خبرهای دلگرم‌کننده از Skyhawk: داده‌های فاز ۱/۲ SKY-0515 همچنان نویدبخش هستند

Skyhawk Therapeutics نتایج ۱۵ ماهه مطالعه فاز ۱/۲ خود را برای SKY-0515، یک قرص آزمایشی یک‌بار در روز که برای کاهش هانتینگتین گسترش‌یافته و PMS1 (پروتئینی مرتبط با گسترش تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است.) طراحی شده است، به اشتراک گذاشته است. این به‌روزرسانی گامی در مسیر درست است – به نظر می‌رسد دارو همچنان ایمن است، به اهداف خود می‌رسد و بر اساس آزمایش‌های حرکت و تفکر، اثرات مثبتی بر علائم HD دارد. بیایید به جزئیات این به‌روزرسانی، سؤالات باقی‌مانده و آنچه در آینده برای SKY-0515 در پیش است، بپردازیم.

SKY-0515: یک رویکرد بالقوه «دو در یک» برای درمان HD

امروزه دو مورد از بزرگترین حوزه‌های تحقیقاتی درمانیدرمانی درمان HD، کاهش هانتینگتین و ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن هستند. HD ناشی از یک رشته طولانی از تکرارهای CAG در ژن هانتینگتین است که منجر به تولید پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون گسترش‌یافته می‌شود که تصور می‌شود در سلول‌ها ویرانی به بار می‌آورد. استراتژی‌های کاهش هانتینگتین با هدف کاهش مقدار این پروتئین مضر انجام می‌شوند.

در عین حال، تکرارهای CAG می‌توانند به مرور زمان در برخی سلول‌ها، به دلیل اشتباهات ماشین‌آلات ترمیم DNA، گسترش یابند. مطالعات ژنتیکی نشان می‌دهد که این فرآیند، که به عنوان گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن شناخته می‌شود، می‌تواند بر زمان شروع علائم HD و نحوه پیشرفت بیماری تأثیر بگذارد. به همین دلیل، ژن‌های ترمیم DNA هدف اصلی دیگری برای طراحی داروهای HD هستند.

داروی آزمایشی SKY-0515، که توسط Skyhawk Therapeutics توسعه یافته است، هم هانتینگتین و هم ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن را هدف قرار می‌دهد و آن را به یک داروی احتمالی «دو در یک» در نحوه درمان HD تبدیل می‌کند. این دارو پردازش پیام هانتینگتین (HTT) را تغییر می‌دهد تا در نهایت پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون کمتری تولید شود – هم اشکال معمولی و هم اشکال گسترش‌یافته. همچنین سطح PMS-1، یک پروتئین ترمیم DNA که در گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن CAG نقش دارد، را کاهش می‌دهد.

اینکه آیا این اثر دوگانه بر هانتینگتین فوق‌طولانی و گسترش تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. به مزایای معنی‌داری برای افراد مبتلا به HD تبدیل می‌شود، یکی از سؤالات بزرگی است که کارآزمایی‌های بالینی باید به آن پاسخ دهند.

مسیر SKY-0515 تا به امروز

HDBuzz از زمان اعلام اولین نتایج مطالعه فاز ۱ در سال ۲۰۲۴، SKY-0515 را دنبال کرده است. آزمایش‌های اولیه بر روی داوطلبان بدون HD نشان داد که این دارو می‌تواند با خیال راحت به مغز برسد و هانتینگتین را به صورت وابسته به دوز کاهش دهد. به عبارت دیگر، SKY-0515 بیشتر منجر به کاهش بیشتر هانتینگتین می‌شد.

سپس مطالعه به افراد مبتلا به HD منتقل شد – تنها ۲۴ شرکت‌کننده. برای ۳ ماه اول، آنها یا دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند.، دوز پایین (۴ میلی‌گرم) یا دوز بالا (۹ میلی‌گرم) از دارو را دریافت کردند. سپس همه شرکت‌کنندگان در مطالعه به SKY-0515 (اکثریت با دوز بالا) تغییر یافتند و می‌توانستند آن را برای ۱۲ ماه اضافی ادامه دهند. در سپتامبر ۲۰۲۵، Skyhawk گزارش داد که SKY-0515 همچنان به طور کلی ایمن و قابل تحمل به نظر می‌رسد و منجر به کاهش قابل توجه هانتینگتین شده است. ما همچنین شروع به یادگیری بیشتر در مورد ترفند دیگر آن کردیم – اثرات بر PMS1، که ایده عمل دارو بر دو فرآیند درگیر در HD را تقویت می‌کند.

