روشه دو برنامه دارویی بیماری هانتینگتون را پس از نتایج ناامیدکننده متوقف می‌کند.

امروز، روشه در نامه‌ای به جامعه، اخبار دشواری را برای جامعه بیماری هانتینگتون (HD) اعلام کرد و دو برنامه بالینی جداگانه را پس از ظهور داده‌های جدید از مطالعات در حال انجام، متوقف کرد.

اعلامیه بزرگ‌تر مربوط به GENERATION HD2، کارآزمایی بالینی فاز II است که تومینرسن، یک درمان کاهش‌دهنده کلی هانتینگتین را در افراد مبتلا به HD اولیه ارزیابی می‌کند. این مطالعه نشان داد که تومینرسن به نظر نمی‌رسد علائم را بهبود بخشد یا پیشرفت بیماری را کند کند و بنابراین یکی از نقاط پایانی اصلی کلیدی خود را برآورده نکرد.

روشه همچنین اعلام کرد که POINT-HD، یک مطالعه اولیه انسانی بر روی داروی RG6496 را متوقف می‌کند که برای کاهش انتخابی هانتینگتین گسترش‌یافته طراحی شده بود. مطالعات حیوانی نشان داد که این دارو برای دوز طولانی‌مدت مورد نیاز برای درمان در کارآزمایی‌های بالینی مناسب نخواهد بود.

نکته مهم این است که در هیچ یک از موارد، تصمیم برای پایان دادن به کارآزمایی مربوط به ایمنی شرکت‌کنندگان در کارآزمایی نبود که این یک نکته مثبت در این خبر غم‌انگیز است. اگرچه این اطلاعیه‌ها همزمان اتفاق افتادند، روشه تأکید کرد که این تصمیمات نامرتبط و بر اساس مجموعه‌داده‌های مختلف هستند. بیایید ببینیم از این به‌روزرسانی چه آموختیم و چه اطلاعاتی هنوز در راه است.

تومینرسن – اولین داروی نشان‌داده‌شده برای کاهش هانتینگتین در انسان

ابتدا، یک مرور سریع درباره داروی مورد آزمایش در GENERATION-HD2. تومینرسن یک داروی کاهش‌دهنده هانتینگتین است که از طریق پونکسیون کمری تجویز می‌شود. این یک نوع دارو به نام الیگونوکلئوتید ضدحس (ASO) است که سطح پروتئین‌های هانتینگتین معمولی و گسترش‌یافته را کاهش می‌دهد که به آن کاهش کلی هانتینگتین نیز گفته می‌شود. این اولین دارویی بود که نشان داد کاهش هانتینگتین در انسان امکان‌پذیر است اما در طول پیشرفت خود در آزمایش‌های بالینی با چالش‌های زیادی روبرو بوده است.

یک مطالعه فاز ۳ به نام GENERATION HD1، تومینرسن را آزمایش کرد اما در اوایل سال ۲۰۲۱ متوقف شد پس از اینکه یک کمیته مستقل بررسی داده‌ها دریافت که خطرات ایمنی بیشتر از مزایای بالقوه در گروه شرکت‌کنندگان مورد ارزیابی است. با این حال، یک بررسی پس از وقوع داده‌های تولید شده در این کارآزمایی، که به عنوان تحلیل پسین شناخته می‌شود، نشان داد که گروه‌های خاصی از شرکت‌کنندگان، به ویژه افراد جوان‌تر با بیماری کمتر پیشرفته و تعداد CAG پایین‌تر، ممکن است از دوز کمتر یا با دفعات کمتر بهره‌مند شوند.

بهترین راه برای اثبات واقعی بودن یافته‌های تحلیل زیرگروه، انجام یک کارآزمایی دیگر بود. بنابراین، حتی اگر این کارآزمایی نتایج مورد انتظار ما را به دست نیاورد، این یافته مهم علاقه جدیدی را به مطالعه تومینرسن و راه‌اندازی یک کارآزمایی جدید به نام GENERATION HD2 برانگیخت.

کارآزمایی GENERATION-HD2 یک مطالعه فاز ۲ کنترل‌شده با دارونما بود که در ابتدا ۲ دوز تومینرسن را آزمایش می‌کرد، اما بعداً تنها بر روی دوز ۱۰۰ میلی‌گرم بالاتر در مقایسه با دارونما تمرکز کرد. این کارآزمایی به دنبال این بود که بفهمد آیا تومینرسن قادر به تأثیرگذاری بر نشانگرهای زیستی HD از جمله هانتینگتین و نوروفیلامنت لایت (NfL) است یا خیر، که دومی نشانگر سلامت مغز است. نکته مهم این است که این کارآزمایی همچنین برای تعیین اینکه آیا تومینرسن می‌تواند پیشرفت بیماری را کند کند، طراحی شده بود، که با مقیاس رتبه‌بندی یکپارچه بیماری هانتینگتون (cUHDRS) و ظرفیت عملکردی کلی (TFC)، که معیارهای مهمی برای بسیاری از علائم و نشانه‌های مختلف HD هستند، اندازه‌گیری شد.

