SKY-0515 در به‌روزرسانی آزمایشی، هانتینگتون را در افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون کاهش می‌دهد

در ۱۷ سپتامبر ۲۰۲۵، ما یک به‌روزرسانی دلگرم‌کننده از مطالعه فاز ۱ شرکت Skyhawk Therapeutics که در استرالیا در حال انجام است، دریافت کردیم. به‌روزرسانی اخیر نشان می‌دهد که SKY-0515 می‌تواند پروتئین هانتینگتون و همچنین PMS1، پروتئین دیگری که تصور می‌شود ممکن است باعث بیماری هانتینگتون (HD) نیز شود، را کاهش دهد. نکته مهم این است که به نظر می‌رسد این دارو ایمن و به خوبی تحمل می‌شود. یک آزمایش بزرگتر فاز ۲/۳ به نام FALCON-HD در حال انجام است. بیایید به آنچه از این به‌روزرسانی اخیر آموخته‌ایم، بپردازیم.

SKY-0515 چیست و چگونه کار می‌کند؟

SKY-0515 قرصی است که به صورت خوراکی مصرف می‌شود و برای تغییر پروتئین‌هایی که در بدن ساخته می‌شوند، طراحی شده است. این دارو با هدف قرار دادن مولکول‌های پیام‌رسان یا RNA که از کد DNA کپی شده‌اند و دستورالعمل‌هایی برای ساخت انواع مختلف پروتئین‌ها دارند، عمل می‌کند. SKY-0515 نحوه پردازش پیام‌های RNA توسط سلول‌ها را تغییر می‌دهد.

SKY-0515، مانند وُتوپلامِ شرکت PTC Therapeutics ، مختص هانتینگتین نیست. این قرص پیام‌های مختلفی را در سراسر بدن هدف قرار می‌دهد، اما هانتینگتین یکی از پیام‌هایی است که به شدت مورد هدف قرار می‌دهد. از آنجایی که این دارو اختصاصی نیست، بر سطح پروتئین‌های دیگر در بدن نیز تأثیر می‌گذارد. دو پروتئینی که سطح آنها توسط داروی SKY-0515 تغییر می‌کند، هانتینگتین و شاید به طور اتفاقی، PMS1 هستند.

کاهش سطح هانتینگتین یکی از رویکردهای اصلی است که شرکت‌ها در حال آزمایش آن در کلینیک برای درمان HD هستند. ایده این است که با کاهش سطح شکل سمی و منبسط شده پروتئین ساخته شده در افرادی که ژن HD را دارند، می‌توانیم علت اصلی بیماری را هدف قرار دهیم. SKY-0515 در واقع یک داروی کاهش دهنده “کامل” هانتینگتین است، به این معنی که هم شکل منبسط شده و هم شکل معمولی پروتئین هانتینگتین را کاهش می‌دهد.

به نظر می‌رسد PMS1 نیز توسط این دارو هدف قرار می‌گیرد. PMS1 یک پروتئین ترمیم DNA است که وقتی کاهش می‌یابد، تصور می‌شود که “گسترش سوماتیک” تکرارهای CAG را کند می‌کند. این فرآیند مولکولی است که باعث می‌شود تکرارهای CAG در برخی از سلول‌های بدن به مرور زمان طولانی‌تر شوند. دانشمندان Skyhawk فکر می‌کنند که با کاهش پروتئین سمی هانتینگتین و همچنین کند کردن بالقوه یکی دیگر از عوامل بیماری‌زا، ممکن است با این دارو به یک اثر دو برابر دست یابند.

بررسی شرایط با SKY-0515

این آزمایش فاز ۱ در واقع به سه بخش (A، B و C) تقسیم شده است و نتایجی که دیروز در مورد آنها مطلع شدیم، از بخش C این آزمایش حاصل شده است که آزمایش دارو در افراد مبتلا به HD است. بخش‌های A و B دارو را در افراد سالم بدون ژن HD بررسی کردند و ما قبلاً در به‌روزرسانی قبلی Skyhawk در مورد نحوه عملکرد دارو اطلاعات کسب کرده بودیم . آن به‌روزرسانی نشان داد که دارو ایمن به نظر می‌رسد و همانطور که انتظار می‌رفت، در کاهش هانتینگتین در افرادی که روی آنها آزمایش شده بود، عمل می‌کند.

بخش C این آزمایش، دو دوز مختلف دارو، یک دوز پایین (۳ میلی‌گرم) و یک دوز بالا (۹ میلی‌گرم) را آزمایش کرد و همچنین افرادی را که قرص قند دارونما دریافت کرده بودند، در بر گرفت. سپس افراد شرکت‌کننده در آزمایش تحت نظر قرار می‌گیرند و انواع اندازه‌گیری‌ها از نمونه‌ها، مانند خون، انجام می‌شود تا مشخص شود که دارو چقدر خوب عمل می‌کند. ایمنی در آزمایش‌های فاز ۱ اولویت اصلی است، اما داده‌های دیگری نیز جمع‌آوری می‌شود تا بینشی در مورد طراحی دور بعدی آزمایش‌ها ارائه شود و بررسی شود که آیا دارو طبق انتظار عمل می‌کند یا خیر.

