نگاه به گذشته و حرکت به جلو: پرسش‌ها و درس‌ها ۴ هفته پس از خبر ناامیدکننده روش

چهار هفته پیش، روش از طریق بیانیه‌ای عمومی اعلام کرد که هم برنامه تومینرسن و هم توسعه RG6496 را که به طور انتخابی هانتینگتین گسترش‌یافته را هدف قرار می‌دهد، متوقف می‌کند. قابل درک است که این لحظه دشواری برای جامعه بیماری هانتینگتون (HD) بود. هزاران نفر در این مطالعات مشارکت کردند، به این امید که این آزمایش‌ها اولین درمان اصلاح‌کننده بیماری را برای HD به ارمغان بیاورند. و در حالی که ما نزدیک‌تر شده‌ایم، به نظر می‌رسد این داروها نخواهند بود که ما را به خط پایان برسانند.

پرسشی که بسیاری از مردم ممکن است داشته باشند این است: آیا این به معنای بی‌اثر بودن کاهش هانتینگتین است؟ حقیقت این است که هنوز پاسخ قطعی نداریم. آنچه می‌دانیم این است که این مطالعات اطلاعات بسیار زیادی در مورد زیست‌شناسی HD، تحویل دارو، نشانگرهای زیستی و چالش‌های تغییر مسیر این بیماری پیچیده به محققان آموخته است. این درس‌ها با پایان یافتن این برنامه‌ها از بین نخواهند رفت، بلکه درمان‌های کاهش‌دهنده هانتینگتین بعدی را شکل خواهند داد. پس از این خبر ناامیدکننده چه آموخته‌ایم، چه پرسش‌های برجسته‌ای باقی مانده است و مسیر این حوزه از اینجا به کجا می‌رود؟

به نظر نمی‌رسد کاهش هانتینگتین به خودی خود مشکلی باشد

یکی از بزرگترین نگرانی‌ها زمانی که درمان‌های کاهش‌دهنده هانتینگتین برای اولین بار وارد آزمایش‌های بالینی شدند، این بود که آیا کاهش هانتینگتین ایمن خواهد بود یا خیر. هانتینگتین یک پروتئین ضروری است، به این معنی که حیواناتی که کاملاً فاقد هانتینگتین هستند، از مرحله رشد جنینی فراتر نمی‌روند و این پروتئین در طول زندگی وظایف مهم بسیاری را انجام می‌دهد. قابل درک است که بسیاری از محققان نگران بودند که کاهش هانتینگتین ممکن است عوارض جانبی جدی ایجاد کند.

خبر اطمینان‌بخش این است که این ترس در طول دهه گذشته بسیار کمتر شده است. در چندین برنامه بالینی، از جمله مطالعات تومینرسن روش، صدها نفر درمان‌هایی را دریافت کرده‌اند که سطح هانتینگتین را کاهش می‌دهند. در حالی که هر دارو مشخصات ایمنی و عوارض جانبی خاص خود را دارد، اکنون شواهد کمی وجود دارد که کاهش جزئی هانتینگتین به خودی خود در بزرگسالان مبتلا به HD ذاتاً ناایمن باشد.

این نشان‌دهنده پیشرفت واقعی در این حوزه است. چالش اکنون چیزی بسیار دشوارتر به نظر می‌رسد: کاهش کافی هانتینگتین، در مکان‌های مناسب، در زمان مناسب، برای کند کردن معنی‌دار بیماری.

اگر هانتینگتین در آخرین آزمایش تومینرسن کاهش یافت، چرا علائم بهبود نیافتند؟

این شاید بزرگترین پرسش بی‌پاسخ باشد. روش در بیانیه عمومی خود گزارش داد که تومینرسن هانتینگتین را کاهش داده و سطح نوروفیلامنت لایت (NfL)، پروتئینی که هنگام آسیب دیدن سلول‌های عصبی آزاد می‌شود و یک شاخص کلی سلامت مغز است، را کاهش داده است. با این حال، با وجود این سیگنال‌های بیولوژیکی دلگرم‌کننده، روش گزارش داده است که این آزمایش بهبود قانع‌کننده‌ای در علائم و نشانه‌های HD نشان نداده است.