داده‌های بیشتری در ژانویه ۲۰۲۶ به دست آمد، زمانی که Skyhawk نتایج افرادی را که SKY-0515 را تا نه ماه دریافت کرده بودند، به اشتراک گذاشت، و سپس در ژوئن ۲۰۲۶ داده‌های ۱۲ ماهه سازگار منتشر شد. مهمتر از همه، هیچ سیگنال ایمنی خطرناکی وجود نداشت، که این مطالعه ایمنی کوچک عمدتاً برای آزمایش آن طراحی شده است. در بالاترین دوز، شرکت حدود ۶۹٪ کاهش هانتینگتین گسترش‌یافته، همراه با ۲۵٪ کاهش در PMS1 را گزارش کرد. Skyhawk همچنین روندهای دلگرم‌کننده‌ای را در مقیاس ترکیبی رتبه‌بندی بیماری هانتینگتین یکپارچه (cUHDRS) گزارش داد که معیارهای تفکر، حرکت و عملکرد روزمره را ترکیب می‌کند.

SKY-0515 در ۱۵ ماهگی

جدیدترین به‌روزرسانی این داده‌ها در ۱۵ سپتامبر ۲۰۲۶ منتشر شد. اکنون ۱۵ نفر هستند که SKY-0515 را به مدت ۱۵ ماه دریافت کرده‌اند. خبر خوب این است که داده‌ها مثبت و با آنچه قبلاً گزارش شده بود، سازگار هستند. به طور متوسط، دوز بالای SKY-0515 مقدار پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون گسترش‌یافته را ۶۰٪ کاهش می‌دهد، در حالی که سطح پیام RNA PMS1 حدود ۲۵٪ کاهش یافته است. این بدان معناست که دارو به اهداف شناخته‌شده خود می‌رسد – یکی از اهداف اصلی این مطالعه.

هدف اصلی دیگر، اثبات ایمن و قابل تحمل بودن دارو است. خوشبختانه، هیچ نگرانی عمده جدیدی در این به‌روزرسانی گزارش نشده است. Skyhawk می‌گوید SKY-0515 به طور کلی در تمام دوزها در طول ۱۵ ماه درمان به خوبی تحمل شده است و هیچ عارضه جانبی جدی مرتبط با دارو وجود نداشته است. این برای یک کارآزمایی اولیه اطمینان‌بخش است.

آنچه به ویژه هیجان‌انگیز است – و شاید در چنین مطالعه کوچکی غیرمنتظره – این است که SKY-0515 پس از ۱۵ ماه همچنان تغییرات مثبتی را در آزمایش‌های حرکت و تفکر نشان می‌دهد، و برخی نتایج اکنون به اهمیت آماری رسیده‌اند. محققان عملکرد روزمره (ظرفیت عملکردی کلی، TFC)، مهارت‌های حرکتی (امتیاز کلی حرکتی، TMS) و سرعت توجه و تفکر (آزمون مدالیته‌های ارقام نماد و آزمون خواندن کلمات استروپ) را اندازه‌گیری کردند. این آزمایش‌ها با هم یک معیار کلی به نام cUHDRS را تشکیل می‌دهند. پس از ۱۵ ماه درمان با SKY-0515، شرکت‌کنندگان در هر آزمایش فردی و در cUHDRS ترکیبی، عملکرد بهتری نسبت به گروه مشابهی از افراد مبتلا به HD که از مجموعه‌داده‌های تاریخ طبیعی موجود گرفته شده بودند، داشتند.

در ۱۵ ماهگی، گروه SKY-0515 به طور متوسط ۰.۹۴ امتیاز در cUHDRS نسبت به نقطه شروع خود بهبود یافته بود. در همین حال، گروه مقایسه خارجی ۰.۶۵ امتیاز کاهش یافته بود که تفاوت ۱.۵۹ امتیازی بین دو گروه را نشان می‌دهد. این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار بود. همین اثرات مثبت زمانی که محققان به اجزای جداگانه عملکرد روزمره، حرکت، سرعت پردازش و سرعت خواندن نگاه کردند، نیز مشاهده شد.

همچنین مفید است که به الگوی در طول زمان نگاه کنیم تا اینکه فقط بر یک لحظه خاص تمرکز کنیم. تفاوت‌ها بین گروه‌های SKY-0515 و مقایسه خارجی در هر نقطه زمانی اندازه‌گیری شده به نفع دارو بود و تفاوت‌های cUHDRS از ۹ ماه به بعد به اهمیت آماری رسید. به طور متوسط، نمرات cUHDRS در افرادی که SKY-0515 دریافت می‌کردند، در طول مطالعه در همان سطح یا بالاتر از نقطه شروع خود باقی ماند، در حالی که نمرات در گروه مقایسه خارجی از ۶ ماه به بعد کاهش یافت.

