به‌روزرسانی‌هایی از PTC Therapeutics و uniQure در مورد آزمایش‌های کاهش هانتینگتین آن‌ها

در ۲۱ ژوئن، هم PTC Therapeutics و هم uniQure داده‌هایی را از آزمایش‌های بالینی مربوط به خود به اشتراک گذاشتند، که هر دو کاهش هانتینگتین را به عنوان رویکردی برای درمان HD آزمایش می‌کنند، اما با انواع مختلف درمان‌ها. در این مقاله، داده‌هایی را که هر کدام ارائه کرده‌اند، معنای همه آن‌ها و مراحل بعدی که شرکت‌ها برخواهند داشت، بررسی می‌کنیم.

درمان HD با کاهش هانتینگتین

رویکردهای PTC و uniQure برای درمان بیماری هانتینگتون بر اساس اصول اولیه ژنتیک HD است. ژنی به نام هانتینگتین گسترش می‌یابد و منجر به یک پروتئین بسیار طولانی می‌شود که تصور می‌شود به سلول‌های مغزی آسیب می‌رساند. ده‌ها شرکت داروسازی و بیوتکنولوژی در حال کار بر روی درمان‌هایی هستند که سعی در کاهش میزان آن پروتئین طولانی و معیوب هانتینگتین دارند، رویکردی که به عنوان کاهش هانتینگتین شناخته می‌شود. PTC و uniQure دو شرکت از این دست هستند که آزمایش‌های بالینی در حال انجام در این زمینه دارند، اگرچه رویکردهای آن‌ها کاملاً متفاوت است.

PTC: دستیابی به ژن‌ها با مصرف یک قرص؟

اکثر داروهای کاهش هانتینگتین در حال توسعه، واسطه بین ژن و پروتئین، یک پیام‌رسان ژنتیکی معروف به RNA را هدف قرار می‌دهند. داروی PTC، یعنی PTC-518، یک مرحله پیچیده برش و چسباندن را انجام می‌دهد، به طوری که اکنون واسطه یک علامت توقف را در دست دارد. ماشین‌آلات سلول علامت توقف را می‌بینند و تصمیم می‌گیرند که ساخت پروتئین را ادامه ندهند.

این نوع دارو به عنوان تعدیل‌کننده اتصال شناخته می‌شود و یکی از مزایای اصلی این رویکرد این است که می‌توان آن را از طریق دهان مصرف کرد. بر اساس داده‌های به دست آمده از حیوانات، می‌دانیم که PTC-518 که به صورت خوراکی مصرف می‌شود، می‌تواند بدون روش‌های تهاجمی مانند تزریق نخاعی یا جراحی مغز، به بسیاری از قسمت‌های مغز و بدن برسد. PTC-518 هر دو شکل گسترش یافته و منظم هانتینگتین را هدف قرار می‌دهد، بنابراین هر دو نسخه پروتئین پس از درمان با این دارو کاهش می‌یابند.

uniQure: درمان تک دوزی برای کاهش هانتینگتین، برای همیشه؟

ما قبلاً چندین بار در مورد رویکرد منحصر به فرد uniQure برای درمان HD – اولین نوع خود – نوشته‌ایم. ژن‌درمانی‌ها تغییر اساسی در ژنتیک فرد ایجاد می‌کنند تا سعی در درمان یا معالجه یک بیماری داشته باشند. اگرچه رویکرد uniQure با داروی خود، AMT-130، همچنان مولکول پیام ژنتیکی را هدف قرار می‌دهد، اما با رویکرد PTC کاملاً متفاوت است.

AMT-130 قطعه‌ای از ماده ژنتیکی دست‌ساز است که در داخل یک ویروس خالی و بی‌ضرر بسته‌بندی شده و از طریق جراحی به قسمت‌های عمیق مغز منتقل می‌شود. ایده این است که این روش یک‌باره به درمان اجازه می‌دهد تا به بسیاری از سلول‌های مغزی گسترش یابد و کارخانه‌های کوچکی را ایجاد کند که به تولید یک «پادزهر» ژنتیکی برای سال‌های متمادی ادامه می‌دهند. این امر باید از تولید بیش از حد پروتئین هانتینگتین توسط پیام RNA هانتینگتین در هر سلول مغزی که AMT-130 وارد آن می‌شود، جلوگیری کند.