در نگاه اول، این متناقض به نظر می‌رسد. اگر نشانگرهای زیستی در حال بهبود هستند، آیا نباید انتظار بهبود علائم بالینی را داشته باشیم؟ در تئوری، بله. اما محققان از سایر بیماری‌های عصبی، از جمله ALS، آموخته‌اند که تغییرات در نشانگرهای زیستی می‌تواند ماه‌ها یا حتی سال‌ها قبل از قابل تشخیص شدن تغییرات در علائم رخ دهد.

در واقع، یک مثال خوب از داروی ALS، توفرسن، می‌آید. درمان، نشانگرهای زیستی را مدت‌ها قبل از آشکار شدن تفاوت‌ها در پیشرفت بالینی کاهش داد. به همین ترتیب، طولانی‌ترین داده‌های پیگیری از برنامه AMT-130 یونی‌کیور نشان داده است که جدایی بین شرکت‌کنندگان تحت درمان و پیشرفت مورد انتظار بیماری ممکن است در طول چندین سال آشکارتر شود تا در سال اول پس از درمان.

چندین برنامه دیگر HD نیز سیگنال‌های بیولوژیکی یا بالینی اولیه دلگرم‌کننده‌ای را در دوره‌های پیگیری نسبتاً کوتاه گزارش کرده‌اند. اینکه آیا این سیگنال‌ها پایدار می‌مانند و آیا در نهایت به بهبودهای معنی‌دار و طولانی‌مدت برای افراد مبتلا به HD منجر می‌شوند، یکی از بزرگترین پرسش‌های پیش روی این حوزه باقی می‌ماند.

یک درس احتمالی در اینجا این است که در حالی که نشانگرهای زیستی مهم هستند، هیچ نشانگر زیستینشانگر زیستی آزمایشی از هر نوع – از جمله آزمایش خون، تست تفکر و اسکن مغز – که می تواند پیشرفت بیماری مانند هانتینگتون را اندازه گیری یا پیش بینی کند. نشانگرهای زیستی ممکن است آزمایش‌های بالینی داروهای جدید را سریع‌تر و قابل اعتمادتر کنند. واحدی نمی‌تواند کل داستان را بیان کند. محققان معمولاً برای رسیدن به نتیجه‌گیری، به چندین قطعه شواهد با هم تکیه می‌کنند. در این مورد، نشانگرهای زیستی مولکولی مانند هانتینگتین و NfLNfL بیومارکر سلامت مغز، تصویربرداری مغزی، اندازه‌گیری حجم مغز، مقیاس‌های بالینی مانند cUHDRS و TFC، و پیگیری طولانی‌مدت. اینها با هم تصویری بسیار کامل‌تر از هر اندازه‌گیری واحدی ارائه می‌دهند.

آیا دارو به مهمترین قسمت‌های مغز رسید؟

پرسش برجسته دیگر از آخرین به‌روزرسانی روش این است که آیا تومینرسن به اندازه کافی به نواحی مغزی که بیشتر تحت تأثیر HD قرار می‌گیرند، رسیده است یا خیر. تومینرسن از طریق پونکسیون کمری به مایع مغزی نخاعیمایع مغزی نخاعی مایع شفافی که توسط مغز تولید می شود و مغز و نخاع را احاطه کرده و از آنها محافظت می کند (CSF)، مایعی که مغز را احاطه کرده است، تزریق می‌شود. از آنجا، در سراسر سیستم عصبی مرکزی پخش می‌شود، اما لزوماً به طور یکنواخت نیست.

