HD می‌تواند بر عملکرد سیستم ایمنی در سلول‌های مغزی تأثیر بگذارد. یک نشریه اخیر نتایج یک کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند را ارائه می‌دهد که توسط Annexon Biosciences رهبری شده و یک داروی هدفمند ایمنی (ANX005، که تانروپروبارت نیز نامیده می‌شود) را برای درمان گروه کوچکی از بزرگسالان مبتلا به HD آزمایش کرده است، با هدف اصلاح این عدم تعادل سیستم ایمنی.

Annexon این نتایج را در ژوئن ۲۰۲۲ پس از اتمام کارآزمایی با جامعه به اشتراک گذاشت، و ما رویکرد آنها را در مقاله‌ای از Buzz در سال ۲۰۲۳ ذکر کردیم، اما با وجود یافته‌های مثبت، حرکت زیادی برای تانروپروبارت به عنوان یک درمان احتمالی برای HD وجود نداشته است. با این حال، انتشار در مجلات داوری‌شده یک نقطه عطف مهم است که مستلزم تلاش قابل توجهی است و نشان می‌دهد که HD همچنان در کانون توجه این شرکت قرار دارد. بیایید در مورد یافته‌های مطالعه و اینکه چرا مراحل بعدی گاهی اوقات زمان‌بر هستند، صحبت کنیم.

علمی برای سرکوب کوتاه کردن سیناپسی

تلاش‌های Annexon در توسعه داروهای جدید بر شاخه‌ای از سیستم ایمنی متمرکز شده است که در HD بیش از حد فعال می‌شود. سلول‌های پشتیبان ایمنی تخصصی به نام میکروگلیا حدود ۱۰٪ از مغز انسان را تشکیل می‌دهند. وظیفه آنها بررسی آسیب و عفونت، پاکسازی بقایا و هماهنگی پاسخ مغز به آسیب است.

یکی از وظایف نگهداری میکروگلیا شامل «هرس» اتصالات بین نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها است. این نقاط تماس، که به عنوان سیناپس شناخته می‌شوند، به طور مداوم برای تطبیق با رشد، تجربه و یادگیری تغییر می‌کنند، بنابراین اتصالات غیرضروری یا آسیب‌دیده باید حذف شوند. در مراحل اولیه زندگی، زمانی که مغز به سرعت در حال تغییر است، این یک فرآیند به ویژه فعال است. سرعت این هرس سیناپسی با افزایش سن کاهش می‌یابد. اما در افراد مبتلا به HD، میکروگلیا می‌تواند بیش از حد فعال شود و به طور بالقوه نقاط تماس مفید سلول به سلول را از بین ببرد و ارتباطات را مختل کند.

میکروگلیا توسط فرآیند «برچسب‌گذاری» که به عنوان کمپلمان شناخته می‌شود، به سمت سیناپس‌ها هدایت می‌شوند، که بخش کلیدی سیستم ایمنی است. کلید «روشن» این برچسب‌گذاری پروتئینی به نام C1q است. داروی Annexon، ANX005 (که اکنون تانروپروبارت نامیده می‌شود)، با C1q تداخل می‌کند. هدف جلوگیری از برچسب‌گذاری بیش از حد سیناپس‌ها است، به امید مهار هرس سیناپسی بیش از حد فعال. در نهایت، ایده این است که این می‌تواند به حفظ اتصالات بین نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها و ترویج شبکه‌های ارتباطی سالم‌تر در مغز کمک کند.

طراحی برچسب بازبرچسب باز کارآزمایی که در آن بیمار و پزشک می دانند از چه دارویی استفاده می شود. کارآزمایی‌های برچسب باز از طریق اثرات دارونما مستعد سوگیری هستند.

این یک مطالعه کوچک بود که تنها ۲۸ نفر مبتلا به HD را شامل می‌شد و همه آنها تانروپروبارت دریافت کردند. هنگامی که همه در یک کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند دارو را دریافت می‌کنند و هیچ کس درمان ساختگی یا دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. دریافت نمی‌کند، به آن مطالعه «برچسب بازبرچسب باز کارآزمایی که در آن بیمار و پزشک می دانند از چه دارویی استفاده می شود. کارآزمایی‌های برچسب باز از طریق اثرات دارونما مستعد سوگیری هستند.» می‌گویند. مشارکت بستگی به سن (بالای ۱۸ سال)، تعداد CAG و «امتیاز استقلال» تخصصی داشت که بخشی از مقیاس رتبه‌بندی یکپارچه بیماری هانتینگتون (UHDRS) است. برخی از شرکت‌کنندگان پیش‌علامتی بودند و برخی علائم اولیه HD را داشتند.