تومینرسن هانتینگتین را کاهش می‌دهد، اما به نظر نمی‌رسد پیشرفت بیماری را کند کند.

نتیجه اصلی این به‌روزرسانی اخیر درباره GENERATION HD2 ناامیدکننده است، اما برخی یافته‌های دلگرم‌کننده در به‌روزرسانی روشه وجود دارد.

مهم‌تر از همه، به نظر می‌رسید که این دارو دقیقاً همان کاری را که از نظر بیولوژیکی برای آن طراحی شده بود، انجام می‌دهد. شرکت‌کنندگانی که تومینرسن دریافت کردند، کاهش قابل توجهی در سطح پروتئین هانتینگتین گسترش‌یافته در مایع مغزی نخاعی (CSF) که مغز را احاطه کرده است، به همراه کاهش NfL در CSF و پلاسمای خون داشتند که نشان می‌دهد سلامت مغز در حال بهبود است. ما هنوز جزئیات دقیق تغییر هر یک از این نشانگرهای زیستی را نمی‌دانیم، اما امیدواریم در به‌روزرسانی‌های آتی این اطلاعات را به دست آوریم.

روشه همچنین گزارش داد که هیچ نگرانی ایمنی جدیدی در طول مطالعه وجود نداشته است که خبر خوبی است.

با این حال، با وجود این تغییرات دلگرم‌کننده در نشانگرهای زیستی، به نظر نمی‌رسید افرادی که تومینرسن دریافت کردند، در مقایسه با کسانی که دارونما دریافت کردند، در طول مدت مطالعه کند شدن پیشرفت بیماری را تجربه کنند. نقاط پایانی بالینی مطالعه، از جمله بهبودهای مورد انتظار در cUHDRS و TFC در ۱۶ ماه، برآورده نشدند. در نتیجه، روشه تصمیم به توقف توسعه تومینرسن گرفته است.

در نهایت، این یک توقف کامل این دارو برای آزمایش و درمان HD توسط روشه است، به این معنی که هیچ دوز باز یا استفاده دلسوزانه‌ای از این دارو وجود نخواهد داشت. هر کسی که در کارآزمایی تومینرسن شرکت کرده یا در حال شرکت است و سؤالات بیشتری دارد، باید برای حمایت و بحث در مورد برنامه انتقال با مرکز مطالعه و متخصص مغز و اعصاب خود تماس بگیرد.

این به چه معناست برای سایر رویکردهای کاهش‌دهنده هانتینگتین؟

این خبر ناامیدکننده‌ای است، به ویژه برای صدها خانواده‌ای که در این مطالعه شرکت کردند و بسیاری دیگر که داستان تومینرسن را در طول دهه گذشته دنبال کرده‌اند. با این حال، مهم است که در مورد آنچه این نتایج به ما می‌گویند و نمی‌گویند، دقت کنیم.

این مطالعه نشان می‌دهد که میزان کاهش هانتینگتین گسترش‌یافته و تغییرات NfL که در تقریباً ۱۶ ماه در این کارآزمایی به دست آمد، شاید برای کند کردن معنی‌دار پیشرفت HD کافی نبوده است. اما این لزوماً به این معنی نیست که کاهش هانتینگتین نمی‌تواند HD را کند کند.

هنوز سوالات بی‌پاسخ زیادی وجود دارد.

• آیا میزان کاهش هانتینگتین در مناطق مغزی که بیشترین اهمیت را دارند، کافی بود؟
• آیا درمان به اندازه کافی زود شروع شد؟
• آیا ۱۶ ماه برای تشخیص تغییرات در بیماری که بسیار آهسته پیشرفت می‌کند، کافی است؟
• برخی از شرکت‌کنندگان برای مدت زمان بسیار طولانی‌تری تحت درمان بوده‌اند – این دارو برای آن‌ها در طولانی‌مدت چگونه عمل کرده است؟
• آیا یک رویکرد متفاوت برای کاهش هانتینگتین، مانند یک تعدیل‌کننده اتصال یا ژن‌درمانی، می‌تواند نتایج متفاوتی تولید کند؟

این سوالات همچنان باز هستند.