برخی از نواحی مغز ممکن است در معرض داروی بیشتری قرار گیرند. استریاتوم، ناحیه عمقی مغز که در مراحل اولیه HD بیشتر تحت تأثیر قرار می‌گیرد، با داروهایی که به این روش تحویل داده می‌شوند، به ویژه دشوار است که به آن دسترسی پیدا کرد. بنابراین ممکن است هانتینگتین در برخی قسمت‌های مغز به طور قابل توجهی کاهش یافته باشد، اما در سایر قسمت‌ها کمتر مؤثر بوده باشد.

این ایده می‌تواند به طور بالقوه به توضیح برخی از یافته‌های نشانگرهای زیستی کمک کند. اگر سطوح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز تحت تأثیر آسیب‌های رخ داده در بسیاری از نواحی مغز باشد، کاهش در NfLNfL بیومارکر سلامت مغز ممکن است تا حدی منعکس‌کننده تغییرات خارج از استریاتوم، مانند قشر چین‌خورده بیرونی یا نخاع باشد، نه اینکه نشان‌دهنده محافظت معادل از نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های آسیب‌پذیرتر در HD باشد. در حال حاضر، ما به سادگی نمی‌دانیم.

مطالعاتی که ممکن است در نهایت به پاسخ این پرسش کمک کنند، از کارهایی می‌آیند که توسط دکتر بلر لیویت و همکارانش رهبری شده‌اند، که بافت مغز یک شرکت‌کننده در مطالعه قبلی تومینرسن را که فوت کرده بود، تجزیه و تحلیل کردند. چنین تحلیل‌های نادر پس از مرگ بسیار ارزشمند هستند و ممکن است اطلاعات حیاتی در مورد اینکه دقیقاً دارو در کجای مغز انسان رسیده است، ارائه دهند.

آیا ما شکل صحیح هانتینگتین را کاهش می‌دهیم؟

پرسش دیگری در چند سال گذشته به طور فزاینده‌ای برجسته شده است. در واقع انواع مختلفی از هانتینگتین وجود دارد و ممکن است همه آنها به طور مساوی در اثرات سمی که در HD می‌بینیم، نقش نداشته باشند.

برخی از درمان‌ها هم اشکال معمولی و هم اشکال گسترش‌یافته هانتینگتین را کاهش می‌دهند. برخی دیگر قصد دارند به طور انتخابی فقط نسخه گسترش‌یافته و بیماری‌زا را کاهش دهند. محققان همچنین به طور فزاینده‌ای علاقه‌مند هستند که آیا قطعات خاصی، مانند پروتئین کوتاه HTT1a، ممکن است سمی‌تر باشند و بنابراین هدف بهتری برای داروهای کاهش‌دهنده هانتینگتین باشند. در حالی که ما در مورد این طعم‌های مختلف هانتینگتین در مدل‌های آزمایشگاهی HD، مانند موش‌ها و سلول‌ها در یک ظرف، بیشتر می‌آموزیم، نقش آنها در بیماری انسانی یک پرسش علمی باز باقی می‌ماند.

تصمیم روش برای پایان دادن به توسعه تومینرسن و داروی RG6496 که به طور خاص کپی هانتینگتین گسترش‌یافته را هدف قرار می‌دهد، همچنین عدم اطمینان را در مورد رویکردهای انتخابی گسترش ایجاد می‌کند. به همین ترتیب، به‌روزرسانی‌های عمومی اخیر کمی از سایر شرکت‌هایی که درمان‌های انتخابی هانتینگتین گسترش‌یافته را دنبال می‌کنند، مانند Wave Life Sciences و Vico Therapeutics، وجود داشته است. این لزوماً به این معنی نیست که این رویکردها موفق نخواهند شد، اما نشان می‌دهد که کاهش انتخابی هانتینگتین گسترش‌یافته همچنان از نظر فنی چالش‌برانگیز است.