همه در ابتدای مطالعه برای اولین تزریق خون تانروپروبارت، یک تزریق دوم ۵ یا ۶ روز بعد، و سپس هر ۲ هفته یک بار تا ۶ ماه به کلینیک مراجعه کردند. پس از آن، تزریق‌ها متوقف شد، اما شرکت‌کنندگان برای ۳ ماه دیگر بازدیدهای پیگیری منظم داشتند تا ایمنی و اثرات دارو را ادامه دهند. در برخی از بازدیدها، آنها نمونه خون یا مایع نخاعی دادند، یا آزمایش‌های حرکت و تفکر را انجام دادند.

از آنجایی که این اولین بار بود که تانروپروبارت در افراد مبتلا به HD آزمایش می‌شد، هدف اصلی (هدف اولیه) مطالعه، بررسی ایمنی و تحمل‌پذیری بود. هر مطالعه بالینی باید گزارش دهد که هر شرکت‌کننده چه عوارض جانبی یا رویدادهای پزشکی جدی را تجربه کرده است و آیا کسی به این دلایل تصمیم به توقف گرفته است.

علاوه بر ایمنی، مطالعه مقدار تانروپروبارت یافت شده در سراسر بدن و مدت زمان ماندگاری آن را ثبت کرد و بررسی کرد که آیا دارو طبق برنامه عمل می‌کند یا خیر. برای انجام این کار، محققان سطوح پروتئین‌های مختلفی مانند C1q، کلید «روشن» برچسب‌گذاری ایمنی که تانروپروبارت آن را مسدود می‌کند، و همچنین سایر بخش‌های مکانیسم برچسب‌گذاری را اندازه‌گیری کردند. این مطالعه همچنین سطوح NfL را اندازه‌گیری کرد که می‌تواند نشانه‌ای از آسیب به نورون‌ها باشد.

همه این اندازه‌گیری‌ها و مشاهدات در این نشریه جدید به تفصیل آمده است، پس بیایید به آنچه محققان یافتند بپردازیم.

عوارض جانبی و یک شوت موفق به سمت هدف

یافته‌های کلیدی این بود که تانروپروبارت در افراد مبتلا به HD ایمن به نظر می‌رسید و عوارض جانبی به طور کلی قابل کنترل بودند. همه شرکت‌کنندگان پس از اولین تزریق دارو دچار بثورات پوستی ناراحت‌کننده یا خارش‌دار شدند. به آنها راه‌حل‌هایی برای جلوگیری یا تسکین بثورات برای تزریق‌های بعدی ارائه شد، اما با گذشت زمان کمتر به آنها نیاز داشتند.

هنگامی که یک دارو بر سیستم ایمنی تأثیر می‌گذارد، خطر تحریک علائم شبه‌خودایمنی وجود دارد. در این مطالعه، این اثرات در چند نفر که قبل از دریافت دارو نیز علائم داشتن یک سیستم ایمنی بسیار فعال را داشتند، ظاهر شد. سه نفر به این دلیل مطالعه را ترک کردند، اما علائم آنها پس از قطع دارو از بین رفت، که خبر خوبی است.

یافته مهم دیگر این بود که تانروپروبارت آنچه را که برای آن طراحی شده بود انجام داد و سطوح C1q و سایر پروتئین‌های درگیر در برچسب‌گذاری و هرس سیناپس‌ها را کاهش داد. از لحاظ نظری این بدان معناست که میکروگلیا باید انرژی کمتری را صرف هرس اتصالات بین نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها کرده باشد!

برخی از داده‌ها کمتر واضح بودند. یک نشانگر زیستینشانگر زیستی آزمایشی از هر نوع – از جمله آزمایش خون، تست تفکر و اسکن مغز – که می تواند پیشرفت بیماری مانند هانتینگتون را اندازه گیری یا پیش بینی کند. نشانگرهای زیستی ممکن است آزمایش‌های بالینی داروهای جدید را سریع‌تر و قابل اعتمادتر کنند. سلامت کلی مغز، به نام NfLNfL بیومارکر سلامت مغز، سطوح بسیار متغیری داشت، بنابراین تفسیر آن بخش دشوار بود. به طور معمول، ما امیدوار بودیم که اگر سلامت مغز بهبود یابد، سطوح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز کاهش یابد، اما هیچ روند واضحی برای نشان دادن این اتفاق وجود نداشت.