به‌روزرسانی‌هایی از PTC

تغییری برای PIVOT-HD

HDBuzz در مورد شروع و همچنین به‌روزرسانی‌های آزمایش در حال انجام PTC-518 گزارش داده است، بنابراین بیایید خلاصه کنیم. این آزمایش تقریباً ۳ ماهه قرار بود شامل حدود ۱۶۰ شرکت‌کننده در سایت‌هایی در سراسر ایالات متحده، کانادا، اروپا و استرالیا باشد. شرکت‌کنندگان دارونما یا PTC-518 را از طریق دهان در چند دوز مختلف (۵ میلی‌گرم یا ۱۰ میلی‌گرم) دریافت می‌کنند و برای ارزیابی‌های مربوط به ایمنی، عوارض جانبی، سطح هانتینگتین در خون و آزمایش‌های مربوط به حرکت، خلق و خو و توانایی‌های تفکر خود به سایت‌های مطالعه مراجعه می‌کنند. کسانی که مطالعه را به پایان رساندند، این گزینه را داشتند که در یک «توسعه برچسب باز» ثبت‌نام کنند، که در آن همه PTC-518 را دریافت می‌کنند و به طور دوره‌ای به ویزیت‌های مطالعه ادامه می‌دهند.

یکی از جنبه‌های منحصر به فرد این آزمایش این است که برای افرادی با علائم بسیار اولیه HD طراحی شده است، به طور بالقوه حتی قبل از اینکه علائم حرکتی یا تغییرات عمده‌ای در توانایی‌های روزمره خود تجربه کنند. اما در اواسط راه، PTC چند تغییر را اعلام کرد. آن‌ها تصمیم گرفتند که مطالعه را گسترش دهند تا شامل افرادی با علائم حرکتی قابل اندازه‌گیری و مشکلات اولیه در کارهای روزانه، که گاهی اوقات به عنوان «HD آشکار» شناخته می‌شوند، شود. علاوه بر این، آن‌ها دوره آزمایش دارو را از ۳ ماه به ۱۲ ماه افزایش دادند. به دلیل این طولانی شدن، تاخیرهایی در دریافت تاییدیه برای پیشبرد از سازمان غذا و داروی فدرال ایالات متحده وجود داشت، بنابراین ثبت‌نام برای آزمایش در ایالات متحده متوقف شد اما طبق برنامه در جاهای دیگر ادامه یافت. ما در نوامبر ۲۰۲۲ بیشتر در مورد این اطلاعیه‌ها نوشتیم.

داده‌های به اشتراک گذاشته شده از PIVOT-HD نشان می‌دهد که PTC-518 سطح هانتینگتین را کاهش می‌دهد

همزمان با اینکه PTC این تغییرات را در آزمایش به اشتراک گذاشت، اعلام کرد که داده‌های حاصل از بخش اول ۳ ماهه مطالعه را در نیمه اول سال ۲۰۲۳ به اشتراک خواهند گذاشت. یک نکته مفید: وقتی یک شرکت قصد خود را برای ارائه اخبار در یک بازه زمانی خاص اعلام می‌کند، معمولاً اینطور است که آن‌ها در آخرین قسمت از آن بازه زمانی به اشتراک می‌گذارند – در این مورد، اواخر ژوئن ۲۰۲۳.

PTC جلسه‌ای با سرمایه‌گذاران برگزار کرد و بیانیه‌ای را منتشر کرد که یافته‌های خود را از آزمایش PIVOT-HD تا به امروز به اشتراک می‌گذارد. یکی از یافته‌های کلیدی در این مرحله این بود که سطح هانتینگتین در افرادی که PTC-518 دریافت کرده بودند کاهش یافته است و گروهی که دوز بالاتری از دارو را دریافت کرده بودند، کاهش بیشتری در سطح هانتینگتین خود داشتند. این خبر مثبتی است زیرا نشان می‌دهد که اثر بر سطح هانتینگتین وابسته به دوز است، یعنی هر چه داروی بیشتری بدهید، اثر بیشتری دارد، بنابراین این به هدایت استراتژی‌های دوز آینده کمک می‌کند اگر این نیاز به تنظیم در مراحل بعدی آزمایش بالینی داشته باشد.

