Skyhawk نتایج ۱۲ ماهه دلگرم‌کننده‌ای را برای داروی خوراکی بیماری هانتینگتون SKY-0515 گزارش می‌دهد.

شرکت Skyhawk Therapeutics در یک بیانیه مطبوعاتی، داده‌های جدید ۱۲ ماهه از کارآزمایی فاز ۱/۲ داروی SKY-0515، یک درمان خوراکی آزمایشی برای بیماری هانتینگتون (HD) را اعلام کرده است. آخرین نتایج عمدتاً روندهای مثبتی را که قبلاً در نقاط زمانی اولیه گزارش شده بود، گسترش می‌دهند و اطمینان بیشتری می‌دهند که این دارو طبق طراحی خود عمل می‌کند و در عین حال به طور کلی ایمن و قابل تحمل باقی می‌ماند.

در حالی که این یافته‌ها دلگرم‌کننده هستند، اما از یک مطالعه نسبتاً کوچک در مراحل اولیه به دست آمده‌اند. کارآزمایی بزرگ‌تر فاز ۲/۳ FALCON-HD اکنون در حال انجام است و برای تعیین اینکه آیا SKY-0515 می‌تواند واقعاً پیشرفت بیماری را در افراد مبتلا به HD کند کند، کلیدی خواهد بود. بیایید ببینیم این آخرین به‌روزرسانی چه چیزی به ما می‌گوید و چه چیزی در انتظار این دارو است.

رویکردی متفاوت برای کاهش هانتینگتین

SKY-0515 یک داروی کاهنده هانتینگتین است که می‌توان آن را به صورت قرص روزانه مصرف کرد. این برای جامعه HD هیجان‌انگیز است زیرا در مقایسه با بسیاری از داروهای کاهنده هانتینگتین دیگر که نیاز به جراحی مغز یا تزریق به مایع نخاعی دارند، رویکردی بسیار کم‌دردسرتر برای شرکت‌کنندگان در کارآزمایی است.

SKY-0515 با تغییر نحوه پردازش مولکول‌های پیام‌رسان ژنتیکی، موسوم به RNA، در داخل سلول‌ها عمل می‌کند. اساساً، آنها با افزودن یک علامت توقف مولکولی، به سلول می‌گویند که ساخت پروتئین را متوقف کند. این فرآیند «اسپلایسینگ» نامیده می‌شود زیرا این علامت توقف را «اسپلایس» می‌کند، بنابراین داروهایی که به این شکل عمل می‌کنند، «تعدیل‌کننده‌های اسپلایس» نامیده می‌شوند. این همان نوع دارویی است که ووتوپلام، درمانی که توسط Novartis در کارآزمایی بالینی فاز ۳ INVEST-HD آزمایش می‌شود.

هر دو SKY-0515 و ووتوپلام با هدف کاهش سطوح فرم گسترش‌یافته هانتینگتین، نسخه مضر پروتئین تولید شده توسط ژن HD، عمل می‌کنند. با این حال، آنها در واقع هر دو فرم عادی و گسترش‌یافته هانتینگتین را کاهش می‌دهند، بنابراین به آنها داروهای کاهنده هانتینگتین «کل» گفته می‌شود.

همچنین گزارش شده است که SKY-0515 یک هدف دوم به نام PMS1 را کاهش می‌دهد که در فرآیند گسترش سوماتیک نقش دارد. این پدیده‌ای است که باعث رشد تدریجی تکرارهای CAG در برخی از انواع سلول‌های آسیب‌پذیر در طول عمر فرد مبتلا به HD می‌شود. این رویکرد احتمالی «دو در یک» یک زاویه جدید هیجان‌انگیز در زمینه پرکار داروهای کاهنده هانتینگتین است که در حال حاضر در کلینیک هستند – در ادامه بیشتر در مورد آن صحبت خواهیم کرد.

یک کارآزمایی فاز ۱/۲ برای آزمایش SKY-0515

مطالعه فاز ۱/۲ SKY-0515 برای ارزیابی ایمنی، تحمل‌پذیری و اثرات بیولوژیکی دارو در داوطلبان سالم و افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون طراحی شده بود. آخرین نتایج از بخش C، بخشی از مطالعه که شامل افراد مبتلا به HD در مراحل اولیه است، به دست آمده است.