برخی ملاحظات که باید در نظر داشت

این نتایج دلگرم‌کننده قطعاً الگویی را نشان می‌دهند که ارزش توجه دارد. اما قبل از اینکه آن را به عنوان شواهدی مبنی بر کند کردن HD توسط SKY-0515 تفسیر کنیم، دلایل مهمی برای احتیاط در مورد آنچه می‌توانیم از آنها نتیجه بگیریم، وجود دارد. اول از همه، تنها ۱۵ شرکت‌کننده داده‌های cUHDRS را برای تحلیل ۱۵ ماهه ارائه کردند.

جزئیات دقیق بیانیه مطبوعاتی توضیح می‌دهد که چرا همه ۲۴ نفری که مطالعه را آغاز کردند، در این تحلیل نبودند. شرکت‌کنندگانی که در ابتدا ۳ ماه دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. دریافت کرده بودند، در این مرحله تنها ۱۲ ماه SKY-0515 مصرف کرده بودند، بنابراین در تحلیل ۱۵ ماهه گنجانده نشدند. برخی داده‌ها نیز حذف شدند زیرا استانداردهای از پیش تعریف شده مطالعه را برآورده نمی‌کردند – به عنوان مثال، به دلیل از دست رفتن بخشی از آزمایش یا اینکه یک مشکل پزشکی نامرتبط یا داروی جدید می‌توانست بر نتایج تأثیر بگذارد.

با این تعداد کم، نتایج می‌توانند تحت تأثیر تجربیات تنها چند شرکت‌کننده قرار گیرند، و ما هنوز نمی‌توانیم بدانیم که آیا همین الگو در یک گروه بسیار بزرگتر – یا با کنترل دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. – نیز پایدار خواهد بود یا خیر. و آن گروه مقایسه نیز یک ملاحظه دیگر است. در این مرحله از مطالعه، همه SKY-0515 دریافت می‌کردند، بنابراین هیچ گروه دارونمایی در کنار آنها وجود نداشت. در عوض، Skyhawk شرکت‌کنندگان را با افراد با دقت انتخاب شده از مجموعه‌داده‌های بزرگ HD موجود، از جمله Enroll-HD، 2CARE و CREST-E مقایسه کرد.

از روش‌های آماری برای قابل مقایسه کردن هرچه بیشتر این گروه‌ها استفاده شد، اما یک کنترل خارجی هرگز نمی‌تواند یک گروه دارونمای تصادفی را به طور کامل بازسازی کند. تفاوت‌هایی بین گروه‌ها که محققان اندازه‌گیری یا محاسبه نکرده‌اند، می‌توانند به اثر درمانیدرمانی درمان ظاهری کمک کنند.

در نهایت، جزئیاتی وجود دارد که می‌دانیم خوانندگان مشتاق HDBuzz ما دوست دارند به آنها پرداخته شود. اگرچه Skyhawk اشاره می‌کند که SKY-0515 به سیستم عصبی مرکزی می‌رسد، اما این گزارش اندازه‌گیری‌هایی را نشان نمی‌دهد که چقدر هانتینگتین یا PMS1 به طور خاص در مایع مغزی نخاعیمایع مغزی نخاعی مایع شفافی که توسط مغز تولید می شود و مغز و نخاع را احاطه کرده و از آنها محافظت می کند کاهش می‌یابد. بیانیه مطبوعاتی بیش از ۶۰٪ کاهش هانتینگتین گسترش‌یافته و بیش از ۲۵٪ کاهش RNA PMS1 را در دوز ۹ میلی‌گرم گزارش می‌کند، اما مشخص نیست که این در کدام مایع زیستی است و گزارش مشخص نمی‌کند که چند نفر از ۱۵ شرکت‌کننده در این تحلیل دوز بالا در مقابل دوز پایین را دریافت کرده‌اند. همچنین هیچ اطلاعاتی در مورد سطح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز، بیومارکر سلامت مغز که در بسیاری از کارآزمایی‌های بالینی برای HD استفاده می‌شود، وجود ندارد. ما مشتاقانه منتظر ارائه جزئی‌تر این مجموعه‌داده هستیم تا دقیقاً بفهمیم این یافته‌های بیومارکر و بالینی چگونه تولید و تحلیل شده‌اند.

همچنین لازم به یادآوری است که معنی‌داری آماری به طور خودکار به این معنی نیست که SKY-0515 برای کند کردن HD نشان داده شده است. تفاوت cUHDRS در ۱۵ ماهگی امیدوارکننده است، به ویژه به این دلیل که تفاوت‌های به نفع SKY-0515 در ۹ و ۱۲ ماهگی نیز مشاهده شد. اما این مطالعه کوچک فاز ۱/۲ عمدتاً برای یادگیری در مورد مواردی مانند ایمنی، مواجهه با دارو و اینکه آیا SKY-0515 به اهداف بیولوژیکی خود می‌رسد، طراحی شده بود، نه برای ارائه شواهد قطعی از مزایای بالینی. این سؤال نیاز به یک مطالعه بزرگتر، به درستی تصادفی و کنترل‌شده با دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. دارد. خوشبختانه، آن مطالعه در حال حاضر در حال انجام است!