چندین درمان کاهش‌دهنده هانتینگتین دیگر که در حال حاضر در حال توسعه هستند، از فناوری‌ها، استراتژی‌های دوزینگ یا روش‌های تحویل متفاوتی استفاده می‌کنند. برخی مطالعات، از جمله برنامه ژن‌درمانی AMT-130 شرکت uniQure، نشان داده‌اند که هرگونه اثرات بالینی ممکن است چندین سال طول بکشد تا ظاهر شود.

به همین دلیل، و با اطلاعات کمی که تاکنون در دست داریم، نتایج GENERATION HD2 را در زمینه این داروی خاص، دوز و طراحی مطالعه تفسیر می‌کنیم، نه به عنوان یک حکم کلی در مورد کاهش هانتینگتین. مجموعه داده‌های کامل هنوز منتشر نشده است و روشه می‌گوید تحلیل‌های بیشتر در جلسات علمی آینده ارائه خواهد شد.

POINT-HD نیز به پایان می‌رسد

نامه جامعه روشه امروز همچنین اعلام کرد که توسعه RG6496 را متوقف می‌کند، یک داروی آزمایشی که برای کاهش انتخابی تنها نسخه گسترش‌یافته ژن هانتینگتین در افرادی که دارای یک SNP خاص هستند – یک تغییر کوچک در حرف DNA که برخی افراد مبتلا به HD در ژن گسترش‌یافته خود دارند – طراحی شده است. مانند تومینرسن، RG6496 نیز یک ASO بود که از طریق پونکسیون کمری تجویز می‌شد. یک مطالعه ایمنی فاز ۱ کوچک برای آزمایش این دارو آغاز شده بود و اولین شرکت‌کنندگان خود را در پایان سال ۲۰۲۵ دوزبندی کرد.

تفاوت بزرگ بین تومینرسن و RG6496 این است که تصمیم برای پایان دادن به این برنامه بر اساس نتایج افراد در کارآزمایی نبود. POINT-HD تنها اخیراً شروع به ثبت‌نام شرکت‌کنندگان کرده بود، با تنها سه نفر که تاکنون یک دوز واحد دریافت کرده بودند و هیچ یک از آن‌ها تاکنون عوارض جانبی بدی را تجربه نکرده بودند.

همزمان با این مطالعه در انسان، روشه مطالعات حیوانی طولانی‌مدت را برای تعیین اینکه آیا درمان طولانی‌مدت با دوزهای مکرر ایمن خواهد بود یا خیر، انجام می‌داد. مطالعات حیوانی اغلب توسط شرکت‌ها در حین انجام کارآزمایی‌ها انجام می‌شود تا در مورد یک دارو بیشتر بیاموزند و در عین حال آن را در اسرع وقت به جامعه عرضه کنند. اگر اطلاعات بیشتری به دست آورند که بر رویکرد آن‌ها تأثیر بگذارد، می‌توانند کارآزمایی را که دارو در آن آزمایش می‌شود، تنظیم یا متوقف کنند. در این مورد، آن مطالعات حیوانی همزمان یافته‌هایی را شناسایی کردند که روشه نتیجه گرفت مانع از توسعه دارو به عنوان درمانی می‌شود که بتوان آن را با دوز طولانی‌مدت تجویز کرد.

اگرچه روشه اعلام کرد که هیچ نگرانی ایمنی عمده‌ای برای افرادی که یک دوز واحد دریافت می‌کنند وجود ندارد، اما این شرکت تصمیم گرفت برنامه را متوقف کند زیرا درمان مکرر دیگر امکان‌پذیر نخواهد بود. شرکت‌کنندگان ثبت‌نام شده همچنان تحت نظارت پیگیری قرار خواهند گرفت. روشه هنوز اطلاعات دقیقی در مورد یافته‌های مطالعه حیوانی منتشر نکرده است.

مشارکت عظیم جامعه HD

کارآزمایی‌های بالینی از بزرگ‌ترین، طولانی‌ترین و پرهزینه‌ترین آزمایش‌های علمی هستند که تاکنون انجام شده‌اند و نیازمند تعهد عظیمی از سوی محققانی که آن‌ها را اجرا می‌کنند و خانواده‌هایی که در آن‌ها شرکت می‌کنند، هستند. آن‌ها نیازمند سال‌ها کار از سوی محققان، پزشکان، شرکای صنعتی و، مهم‌تر از همه، صدها داوطلب و خانواده‌هایشان هستند که با وجود عدم تضمین اثربخشی درمان، تصمیم به مشارکت می‌گیرند.