برخی سیستم‌ها فعال‌تر هستند

هنگامی که متخصصان ریاضی باهوش Annexon داده‌ها را تجزیه و تحلیل می‌کردند، آنچه را که به عنوان تجزیه و تحلیل پس از واقعه (post-hoc) شناخته می‌شود، انجام دادند. آنها افراد شرکت‌کننده در کارآزمایی را بر اساس میزان فعالیت بخش‌هایی از سیستم ایمنی آنها در ابتدای مطالعه به دو گروه تقسیم کردند. آنها سطوح پروتئین‌های سیستم کمپلمان را اندازه‌گیری کردند و مشاهده کردند که برخی افراد از قبل فعال‌سازی ایمنی بالاتری داشتند، در حالی که برخی دیگر کمتر داشتند. به عبارت دیگر، برخی افراد مطالعه را با یک سیستم هرس بیش از حد فعال‌تر از دیگران آغاز کردند.

به نظر می‌رسید این شرکت‌کنندگان که با سطوح بالاتر فعالیت کمپلمان شروع کردند، از تانروپروبارت سود بالینی احتمالی داشتند. در طول ۹ ماه مطالعه، عملکرد آنها در آزمایش‌های حرکت و تفکر و توانایی‌های روزمره در مقایسه با آنچه از مطالعاتی که افراد مبتلا به HD را در طول زمان پیگیری می‌کنند، پیش‌بینی می‌شود، پایدار باقی ماند. این با یک امتیاز ترکیبی به نام cUHDRS و معیاری از عملکرد روزمره به نام ظرفیت عملکردی کل (TFC) اندازه‌گیری شد.

بسیار مهم است که توجه داشته باشیم که این نتایج تنها بر اساس ۱۲ نفر در گروه «کمپلمان بالا» و ۱۱ نفر در گروه «کمپلمان پایین» بود که اندازه نمونه بسیار کوچکی است. این مطالعه همچنین برای اندازه‌گیری اینکه آیا دارو سودی دارد یا خیر، طراحی نشده بود؛ بلکه بر ایمنی متمرکز بود. همانطور که با هر اعلام داده در مقیاس کوچک تکرار خواهیم کرد، نتایج اولیه امیدوارکننده، خوش‌بینی محتاطانه را توجیه می‌کند و مطالعات بزرگتر را ایجاب می‌کند.

پس… علت این تأخیر چیست؟

همانطور که در ابتدا گفتیم، این مقاله پیگیری اخبار سال ۲۰۲۲ است. اعلام داده‌های اصلی یک چیز است: خبری که یک دارو ایمن است، طبق طراحی در بدن عمل می‌کند و پتانسیل سودمندی را نشان می‌دهد. اما پرداختن به جزئیات دقیق و انتشار این یافته‌ها در یک مجله داوری‌شده چیز دیگری است – تلاشی هماهنگ که گاهی اوقات می‌تواند سال‌ها به طول انجامد.

در واقع، یک صنعت کامل (معروف به ارتباطات پزشکی) بر فرآیند انتشار کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند متمرکز است و اطمینان حاصل می‌کند که یافته‌های علمی، به ویژه آنهایی که شامل شرکت‌کنندگان انسانی هستند، به طور دقیق، کامل و با دقت گزارش می‌شوند. ممکن است در سال ۲۰۲۶ ضد اوج به نظر برسد، اما وقتی یک نشریه به ثمر می‌رسد، ما فکر می‌کنیم که ارزش برجسته شدن را دارد.

دلایل زیادی وجود دارد که شرکت‌ها ممکن است تصمیم بگیرند انرژی خود را در یک جهت خاص (مانند HD) متمرکز نکنند، حتی زمانی که داده‌ها امیدوارکننده هستند. بودجه و اولویت‌های استراتژیک نقش دارند – دیدن یک دارو از کشف تا تأیید بسیار پرهزینه است، و گاهی اوقات برای انجام یک کارآزمایی بزرگتر به حمایت یک شرکت بزرگتر نیاز است.