از فاز ۱ تا FALCON-HD – چه چیزی در آینده برای SKY-0515 در پیش است

آزمایش بسیار بزرگتر SKY-0515، FALCON-HD است، مطالعه فاز ۲/۳ در حال انجام Skyhawk. برخلاف تحلیل‌های اولیه فاز ۱، FALCON-HD یک کارآزمایی تصادفی، کنترل‌شده با دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. است که برای آزمایش SKY-0515 در گروه بسیار بزرگتری از افراد مبتلا به HD طراحی شده است. شرکت‌کنندگان دوزهای مختلف SKY-0515 یا دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. را دریافت می‌کنند و به محققان اجازه می‌دهد تا ایمنی، کاهش هانتینگتین و PMS1، و اینکه آیا درمان تفاوت قابل اندازه‌گیری در علائم و نشانه‌های HD در طول زمان ایجاد می‌کند، را بررسی کنند.

به نظر می‌رسد Skyhawk مطالعه جهانی FALCON-HD را نیز گسترش داده است. اطلاعیه‌های قبلی می‌گفتند که این مطالعه ۴۰۰ شرکت‌کننده را ثبت‌نام خواهد کرد، اما آخرین گزارش اکنون هدف ۶۰۰ نفر را نشان می‌دهد.

SKY-0515 همچنین شروع به طی کردن فرآیند نظارتی کرده است. در مارس ۲۰۲۶، اداره کالاهای درمانیدرمانی درمان استرالیا تشخیص داد که این دارو واجد شرایط مسیر تأیید موقت آن است، و Skyhawk درخواستی برای آن تأیید موقت ارائه کرد. واجد شرایط بودن برای یک مسیر نظارتی تسریع‌شده همانند تأیید نیست، و SKY-0515 همچنان یک داروی آزمایشی باقی می‌ماند.

نتایج فاز ۱/۲ به ما برای SKY-0515 امید می‌دهند: به نظر می‌رسد دارو کاری را که برای آن طراحی شده بود انجام می‌دهد، مشخصات ایمنی آن تاکنون اطمینان‌بخش باقی مانده است، و معیارهای بالینی در مسیری دلگرم‌کننده حرکت می‌کنند. اما FALCON-HD جایی است که ما شروع به یادگیری خواهیم کرد که آیا این سیگنال‌ها به یک مزیت واقعی برای افراد مبتلا به HD تبدیل می‌شوند یا خیر. امیدواریم الگوی امیدوارکننده مشاهده شده در این مطالعه کوچک، زمانی که SKY-0515 در برابر دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. در صدها شرکت‌کننده آزمایش شود، پایدار بماند. مثل همیشه، HDBuzz داده‌ها را به محض ظهور دنبال خواهد کرد.

خلاصه:

• SKY-0515 یک قرص یک‌بار در روز است که رویکرد «دو در یک» را برای HD در پیش می‌گیرد و هم هانتینگتین و هم PMS1، یک پروتئین ترمیم DNA مرتبط با گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن CAG را کاهش می‌دهد.
• در ۱۵ ماهگی، SKY-0515 همچنان کاری را که برای آن طراحی شده بود انجام می‌دهد: دوز بالا هانتینگتین گسترش‌یافته را حدود ۶۰٪ و RNA PMS1 را حدود ۲۵٪ کاهش داد، بدون اینکه نگرانی‌های ایمنی عمده جدیدی گزارش شود.
• نشانه‌های دلگرم‌کننده‌ای در معیارهای علائم HD وجود دارد. گروه SKY-0515 به میزان ۰.۹۴ امتیاز در cUHDRS بهبود یافت، در مقایسه با کاهش ۰.۶۵ امتیازی در یک گروه مقایسه خارجی، که تفاوت ۱.۵۹ امتیازی را نشان می‌دهد.
• ما هنوز نمی‌دانیم که آیا SKY-0515 HD را کند می‌کند یا خیر. تنها ۱۵ نفر در تحلیل ۱۵ ماهه مشارکت داشتند، و آنها با افراد از مجموعه‌داده‌های HD موجود مقایسه شدند نه با یک گروه دارونمای همزمان.
• FALCON-HD مطالعه بزرگتر، تصادفی و کنترل‌شده با دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. در فاز ۲/۳ است که باید به ما بگوید آیا سیگنال‌های دلگرم‌کننده از این مطالعه اولیه پایدار خواهند بود یا خیر.