ما هنوز تصویر کامل را ندیده‌ایم

اعلام روش به بزرگترین پرسش، یعنی ادامه برنامه‌ها، پاسخ داد، اما بسیاری از پرسش‌های علمی را بی‌پاسخ گذاشت زیرا هیچ داده‌ای ارائه نشد. ما هنوز مجموعه داده‌های بالینی دقیق، تحلیل‌های کامل نشانگرهای زیستی، یا نتایج تصویربرداری مغزی از هیچ یک از آزمایش‌ها را ندیده‌ایم. ما هنوز دقیقاً نمی‌دانیم چقدر هانتینگتین کاهش یافته است، چقدر NfLNfL بیومارکر سلامت مغز بهبود یافته است، پاسخ‌ها بین شرکت‌کنندگان چگونه متفاوت بوده است، یا اینکه آیا زیرگروه‌های خاصی بیشتر از دیگران سود برده‌اند. همچنین تحلیل‌های دقیق MRI را ندیده‌ایم، که ممکن است سرنخ‌های مهمی در مورد نحوه واکنش مغز در طول درمان ارائه دهد.

این داده‌ها برای درک آنچه اتفاق افتاده و برای طراحی نسل بعدی مطالعات ضروری خواهند بود. به اصطلاح آزمایش‌های بالینی منفی اغلب به برخی از آموزنده‌ترین مجموعه داده‌ها در توسعه دارو تبدیل می‌شوند.

کاهش هانتینگتین بزرگتر از یک شرکت است

اگرچه این دو برنامه از روش به پایان رسیده‌اند، کاهش هانتینگتین همچنان یکی از فعال‌ترین حوزه‌های درمانیدرمانی درمان در تحقیقات HD باقی مانده است. و دلیل خوبی هم دارد! داده‌های شرکت‌های مختلف به نظر می‌رسد نشان می‌دهد ممکن است بتوانیم علائم و نشانه‌های پیشرفت HD را با کاهش هانتینگتین بهبود بخشیم. نکته کلیدی این است که مکان، زمان، دوز و روش تحویل را به درستی انجام دهیم. به همین منظور، چشم‌انداز بالینی امروز به طرز چشمگیری متنوع است. شرکت‌های مختلف در حال آزمایش الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASO)، ژن‌درمانیدرمانی درمان‌های تحویل‌شده با ویروس، داروهای هدف‌گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند RNA، داروهای اصلاح‌کننده اسپلایس و رویکردهای تحویل کاملاً جدید هستند.

برخی تمام هانتینگتین را کاهش می‌دهند، در حالی که برخی دیگر قصد دارند فقط شکل گسترش‌یافته را هدف قرار دهند. برخی با تزریقات مکرر نخاعی، برخی دیگر از طریق جراحی مغز و برخی دیگر به صورت خوراکی تحویل داده می‌شوند. برخی فقط بر سیستم عصبی مرکزی، برخی بر یک ناحیه خاص مغز و برخی دیگر بر کل بدن تأثیر می‌گذارند. هر برنامه در حال آزمایش یک فرضیه علمی کمی متفاوت است.

و این فقط خط لوله کاهش هانتینگتین است! ایده‌های دیگر و داده‌های پیش‌بالینی در حال پیشرفت به سمت بالین هستند که جنبه‌های مختلف HD را هدف قرار می‌دهند، مانند گسترش سوماتیک. این تنوع اهمیت دارد اگر می‌خواهیم در بلندمدت موفق شویم. توسعه دارو به ندرت یک مسیر مستقیم است. هر حوزه موفقی که داروهای پیشگامانه، از داروهای کاهش‌دهنده کلسترول گرفته تا درمان‌های فیبروز کیستیک، را توسعه داده است، قبل از پیشرفت‌های بعدی، آزمایش‌های ناامیدکننده‌ای را تجربه کرده است. حوزه HD با هوشمندی از قرار دادن تمام امیدهای خود بر یک رویکرد واحد اجتناب کرده است. «شوت‌های متعدد به سمت هدف» یکی از بزرگترین نقاط قوت ما باقی می‌ماند.