در فاز اولیه ۸۴ روزه کنترل‌شده با دارونما، شرکت‌کنندگان به طور تصادفی برای دریافت SKY-0515 یا دارونما انتخاب شدند. پس از این دوره، شرکت‌کنندگان وارد یک مطالعه تمدید کور شدند که در آن همه شرکت‌کنندگان درمان فعال را با دوز کمتر یا بیشتر دریافت کردند. داده‌های جدید تا ۱۲ ماه درمان را منعکس می‌کنند و شامل شرکت‌کنندگان اضافی هستند که در ابتدا دارونما دریافت کرده و سپس به SKY-0515 تغییر داده‌اند. نکته مهم این است که این داده‌ها با یک مطالعه تاریخچه طبیعی مقایسه می‌شوند که افراد مبتلا به HD را در حین پیشرفت طبیعی و افزایش سن آنها دنبال می‌کند، نه افرادی که قرص دارونما مصرف می‌کنند.

محققان در طول مطالعه طیف وسیعی از معیارها را ردیابی کرده‌اند، از جمله سطوح پروتئین هانتینگتین گسترش‌یافته، PMS1 (آن پروتئین مرتبط با گسترش تکرار CAG سوماتیک)، و معیارهای بالینی مانند مقیاس رتبه‌بندی ترکیبی یکپارچه بیماری هانتینگتون (cUHDRS). در حالی که ایمنی همچنان یک هدف مهم در کارآزمایی‌های بالینی اولیه است، این داده‌های بلندمدت می‌توانند بینش‌های ارزشمندی را در مورد اینکه آیا یک دارو طبق طراحی خود عمل می‌کند و آیا روندهای بالینی دلگرم‌کننده در طول زمان پایدار می‌مانند، ارائه دهند.

پس این آخرین به‌روزرسانی با داده‌های ۱۲ ماهه چه چیزی به ما می‌گوید؟

کاهش هانتینگتین همچنان قوی است

آخرین بیانیه مطبوعاتی نشان می‌دهد که داده‌های ۱۲ ماهه حاکی از آن است که SKY-0515 همچنان سطوح پروتئین هانتینگتین گسترش‌یافته را در خون کاهش می‌دهد. شرکت‌کنندگانی که دوز بالاتر را دریافت کردند، پس از یک سال درمان، کاهش تقریباً ۶۹ درصدی در هانتینگتین گسترش‌یافته داشتند. این اساساً بدون تغییر نسبت به کاهش‌های گزارش‌شده قبلی در نقاط زمانی اولیه است، که نشان می‌دهد این اثر در طول زمان پایدار است.

این شرکت همچنین کاهش تا ۲۶ درصدی در RNA پیام‌رسان PMS1 را گزارش کرد. در مجموع، این نتایج نشان می‌دهد که دارو با کاهش هر دو هدف مورد نظر در طول سال اول درمان، طبق طراحی خود عمل می‌کند.

نمرات بالینی همچنان دلگرم‌کننده هستند

شاید مورد توجه‌ترین داده‌ها مربوط به cUHDRS باشد، یک نمره بالینی که نتایج بسیاری از ارزیابی‌های مختلف حرکتی، فکری و عملکردی را در یک معیار واحد که معمولاً در تحقیقات بالینی HD استفاده می‌شود، ترکیب می‌کند.

بر اساس آخرین بیانیه مطبوعاتی Skyhawk، شرکت‌کنندگانی که SKY-0515 دریافت کردند، بهبودهای کوچکی را در نمرات cUHDRS پایه خود در طول مطالعه نشان دادند، با تغییرات متوسطی بین +۰.۳۱ تا +۰.۳۸ امتیاز بین سه تا دوازده ماه.

این شرکت این نتایج را با یک مجموعه داده مقایسه‌ای خارجی بر اساس شرکت‌کنندگان از مطالعات مشاهده‌ای Enroll-HD و TRACK-HD مقایسه کرد. این به آنها امکان می‌دهد تا مقایسه کنند که انتظار می‌رود افراد مبتلا به HD در همان دوره زمانی چقدر در مقیاس cUHDRS پیشرفت کنند. آن داده‌ها نشان دادند که انتظار می‌رود افراد مشابه حدود ۰.۹۲ امتیاز در طول دوازده ماه کاهش یابند.

