ژوئیه ۲۰۲۶: این ماه در تحقیقات بیماری هانتینگتون

ژوئیه ماه اخبار دشوار و پیشرفت مداوم در تحقیقات بیماری هانتینگتون (HD) بود. داستان تومینرسن، که یک دهه به طول انجامید و بیش از ۱۵۰۰ خانواده پشت آن بودند، به پایان رسید. در همین حال، در آزمایشگاه‌ها و کلینیک‌ها، محققان به ساخت ابزارها و دانش‌هایی ادامه دادند که آینده را شکل خواهند داد. هر دو تحول بخشی از خلاصه این ماه هستند.

موضوعاتی که این ماه را یکپارچه کردند

پایان یک فصل، نه پایان کتاب

اعلام روش مبنی بر پایان دادن به دو برنامه HD خود واقعاً ناامیدکننده بود و سؤالات بی‌پاسخی را به جا می‌گذارد. آیا هانتینگتین به اندازه کافی در مناطق مغزی که بیشترین اهمیت را دارند کاهش یافته بود؟ آیا ۱۶ ماه کافی بود؟ شرکت‌کنندگانی که مدت طولانی‌تری دارو مصرف کرده بودند چگونه بودند؟ آیا رویکرد کاهشی متفاوتی بهتر عمل می‌کرد؟ امیدواریم پس از به اشتراک گذاشتن مجموعه داده‌های کامل، پاسخ این سؤالات و موارد دیگر را داشته باشیم.

ابزارهای بهتر برای دیدن آنچه واقعاً اتفاق می‌افتد

دو مقاله این ماه مشکلی را که نتایج روش مطرح کرده بود برجسته کردند: ما هنوز نمی‌توانیم هانتینگتین سمی را مستقیماً در مغز زنده ببینیم. یک ردیاب PET جدید و مجموعه‌ای جدید از «قلاب‌های مولکولی» هر دو این وضعیت را تغییر می‌دهند. وقتی سؤال اصلی یک آزمایش این است که آیا دارو به اندازه کافی در جای درست عمل کرده است، توانایی تجسم هدف سطح جدیدی از وضوح را به ارمغان می‌آورد.

یک دیدگاه هرگز تصویر کامل نیست

دو مطالعه این ماه، در مورد مشکلات تغذیه و آگاهی از علائم، از جهات مختلف به یک نتیجه رسیدند: آنچه یک فرد مبتلا به HD گزارش می‌دهد، آنچه یک مراقب مشاهده می‌کند، و آنچه یک پزشک اندازه‌گیری می‌کند، همگی می‌توانند متفاوت باشند، و برای ثبت دقیق علائم به هر سه نیاز دارید.

آزمایشات بالینی و درمان‌ها

روش پس از نتایج ناامیدکننده، دو برنامه دارویی بیماری هانتینگتون را متوقف می‌کند

روش اعلام کرد که توسعه تومینرسن و RG6496 را متوقف می‌کند. در آزمایش فاز ۲ GENERATION HD2، تومینرسن آنچه را که برای آن طراحی شده بود از نظر بیولوژیکی انجام داد، به این معنی که هانتینگتین گسترش‌یافته را که در مایع نخاعی اندازه‌گیری شد، کاهش داد. همچنین به نظر می‌رسید که نشانگرهای زیستی بیماری را بهبود می‌بخشد، با کاهش NfL در مایع نخاعی و خون. با این حال، شرکت‌کنندگان در ۱۶ ماه کاهش سرعت پیشرفت بیماری را در cUHDRS یا TFC نشان ندادند. مهمتر از همه، هیچ نگرانی ایمنی جدیدی وجود نداشت. با این حال، این یک توقف کامل برنامه تومینرسن است، بدون ادامه برچسب بازبرچسب باز کارآزمایی که در آن بیمار و پزشک می دانند از چه دارویی استفاده می شود. کارآزمایی‌های برچسب باز از طریق اثرات دارونما مستعد سوگیری هستند. یا استفاده دلسوزانه از طریق روش. هر کسی که در این آزمایش شرکت کرده و سؤالی دارد باید با مرکز مطالعه خود تماس بگیرد.

به طور جداگانه و به دلایل نامرتبط، روش مطالعه POINT-HD، اولین مطالعه انسانی RG6496 را متوقف کرد، پس از اینکه مطالعات طولانی‌مدت حیوانی نشان داد که این دارو برای دوزهای مکرر در انسان مناسب نخواهد بود.

برنامه ژن‌درمانی روش، RG6662، بدون تغییر ادامه می‌یابد، و این شرکت متعهد شده است که داده‌های کامل را در جلسات پزشکی آینده به اشتراک بگذارد.