موانع داروهای HD

خبر روش همچنین چالش گسترده‌تری را به ما یادآوری می‌کند. بسیاری از ژن‌درمانیدرمانی درمان‌های امروزی از نظر علمی قابل توجه هستند، اما در عین حال از نظر فنی نیز از پرتقاضاترین داروها هستند. پونکسیون‌های کمری مکرر، جراحی مغز و مراکز درمانیدرمانی درمان بسیار تخصصی در نهایت دسترسی بسیاری از مردم در سراسر جهان را محدود خواهد کرد.

HD یک بیماری جهانی است. در نهایت، این حوزه به درمان‌هایی نیاز دارد که نه تنها مؤثر باشند، بلکه بتوانند به همه کسانی که به آنها نیاز دارند نیز برسند. این به معنای ادامه پیگیری طیف گسترده‌ای از رویکردها، از جمله مولکول‌های کوچک، درمان‌های RNA، ژن‌درمانیدرمانی درمان‌ها و استراتژی‌های کاملاً جدید، به جای تکیه بر هر فناوری واحدی است.

یک فصل به پایان می‌رسد، فصل دیگری آغاز می‌شود

اعلام روش قابل درک است که ناامیدکننده است. اما این به معنای پایان کاهش هانتینگتین نیست. در عوض، این نشان‌دهنده پایان یک فصل مهم و آغاز فصل بعدی است.

این حوزه اکنون می‌داند که هانتینگتین را می‌توان در افراد مبتلا به HD کاهش داد، که انجام این کار به طور کلی امکان‌پذیر به نظر می‌رسد، و اینکه تغییرات معنی‌داری در نشانگرهای زیستی قابل دستیابی است. پرسش‌های باقی‌مانده به نسل بعدی داروهای کاهش‌دهنده هانتینگتین کمک خواهد کرد تا ما را به داروی اصلاح‌کننده بیماری نزدیک‌تر کنند: کدام شکل از هانتینگتین باید کاهش یابد، به چه میزان، در کدام سلول‌ها، در چه مرحله‌ای از بیماری و با استفاده از کدام روش تحویل؟

این پرسش‌ها تنها با یک مطالعه پاسخ داده نخواهند شد. آنها با برنامه‌های بالینی متعددی که هنوز در حال انجام هستند و با سخاوت قابل توجه هر خانواده‌ای که تصمیم به شرکت می‌گیرد، پاسخ داده خواهند شد.

خلاصه

• تصمیم روش برای پایان دادن به دو برنامه کاهش‌دهنده هانتینگتین ناامیدکننده است، اما لزوماً به این معنی نیست که کاهش هانتینگتین به عنوان یک استراتژی درمانیدرمانی درمان شکست خورده است.
• این مطالعات به پرسش‌های ایمنی مهمی پاسخ دادند و نشان دادند که کاهش جزئی هانتینگتین در بزرگسالان به طور کلی امکان‌پذیر به نظر می‌رسد، در حالی که پرسش‌های جدیدی در مورد دوز، زمان، تحویل و اینکه کدام شکل از هانتینگتین باید هدف قرار گیرد، برجسته شد.
• نشانگرهای زیستی مانند هانتینگتین و نوروفیلامنت لایت (NfLNfL بیومارکر سلامت مغز) ممکن است مدت‌ها قبل از آشکار شدن مزایای بالینی بهبود یابند، به این معنی که برای درک اینکه آیا درمان‌ها مؤثر هستند، ممکن است پیگیری طولانی‌تر و اندازه‌گیری‌های متعدد مورد نیاز باشد.
• داده‌های دقیق از آزمایش‌های روش هنوز منتشر نشده‌اند و این نتایج برای درک آنچه اتفاق افتاده و برای طراحی نسل بعدی درمان‌های HD بسیار مهم خواهند بود.
• کاهش هانتینگتین همچنان یکی از فعال‌ترین حوزه‌های تحقیقات HD است. شرکت‌های متعدد رویکردهای مختلفی را دنبال می‌کنند، در حالی که سایر استراتژی‌های درمانیدرمانی درمان جدید همچنان به سمت بالین پیش می‌روند.