نکته مهم این است که تصویر کلی در دوازده ماه بسیار شبیه به آنچه در نه ماه مشاهده شد، به نظر می‌رسد. به جای محو شدن در طول زمان، سیگنال به طور گسترده‌ای ثابت به نظر می‌رسد، با شرکت‌کنندگان تحت درمان که جدایی خود را از کاهش مورد انتظار تاریخچه طبیعی حفظ می‌کنند.

این شرکت همچنین روندهای مطلوبی را در هر چهار جزء که به cUHDRS کمک می‌کنند، گزارش کرد: عملکرد حرکتی، عملکرد روزانه، سرعت پردازش و عملکرد شناختی.

دلگرم‌کننده، اما هنوز قطعی نیست

با وجود مثبت بودن این یافته‌ها، محدودیت‌های مهمی وجود دارد. این مطالعه نسبتاً کوچک باقی مانده است و تنها شامل چند ده شرکت‌کننده است. مقایسه‌های بالینی در برابر مجموعه‌های داده تاریخچه طبیعی خارجی انجام می‌شود تا در برابر یک گروه دارونما بزرگ همزمان که برای یک سال کامل دنبال شده است. این بدان معناست که نتایج هنوز نمی‌توانند به طور قطعی به ما بگویند که آیا SKY-0515 پیشرفت HD را کند می‌کند یا خیر.

با این حال، این یافته‌ها به الگوی رو به رشدی که در چندین برنامه کاهنده هانتینگتین در حال ظهور است، اضافه می‌کنند. به‌روزرسانی‌های اخیر از هر دو برنامه ووتوپلام Novartis و ژن‌درمانی AMT-130 uniQure نیز روندهای دلگرم‌کننده cUHDRS را گزارش کرده‌اند. در حالی که هر برنامه از فناوری متفاوتی استفاده می‌کند و هر مجموعه داده دارای ملاحظات مهمی است، مشاهده سیگنال‌های مشابه در رویکردهای متعدد کاهنده هانتینگتین برای این حوزه دلگرم‌کننده است و نشان می‌دهد که ممکن است در مسیر درستی باشیم.

این ثبات ثابت نمی‌کند که کاهش هانتینگتین مسئول اثرات گزارش‌شده است. اما اعتماد به نفس را افزایش می‌دهد که این سیگنال‌ها شایسته پیگیری با آزمایش‌های دقیق در مطالعات بزرگ‌تر هستند. در نهایت، تنها کارآزمایی‌های فاز ۳ با قدرت کافی و تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان که برای دوره‌های طولانی‌تری دنبال می‌شوند، قادر خواهند بود تعیین کنند که آیا این مزایای ظاهری به کند شدن واقعی پیشرفت بیماری منجر می‌شوند یا خیر. نکته مهم این است که اکنون شواهدی در چندین کارآزمایی داریم که کاهش هانتینگتین با دوزهای آزمایش‌شده در این کارآزمایی‌های اخیر، عمدتاً ایمن به نظر می‌رسد.

سوال PMS1

یکی از جنبه‌های جذاب SKY-0515، تأثیر آن بر PMS1 است. در طول چندین سال گذشته، شواهد رو به رشدی نشان داده‌اند که گسترش سوماتیک ممکن است نقش کلیدی در پیشبرد HD ایفا کند. PMS1 یکی از چندین پروتئین ترمیم DNA است که در این فرآیند نقش دارد. با کاهش سطوح PMS1، SKY-0515 ممکن است به طور بالقوه بر مکانیسم دوم بیماری فراتر از خود تولید هانتینگتین تأثیر بگذارد.

با این حال، یک ملاحظه مهم باقی می‌ماند: ما در حال حاضر هیچ شواهد مستقیمی نداریم که کاهش‌های PMS1 گزارش‌شده توسط SKY-0515 واقعاً گسترش سوماتیک را در مغز افراد مبتلا به HD کند می‌کند، جایی که امیدواریم این اتفاق بیفتد تا به طور بالقوه بر آسیب‌شناسی ناشی از این فرآیند تأثیر معنی‌داری بگذارد.

اما نداشتن این داده‌ها تعجب‌آور نیست. اندازه‌گیری گسترش سوماتیک در افراد زنده بسیار چالش‌برانگیز است، به ویژه در مغز، جایی که تصور می‌شود این فرآیند بیشترین اهمیت را دارد. در نتیجه، کاهش PMS1 توسط SKY-0515 در حال حاضر احتمالاً باید به عنوان یک اثر بیولوژیکی جالب و بالقوه مهم تلقی شود تا یک مکانیسم اثبات‌شده تغییردهنده بیماری.