چاپ آن: یک آزمایش بالینی که سعی در مهار هرس بی‌رویه دارد

چهار سال پس از اعلام نتایج اولیه، Annexon به طور رسمی مطالعه فاز 1b خود را بر روی ANX005 (تانروپروبارت) در ۲۸ فرد مبتلا به HD منتشر کرد. این دارو C1q را مسدود می‌کند، که «کلید روشن» برای یک سیستم برچسب‌گذاری است که به سلول‌های ایمنی تخصصی می‌گوید کدام سیناپس‌ها را هرس کنند. به نظر می‌رسد این فرآیند در HD به شدت فعال است و باعث می‌شود اتصالات مفید سلول‌های مغزی به اشتباه هرس شوند. این دارو به طور کلی ایمن بود و به هدف خود رسید، C1q و پروتئین‌های مکمل مرتبط را کاهش داد. با این حال، نتایج NfLNfL بیومارکر سلامت مغز برای تفسیر بسیار متغیر بودند.

یک تحلیل پس از واقعیت نشان داد که شرکت‌کنندگانی که با فعالیت مکمل بیشتری شروع کردند، پایدارتر ماندند، اما با ۱۲ و ۱۱ نفر در آن گروه‌ها، و مطالعه‌ای که برای آزمایش ایمنی به جای مزیت طراحی شده بود، این یک سیگنال است که ارزش پیگیری دارد، نه یک نتیجه. هیچ آزمایش HD بزرگتری به دنبال آن انجام نشده است، اگرچه Annexon به ما می‌گوید HD همچنان در رادار آنها قرار دارد.

دیدن هانتینگتین

آیا بالاخره به آن PET که همیشه می‌خواستیم می‌رسیم؟

نه یک توله سگ، بلکه یک ردیاب PET که می‌تواند توده‌های پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون را در مغز زنده تجسم کند، همانطور که ردیاب‌های آمیلوئیدآمیلوئید پروتئین اصلی که در مغز بیماران آلزایمر ساخته می شود تحقیقات آلزایمر را متحول کردند. کاندیدای قبلی CHDI، CHDI-180R، سال گذشته نتایج ناامیدکننده‌ای در انسان در مورد اختصاصیت و قابلیت تکرار نشان داد. کار جدید CHDI-385، یک ردیاب با ساختار متفاوت را ارزیابی کرد. در موش‌ها به طور خاص به هانتینگتین سمی چسبید، حتی در حیوانات جوان با سطوح پایین تجمع ظاهر شد، و مهمتر از همه، تصاویر تقریباً یکسانی را در اسکن‌های تکراری ارائه داد. مطالعه دوم نشان داد که می‌توان آن را چندین بار در سال با رعایت محدودیت‌های تابش ایالات متحده و اروپا تجویز کرد. اما اندازه‌گیری این PET جدید در انسان آزمون واقعی خواهد بود و محققان به طور مناسب محتاط هستند.

صید یک پروتئین غول‌پیکر: پنج روش جدید برای به دام انداختن هانتینگتین

هانتینگتین بسیار بزرگ، نامناسب برای تا شدن و دشوار برای مطالعه است. تیمی از کانادا و ژاپن تقریباً یک تریلیون قطعه پروتئینی حلقوی کوچک را غربالگری کردند و پنج مورد را یافتند که در پنج نقطه مختلف به هانتینگتین متصل می‌شوند. Cryo-EM تصاویر در سطح اتمی از محل دقیق اتصالاتصال برش دادن پیام های RNA، برای حذف مناطق غیر کدکننده و اتصال به مناطق کد کننده. هر یک ارائه داد. هنگامی که محققان از این قطعات پروتئینی به عنوان طعمه مولکولی در سلول‌های انسانی استفاده کردند، بارها و بارها یک شریک را بیرون کشیدند: HAP40. بیش از ۳۰۰۰ پروتئین گزارش شده است که با هانتینگتین تماس دارند، اما این ممکن است نشان دهد که شکل واقعی و روزمره هانتینگتین در سلول‌ها جفت هانتینگتین-HAP40 است. این حلقه‌ها دارو نیستند، اما کوچکتر و ارزان‌تر از آنتی‌بادی‌هایی هستند که در حال حاضر در آزمایشگاه‌ها به عنوان «استاندارد طلایی» برای اتصالاتصال برش دادن پیام های RNA، برای حذف مناطق غیر کدکننده و اتصال به مناطق کد کننده. به هانتینگتین استفاده می‌شوند. آنها همچنین به اندازه کافی کوچک هستند که ممکن است روزی در داخل سلول‌های زنده کار کنند و به عنوان طرح اولیه برای مولکول‌های آینده که می‌توانند هانتینگتین را ردیابی یا تخریب کنند، عمل می‌کنند.

درک زیست‌شناسی

پیوستن به ترکیب اصلی: نقش MutLβ در گسترش تکرارهای DNA

گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن، یعنی طولانی شدن مداوم حروف ژنتیکی C-A-G در طول عمر، به ویژه در سلول‌های مغز، توسط پروتئین‌های ترمیم DNA که کار اشتباهی را در جای اشتباه انجام می‌دهند، هدایت می‌شود. با استفاده از یک قیاس فوتبالی (یا همان فوتبال برای دوستان غیرآمریکایی ما)، محققان MutSβ را به عنوان مدافعی که مشکل را تشخیص می‌دهد و MutLγ را به عنوان مهاجمی که برش را انجام می‌دهد، معرفی کردند. این مطالعه MutLβ را از یک بازیکن فرعی به یک بازی‌ساز ارتقا می‌دهد، زیرا به نظر می‌رسد که این پروتئین سایر کمپلکس‌ها را به هم متصل می‌کند، فعالیت برش MutLγ را تقویت می‌کند و گسترش را چهار تا پنج برابر در یک سیستم آزمایشگاهی افزایش می‌دهد. قابل ذکر است که FAN1، پروتئینی که به طور معمول در برابر گسترش محافظت می‌کند، گنجانده نشده بود، بنابراین نحوه قرار گرفتن آن در این ترکیب هنوز یک سؤال باز است.