این آزمایش سطح پیام ژنتیکی و مولکول پروتئین هانتینگتین را در نمونه‌های خون شرکت‌کنندگان اندازه‌گیری کرد. توافق خوبی بین این دو معیار وجود داشت که این همان چیزی است که ما بر اساس نحوه عملکرد دارو با هدف قرار دادن پیام ژنتیکی انتظار داریم، بنابراین این یک یافته دلگرم‌کننده بود.

PTC-518 می‌تواند از خون به سیستم عصبی مرکزی منتقل شود

یک نگرانی رایج در مورد داروهایی که از طریق دهان مصرف می‌شوند و برای درمان اختلالات مغزی طراحی شده‌اند، این است که عبور این مولکول‌ها از جریان خون به سیستم عصبی مرکزی می‌تواند بسیار دشوار باشد. در داده‌های مطالعه ارائه شده، PTC سطح دارو را در جریان خون و مایع نخاعی اندازه‌گیری کرد و نشان داد که PTC-518 واقعاً وارد مایع نخاعی می‌شود که مغز را احاطه کرده است. تعادل سطح دارو در خون و مایع نخاعی نسبتاً برابر بود که خبر خوبی است، اگرچه به ما اطلاعاتی در مورد اینکه آیا دارو قادر است به مناطق مهم مغز در HD، مانند استریاتوم، که PTC امیدوار است هدف قرار دهد، برسد یا خیر، نمی‌دهد.

به نظر می‌رسد درمان با PTC-518 به خوبی تحمل می‌شود

پس از اخبار ناامیدکننده از آزمایش بالینی Novartis VIBRANT-HD که داروی براناپلام، دارویی مشابه PTC-518 را آزمایش کرد، که به دلیل عوارض جانبی بد متوقف شد، همه بسیار مشتاق بودند تا بدانند که آزمایش PIVOT-HD از نظر ایمنی چگونه پیش خواهد رفت.

داده‌هایی که PTC از این مطالعه کوچک ارائه کرد، دلگرم‌کننده بود و نشان داد که هیچ عارضه جانبی جدی مرتبط با درمان رخ نداده است و هرگونه عوارض جانبی جزئی که شرکت‌کنندگان در آزمایش تجربه کرده‌اند (به عنوان مثال سردرد) در سطوح مساوی در هر دو گروه درمانی و همچنین گروه دارونما یافت شده است، که نشان می‌دهد آن‌ها مربوط به خود دارو نیستند.

یکی دیگر از معیارهای سلامت مغز، سطح پروتئینی به نام NfL است. سطح NfL زمانی افزایش می‌یابد که مغز بیمار است و به خوبی مستند شده است که سطح NfL در افراد مبتلا به HD با گذشت زمان و پیشرفت بیماری افزایش می‌یابد. PTC سطح NfL را در مایع نخاعی شرکت‌کنندگان در آزمایش اندازه‌گیری کرد و کاهش‌های کوچکی را برای افرادی که با هر دوز دارو در مقایسه با دارونما درمان شده بودند، مشاهده کرد. این خبر خوبی است زیرا سایر آزمایش‌های کاهش هانتینگتین در واقع افزایش یا افزایش سطح NfL را مشاهده کرده‌اند. با این حال، داده‌ها نسبتاً متغیر هستند و فقط از یک دوره کوتاه درمان به دست آمده‌اند، بنابراین هنوز مشخص نیست که این کاهش چقدر قابل توجه است تا زمانی که افراد بیشتری برای مدت طولانی‌تری درمان شوند.