بیش از ۱۵۰۰ خانواده HD از زمان آغاز اولین مطالعات تومینرسن در بیش از یک دهه پیش، در برنامه‌های کاهش‌دهنده هانتینگتین روشه مشارکت داشته‌اند. اگرچه اخبار امروز عمیقاً ناامیدکننده است، مهم است که در حین هضم این خبر به یاد داشته باشیم که این مشارکت‌ها به طور اساسی این حوزه را پیشرفت داده‌اند. این مطالعات ثابت کردند که پروتئین هانتینگتین را می‌توان با خیال راحت در انسان اندازه‌گیری و کاهش داد، از توسعه و اعتباربخشی نشانگرهای زیستی که اکنون در تحقیقات HD استفاده می‌شوند، حمایت کردند و حجم عظیمی از دانش را تولید کردند که بر طراحی درمان‌های آینده تأثیر خواهد گذاشت.

هر کارآزمایی بالینی، صرف نظر از نتیجه آن، چیزی به ما می‌آموزد. گاهی اوقات درس‌ها دقیقاً همان چیزی هستند که محققان امیدوار بودند پیدا کنند؛ گاهی اوقات آن‌ها نشان می‌دهند که یک رویکرد امیدوارکننده نیاز به اصلاح دارد یا ممکن است یک استراتژی متفاوت مورد نیاز باشد. در حالی که این خبر بسیار ناامیدکننده است، چیزی به نام مطالعه شکست‌خورده وجود ندارد. محققان از هر مطالعه، هر شرکت‌کننده در کارآزمایی و هر نقطه داده، دانش ارزشمندی به دست می‌آورند. بنابراین هیچ تلاشی هدر نمی‌رود. هر مطالعه، حوزه HD را یک گام به درک چگونگی توسعه درمان‌هایی که واقعاً مسیر بیماری را تغییر می‌دهند، نزدیک‌تر می‌کند.

تیم HDBuzz و جامعه گسترده‌تر HD، مدیون قدردانی عظیمی از هر شرکت‌کننده، عضو خانواده، هماهنگ‌کننده مطالعه و پزشک هستند که این برنامه‌ها را ممکن ساختند. پیشرفت در تحقیقات HD بر پایه سخاوت، شجاعت و تعهد شما بنا شده است.

نگاهی به آینده

در حالی که این پایان دو برنامه است، پایان توسعه درمانی HD در روشه نیست. این شرکت می‌گوید برنامه ژن‌درمانی آن، RG6662 (که قبلاً توسط Spark Therapeutics توسعه یافته بود)، بدون تغییر ادامه می‌یابد و این شرکت همچنان متعهد به بررسی رویکردهای درمانی متعدد برای HD است.

روشه متعهد شده است که داده‌های کامل را در جلسات پزشکی آینده به اشتراک بگذارد. HDBuzz همچنان این داستان را دنبال خواهد کرد زیرا داده‌ها و اخبار بیشتری در مورد این به‌روزرسانی در دسترس قرار می‌گیرد.

خلاصه:

• روشه توسعه داروهای کاهش‌دهنده هانتینگتین، تومینرسن و RG6496 را متوقف کرده است.
• در کارآزمایی GENERATION HD2، تومینرسن هانتینگتین را کاهش داد و معیارهای نشانگرهای زیستی را بهبود بخشید، اما به نظر نمی‌رسید پیشرفت بیماری را کند کند.
• تصمیم برای توقف RG6496 با نتایج تومینرسن بی‌ارتباط بود و بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی طولانی‌مدت، نه داده‌های ایمنی یا اثربخشی از شرکت‌کنندگان در کارآزمایی، گرفته شد.
• این یافته‌ها کاهش هانتینگتین را به عنوان یک استراتژی درمانی رد نمی‌کنند. سوالات زیادی در مورد زمان‌بندی، دوز، نحوه تحویل و اینکه آیا سایر رویکردهای کاهش‌دهنده هانتینگتین می‌توانند نتایج متفاوتی تولید کنند، باقی مانده است.
• اگرچه ناامیدکننده است، این برنامه‌ها تحقیقات HD را با نشان دادن اینکه هانتینگتین را می‌توان در انسان کاهش داد و با تولید دانشی که نسل بعدی کارآزمایی‌های بالینی را آگاه خواهد کرد، متحول کردند.
• روشه همچنان متعهد به توسعه رویکردهای درمانی برای HD است و برنامه ژن‌درمانی آن برای RG6662 (که قبلاً توسط Spark Therapeutics توسعه یافته بود) بدون تغییر ادامه دارد.