زندگی با HD

بیش از فقط غذا: چالش‌های پنهان خوردن با بیماری هانتینگتون

محققان دانشگاه هال با ۱۹ نفر، ده متخصص و نه نفر مبتلا به HD، برخی با شریک یا مراقب، مصاحبه کردند و شش موضوع را در مورد چالش‌های مربوط به خوردن و حفظ وزن در HD یافتند. رژیم‌های غذایی پرکالری و مکمل‌ها، توصیه‌های استاندارد، اغلب در عمل خسته‌کننده یا ناخوشایند هستند. دسترسی به حمایت تخصصی یک «قرعه‌کشی جغرافیایی» است. مشکلات شناختی و سلامت روان می‌تواند خرید، برنامه‌ریزی و حتی شروع یک وعده غذایی را دشوار کند. کره انرژی می‌سوزاند و خوردن را از نظر فیزیکی دشوار می‌کند؛ مشکلات بلع می‌تواند ترسناک باشد. زمان غذا اجتماعی است، بنابراین مشکلات خوردن ممکن است باعث خجالت و انزوا شود. و برخی افراد کاهش وزن را اصلاً یک مشکل نمی‌دانند. نویسندگان بر رویکردی جامع تأکید می‌کنند و پیشنهاد می‌کنند که این موضوع مربوط به کرامت، استقلال و راه‌حل‌های خانواده‌محور است – نه فقط کالری.

آینه، آینه روی دیوار: وقتی خودآگاهی در بیماری هانتینگتون تغییر می‌کند

تیمی در سن دیگو از ۶۰ نفر مبتلا به HD و شرکای مطالعه آنها خواستند تا علائم مشابه را به طور جداگانه ارزیابی کنند، سپس پاسخ‌ها را مقایسه کردند. کاهش آگاهی از علائم، که آنوسوگنوزیا نامیده می‌شود، در هر مرحله، از جمله مراحل اولیه، ظاهر شد: ۱۸٪ در مراحل ۰/۱ HD-ISS، ۲۸٪ در مرحله ۲، و ۳۲٪ در مرحله ۳. این موضوع از نظر عملی اهمیت دارد، زیرا بسیاری از آزمایشات بالینی به نظرسنجی‌های خودگزارشی تکیه می‌کنند. همچنین برای خانواده‌ها اهمیت دارد زیرا نشان می‌دهد که آنوسوگنوزیا انکار یا لجبازی نیست، بلکه تغییری در سیستم‌های مغزی است که به ما کمک می‌کنند تغییرات در خودمان را متوجه شویم.

خلاصه

• روش پس از اینکه GENERATION HD2 تغییرات نشانگرهای زیستی را نشان داد اما کاهش سرعت پیشرفت بیماری را نه، تومینرسن را متوقف کرد و RG6496 را به دلایل نامرتبط بر اساس داده‌های حیوانی متوقف کرد.
• توقف دو برنامه روش، رویکرد کاهش هانتینگتین را رد نمی‌کند، اما سؤالات جدی در مورد میزان، زمان شروع، مکان و مدت زمان آن مطرح می‌کند.
• Annexon نتایج فاز 1b خود را برای ANX005 منتشر کرد که نشان می‌دهد این دارو ایمن و هدفمند است، با یک نشانه کوچک پس از واقعه از مزیت در افراد با سیستم‌های مکمل فعال‌تر.
• CHDI-385، یک ردیاب PET جدید برای توده‌های پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون، در موش‌ها با قابلیت تکرار خوب و پروفایل تابش ایمن عملکرد خوبی داشت؛ آزمایش انسانی در مرحله بعدی است.
• پنج قطعه پروتئینی حلقوی جدید می‌توانند هانتینگتین را در پنج نقطه مختلف بگیرند و نشان می‌دهند که هانتینگتین تقریباً همیشه به HAP40 متصل است.
• MutLβ یک بازیگر اصلی در گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن است که سایر کمپلکس‌های ترمیم DNA را به هم متصل می‌کند و رشد تکرار را تقویت می‌کند.
• مشکلات خوردن در HD به طور همزمان فیزیکی، شناختی، عاطفی و اجتماعی هستند و از یک پاسخ جامع بهره‌مند خواهند شد.
• کاهش آگاهی از علائم خود در مراحل اولیه HD ظاهر می‌شود، که پیامدهای واقعی برای نحوه اندازه‌گیری پیشرفت در آزمایشات دارد.