یکی از سوالات کلیدی برای این حوزه این خواهد بود که محققان چگونه تلاش خواهند کرد تا این جنبه از فعالیت دارو را در مطالعات آینده اندازه‌گیری و تأیید کنند. بیومارکرهای جدیدی که قادر به ردیابی گسترش سوماتیک هستند، ممکن است در نهایت به پاسخ این سوال کمک کنند که آیا هدف قرار دادن PMS1 به طور معنی‌داری به مزایای بالینی کمک می‌کند یا خیر.

نگاهی به آینده

همراه با به‌روزرسانی فاز ۱/۲، Skyhawk اعلام کرد که بخش استرالیا و نیوزلند از برنامه محوری FALCON-HD خود، شش ماه زودتر از موعد مقرر، با ثبت‌نام ۱۴۴ شرکت‌کننده، تکمیل شده است. عالی!! مطالعه جهانی FALCON-HD نیز به هشت کشور گسترش یافته و هدف آن ثبت‌نام تقریباً ۴۰۰ شرکت‌کننده است. در مجموع، مطالعات Skyhawk اکنون بیش از ۱۷۵ نفر مبتلا به HD را ثبت‌نام کرده‌اند.

در حال حاضر، بیانیه مطبوعاتی که داده‌های جدید ۱۲ ماهه را منتشر می‌کند، عمدتاً داستانی را که در تحلیل‌های قبلی پدیدار شد، تقویت می‌کند: SKY-0515 همچنان هانتینگتین را کاهش می‌دهد، همچنان PMS1 را کاهش می‌دهد و همچنان روندهای بالینی دلگرم‌کننده‌ای را نشان می‌دهد که در طول یک سال درمان پایدار مانده‌اند. خبر عالی برای جامعه HD.

اینکه آیا این روندها نشان‌دهنده کند شدن واقعی پیشرفت HD از طریق کاهش هانتینگتین و/یا تأثیر بر گسترش سوماتیک هستند، سوال حیاتی باقی می‌ماند که کارآزمایی در حال انجام FALCON-HD برای پاسخ به آن طراحی شده است.

خلاصه

• داده‌های جدید ۱۲ ماهه از کارآزمایی فاز ۱/۲ Skyhawk نشان می‌دهد که SKY-0515 همچنان سطوح هانتینگتین گسترش‌یافته را تا حدود ۶۹٪ کاهش می‌دهد، با اثراتی که در طول یک سال درمان پایدار مانده و هیچ نگرانی ایمنی عمده جدیدی گزارش نشده است.
• SKY-0515 یک «تعدیل‌کننده اسپلایس» خوراکی است که هم هانتینگتین و هم PMS1، پروتئین ترمیم DNA مرتبط با گسترش تکرار CAG سوماتیک را کاهش می‌دهد و رویکردی بالقوه دوگانه برای کند کردن HD ارائه می‌دهد.
• شرکت‌کنندگان تحت درمان با SKY-0515 روندهای دلگرم‌کننده‌ای را در مقیاس بالینی cUHDRS نشان دادند، بهبودهای کوچکی را از خط پایه حفظ کردند و عملکرد بهتری نسبت به کاهش مورد انتظار تاریخچه طبیعی در طول ۱۲ ماه داشتند.
• در حالی که این نتایج امیدوارکننده هستند، از یک مطالعه کوچک در مراحل اولیه به دست آمده‌اند و بر مقایسه با مجموعه‌های داده تاریخچه طبیعی خارجی به جای یک گروه دارونما بزرگ بلندمدت متکی هستند، بنابراین هنوز نمی‌توانند به طور قطعی ثابت کنند که دارو پیشرفت HD را کند می‌کند.
• این یافته‌ها به مجموعه رو به رشدی از شواهد از برنامه‌های متعدد کاهنده هانتینگتین اضافه می‌کنند که نشان می‌دهد کاهش هانتینگتین می‌تواند با ایمنی حاصل شود و ممکن است با روندهای بالینی مطلوب مرتبط باشد.
• کارآزمایی در حال انجام فاز ۲/۳ FALCON-HD، که اکنون در سطح جهانی در حال ثبت‌نام است، برای تعیین اینکه آیا درمان با SKY-0515 به کند شدن معنی‌دار پیشرفت بیماری در افراد مبتلا به HD منجر می‌شود، حیاتی خواهد بود.