فعال‌سازی بیش از حد سیستم کمپلمان یکی از ویژگی‌های سایر بیماری‌ها است، و Annexon آزمایش تانروپروبارت را در افراد مبتلا به بیماری‌هایی مانند سندرم گیلن-باره، که در آن نیز نتایج دلگرم‌کننده‌ای نشان داده است، در اولویت قرار داده است، بنابراین HD ممکن است به سادگی در اولویت‌های بعدی باشد.

نکات پنهان و یافته‌های کلیدی

به طور خلاصه، یافته‌های اصلی این مقاله – که تانروپروبارت ایمن به نظر می‌رسد، طبق طراحی عمل می‌کند و در گروه کوچکی از افراد مبتلا به HD امیدوارکننده است – ممکن است اخبار قدیمی به نظر برسد، اما اذعان به انتشار این یافته‌ها مهم است.

اگر چشم بسیار تیزی برای اخبار HD دارید (و اگر این را متوجه شدید، ما واقعاً تحت تأثیر قرار گرفته‌ایم)، ممکن است متوجه چیز عجیبی شده باشید. در ارتباطات عمومی Annexon و در پایگاه‌های داده کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند، این مطالعه به عنوان فاز ۲ یا فاز ۲a برچسب‌گذاری شده بود، در حالی که نشریه اخیر آن را فاز ۱b می‌نامد. این یک کارآزمایی متفاوت نیست – صرفاً این است که تعاریف فاز به طور کامل استاندارد نشده‌اند و بسته به قراردادهای گزارش‌دهی، ثبت‌ها و نشریات ممکن است کمی مبهم شوند. اینکه چه فازی در ادامه خواهد آمد هنوز مشخص نیست.

در نهایت، در مکاتبات اخیر با نمایندگان شرکت، HDBuzz مطلع شد که Annexon همچنان درگیر HD است، بنابراین امیدواریم در آینده نزدیک اطلاعات بیشتری در مورد برنامه‌های تانروپروبارت بشنویم.

خلاصه

• یک مطالعه اخیراً منتشر شده، تانروپروبارت (ANX005)، دارویی که سیستم ایمنی را در HD هدف قرار می‌دهد، را آزمایش کرد.
• این دارو C1q، پروتئینی در بخشی از سیستم ایمنی، معروف به کمپلمان، را مسدود می‌کند که به برچسب‌گذاری سیناپس‌ها برای حذف توسط سلول‌های پشتیبان کمک می‌کند.
• در HD، این سیستم ممکن است بیش از حد فعال شود و منجر به «هرس» بیش از حد اتصالات بین نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها و اختلال در ارتباطات مغزی شود.
• این کارآزمایی شامل ۲۸ نفر مبتلا به HD بود و از طراحی برچسب بازبرچسب باز کارآزمایی که در آن بیمار و پزشک می دانند از چه دارویی استفاده می شود. کارآزمایی‌های برچسب باز از طریق اثرات دارونما مستعد سوگیری هستند. استفاده کرد (همه دارو را دریافت کردند). هدف اصلی آزمایش ایمنی و درک اینکه آیا به هدف خود می‌رسد بود.
• تانروپروبارت به طور کلی ایمن بود، اگرچه همه شرکت‌کنندگان پس از اولین تزریق دچار بثورات پوستی شدند و تعداد کمی دچار عوارض جانبی شبه‌خودایمنی شدند که بعداً برطرف شد.
• این دارو با موفقیت سطوح C1q و پروتئین‌های کمپلمان مرتبط را کاهش داد و نشان داد که به هدف مورد نظر خود رسیده است.
• در زیرگروهی از شرکت‌کنندگان با سیستم‌های هرس بیش از حد فعال، نشانه‌هایی از ثبات بالینی وجود داشت، اما تعداد آنها بسیار کم بود.
• با وجود یافته‌های اولیه امیدوارکننده، هیچ کارآزمایی HD بزرگتری به دنبال آن انجام نشده است.
• Annexon بر روی بیماری‌های دیگر (مانند سندرم گیلن-باره) متمرکز شده است، جایی که این دارو نیز نتایج دلگرم‌کننده‌ای نشان داده است.
• این شرکت می‌گوید همچنان درگیر HD است، اما برنامه‌های آینده نامشخص است.