به‌روزرسانی‌هایی از uniQure

آزمایش‌های HD-Gene-TRX تاکنون

با توجه به جدید بودن ژن‌درمانی HD، آزمایش‌های بالینی فعلی AMT-130 در مراحل اولیه هستند و بر اطمینان از ایمنی متمرکز هستند. در سراسر چندین آزمایش کوچک در ایالات متحده آمریکا و اروپا، تنها حدود ۴۰ نفر با علائم اولیه HD تحت عمل جراحی قرار گرفته‌اند، تا ۲۶ نفر در ایالات متحده آمریکا و ۱۵ نفر در اروپا.

یک دوز کم و یک دوز بالا از AMT-130 در این آزمایش آزمایش می‌شوند. تعدادی از آن‌ها جراحی‌های «ساختگی» بودند، بدون اینکه دارویی تحویل داده شود، به عنوان یک گروه مقایسه. شرکت‌کنندگان به مدت چند هفته پس از جراحی به دقت تحت نظر قرار می‌گیرند و سپس به مدت یک سال با ویزیت‌های کمتر مکرر تا ۵ سال از نزدیک پیگیری می‌شوند. آن‌ها به ویزیت‌های مطالعه می‌روند و آزمایش خون، معاینات عصبی و ارزیابی‌های HD خود، مانند آزمایش‌های تفکر و حرکت را تکمیل می‌کنند.

در ژوئن گذشته ۲۰۲۲، uniQure برخی از داده‌های اولیه را از اولین گروه ده نفره در گروه با دوز کم به اشتراک گذاشت – آن‌ها هیچ مشکل ایمنی عمده‌ای مشاهده نکردند و سطح هانتینگتین، اگرچه فقط در یک گروه بسیار کوچک قابل اندازه‌گیری بود، در حال کاهش بود.

سپس، در ماه اوت، برخی از عوارض جانبی عصبی خطرناک پس از ۳ مورد از جراحی‌های با دوز بالا گزارش شد، که منجر به یک مکث کوتاه شد. این موارد برای همه شرکت‌کنندگان برطرف شد، به طوری که در ماه نوامبر، جراحی‌های جدید می‌توانستند دوباره با نظارت بیشتر پیش بروند.

آنچه امروز در مورد AMT-130 آموختیم

از نوامبر گذشته، ما منتظر داده‌های بیشتری از uniQure در مورد آزمایش در حال انجام AMT-130 بوده‌ایم که انتظار می‌رود در ماه ژوئن منتشر شود. این انتشار شامل دو سال داده از اولین گروه با دوز کم ده نفره و یک سال داده از دومین گروه با دوز بالای شانزده شرکت‌کننده آمریکایی است.

خبر خوب از uniQure این است که افزایش NfL که پس از جراحی برای تحویل دارو رخ می‌دهد، به نظر می‌رسد تا حدود ۱۸ ماه به خط پایه باز می‌گردد و هیچ افزایش دیگری مشاهده نمی‌شود. تغییر در سطح NfL در مقایسه با کنترل‌ها در درازمدت هنوز واقعاً مشخص نیست. هیچ تغییر قابل توجهی در حجم کل مغز نیز مشاهده نشد که مثبت است.

از نظر علائم، uniQure چندین اندازه‌گیری انجام شده در بیماران تحت درمان را گزارش کرد. این شامل مجموعه‌ای از ارزیابی‌ها است که بسیاری از جنبه‌های حرکت افراد را در نظر می‌گیرد، که به آن نمره کل حرکتی می‌گویند. در مقایسه با مسیر مورد انتظار این تغییرات در حرکات، به نظر می‌رسید بیمارانی که با AMT-130 درمان شده‌اند، در طول ۱۸ ماه کمی بهتر عمل می‌کنند.

معیاری به نام ظرفیت عملکردی کل، نحوه انجام افراد در کارهای روزمره زندگی خود را در بر می‌گیرد. به نظر می‌رسید بیمارانی که با AMT-130 درمان شده‌اند، تثبیت این اندازه‌گیری را نشان می‌دهند، که شامل نقاط عطفی مانند ادامه کار، توانایی انجام امور مالی خانگی و غیره است. مطابق با آن، آزمایش‌های رسمی توانایی افراد در تفکر انعطاف‌پذیر نیز در مقایسه با مسیر مورد انتظار برای بیماران HD، تثبیت شد.

با این حال، برخی از داده‌های به اشتراک گذاشته شده توسط uniQure کمی گیج‌کننده هستند. هنگامی که آن‌ها به سطح هانتینگتین در مایع نخاعی نگاه کردند، این سطح در گروه با دوز کم کاهش یافته بود، اما در گروه با دوز بالا هنگام نگاه کردن به میانگین‌های گروه افزایش یافته بود. این می‌تواند به دلیل یک مجموعه داده بسیار پر سر و صدا در بین تعداد کمی از شرکت‌کنندگان باشد، یا شاید برخی از مشکلات فنی در اندازه‌گیری سطح هانتینگتین وجود داشته باشد، اما هنوز مشخص نیست.

شایان ذکر است که به ویژه با AMT-130، احتیاط شدید لازم است و ما در این زمینه در حال عبور از یک شکاف دشوار هستیم. از یک طرف، ما می‌خواهیم تعداد بیشتری از افراد با AMT-130 درمان شوند تا بتوانیم تغییرات قوی در اندازه‌گیری‌های انجام شده روی افراد را ببینیم. اما به یاد داشته باشید، این یک ژن‌درمانی بسیار جدید با ویروسی است که نمی‌توان آن را خاموش کرد! بنابراین uniQure و تنظیم‌کننده‌ها باید بین ثبت‌نام تعداد کافی از افراد برای تولید داده‌های قوی و ایمنی بیمار، تعادل برقرار کنند.

نتیجه نهایی و گام بعدی چیست

پس از بسیاری از نتایج ناامیدکننده آزمایش‌ها از سایر شرکت‌هایی که درمان‌های کاهش هانتینگتین را در کلینیک آزمایش می‌کنند، دیدن پیشرفت از دو رویکرد مختلف دلگرم‌کننده است.

داده‌های ارائه شده توسط PTC به طور کلی دلگرم‌کننده هستند و نشان می‌دهند که دارو به نظر می‌رسد برای کاهش سطح هانتینگتین، همانطور که در نظر گرفته شده، با حداقل عوارض جانبی کار می‌کند. توجه به این نکته مهم است که این آزمایش در حال حاضر بسیار کوچک است – داده‌های حاصل از مجموعاً فقط ۲۲ نفر در این به‌روزرسانی خاص گزارش شده است. اینکه این یافته‌ها در یک مطالعه با گروه بزرگتر چگونه تغییر می‌کنند، هنوز مشخص نیست. ما همچنین هنوز نمی‌دانیم که آیا کاهش هانتینگتین مشاهده شده منجر به توقف یا کند شدن علائم در افراد مبتلا به HD می‌شود یا خیر. PTC در این به‌روزرسانی اعلام کرد که از داده‌های ارائه شده در این به‌روزرسانی برای استدلال به FDA برای از سرگیری ثبت‌نام آزمایش در سایت‌های ایالات متحده که قبلاً متوقف شده بود، استفاده خواهد کرد. آن‌ها همچنین اکنون ثبت‌نام در سایت‌های اروپایی خود را ادامه خواهند داد.

در حالی که داده‌های uniQure لزوماً دلسردکننده نیستند، اما صریحاً واضح هم نیستند. این اغلب در مورد آزمایش‌های کوچک که در آن تغییرپذیری بین شرکت‌کنندگان زیاد است، صادق است، بنابراین تلاش برای تشخیص اینکه آیا یک دارو اثر مطلوب دارد یا خیر، می‌تواند چالش‌برانگیز باشد. uniQure قصد دارد ثبت‌نام در آزمایش خود را در ایالات متحده و اروپا ادامه دهد، که اولی همچنین درمان AMT-130 و استروئیدها را به طور همزمان بررسی خواهد کرد، تا امیدوارانه برخی از عوارض جانبی را که با این دارو مشاهده کرده‌اند، کاهش دهد.

ما شما را در جریان تمام تحولات قرار خواهیم داد.

بیشتر بدانید

• بیانیه مطبوعاتی PTC Therapeutics
• بیانیه مطبوعاتی uniQure