خب، چه خبر؟

در این آخرین به‌روزرسانی، ما برخی داده‌های موقت در مورد بخش C آزمایش – که در آن این دارو را در افراد مبتلا به HD آزمایش می‌کنند – به دست آوردیم. Skyhawk گزارش داد که به نظر می‌رسد این دارو در دوزهای آزمایش شده به طور کلی ایمن است – خبر خوبی است! همچنین در این به‌روزرسانی گزارش شده است که SKY-0515 به طور بسیار موثری به مغز می‌رسد، که یک چالش حیاتی برای درمان‌های HD است.

ما همچنین دریافتیم که به نظر می‌رسد این دارو در کاهش سطح پروتئین هانتینگتین عملکرد خوبی دارد، و داده‌ها تا روز ۸۴ (۱۲ هفته) مطالعه به اشتراک گذاشته شدند. در واقع، هرچه شرکت‌کنندگان دارو بیشتری دریافت می‌کردند، اسکای‌هاوک می‌توانست سطح پایین‌تری را در خون اندازه‌گیری کند. این کاهش «وابسته به دوز» یک ویژگی مطلوب است که محققان هنگام آزمایش یک داروی جدید و تنظیم دقیق دوزی که ممکن است بهترین عملکرد را داشته باشد، به دنبال آن هستند.

چرا این مهم است؟

نتایج تاکنون نشان می‌دهد که SKY-0515 می‌تواند پروتئین هانتینگتین را در افراد مبتلا به HD به میزان بیشتری نسبت به آنچه قبلاً با قرص گزارش شده بود، کاهش دهد. این هیجان‌انگیز است، زیرا تاکنون اکثر رویکردهای کاهش هانتینگتین نیاز به تزریق یا تزریق به مایع نخاعی داشته‌اند که بسیار دشوارتر بوده و با چالش‌های ایمنی بیشتری همراه است. داشتن یک داروی خوراکی که بتواند به طور مؤثر به مغز برسد و هانتینگتین را تا این حد کاهش دهد، گامی بسیار دلگرم‌کننده به جلو است.

یکی دیگر از ویژگی‌های امیدوارکننده‌ی SKY-0515 این است که کاری بیش از کاهش هانتینگتین انجام می‌دهد. همچنین ممکن است سطح PMS1 را کاهش دهد، پروتئینی که در فرآیندی دخیل است که باعث می‌شود CAG در برخی سلول‌ها به مرور زمان طولانی‌تر تکرار شود. SKY-0515 با هدف قرار دادن همزمان هانتینگتین و PMS1، می‌تواند به طور بالقوه از طریق دو مکانیسم مختلف بیماری، با HD مقابله کند.

پروفسور اد وایلد، سردبیر بازنشسته HDBuzz، که در این مطالعه مشارکت دارد، آن را با این جمله خلاصه کرد:

«این همان چیزی است که موفقیت در بازه زمانی ۳ ماهه به نظر می‌رسد و زمینه را برای تأثیر معنادار بر افراد مبتلا به هانتینگتون در سراسر جهان فراهم می‌کند – افرادی که یک درمان خوراکی کاهش‌دهنده هانتینگتون مانند SKY-0515 واقعاً برایشان دگرگون‌کننده خواهد بود.»

آنچه هنوز نمی‌دانیم

شایان ذکر است که این به‌روزرسانی از اسکای‌هاوک هنوز جزئیات بسیار محدودی دارد. در حالی که این شرکت نموداری را به اشتراک گذاشته است که کاهش سطح پروتئین هانتینگتین را بر اساس دوز نشان می‌دهد، اما تمام جزئیات پشت برخی از ادعاها را ارائه نکرده است.

جدیدترین بیانیه مطبوعاتی نشان می‌دهد که SKY-0515، PMS1 را کاهش می‌دهد، اما ما هنوز این داده‌ها را ندیده‌ایم. اگر PMS1 را به سطح معناداری کاهش دهد، فوق‌العاده خواهد بود! اما بدون داده‌ها، نمی‌دانیم که آیا سطوحی که PMS1 به آنها کاهش می‌یابد، قابل توجه تلقی می‌شوند یا خیر. بنابراین این سؤالات همچنان باقی می‌مانند: PMS1 چقدر توسط SKY-0515 کاهش می‌یابد؟ آیا PMS1 به سطحی کاهش می‌یابد که معنادار باشد؟ آیا کاهش PMS1 به اندازه‌ای قابل توجه است که بر گسترش سوماتیک تکرار CAG در ژن هانتینگتین تأثیر بگذارد؟

این نوع ارتباط اولیه گاهی اوقات «علم از طریق انتشار مطبوعات» نامیده می‌شود. تصویر کامل، از جمله نتایج کامل‌تر این آزمایش، تا اواسط سال ۲۰۲۶ در دسترس نخواهد بود. بنابراین، اگرچه این نشانه‌های اولیه دلگرم‌کننده هستند، مهم است که انتظارات را واقع‌بینانه نگه داریم و به یاد داشته باشیم که هنوز چیزهای زیادی وجود دارد که ما هنوز نمی‌دانیم.

خب بعدش چی میشه؟

پس از ۳ ماه اول، افراد شرکت‌کننده در این مطالعه، مصرف SKY-0515 را در یک دوره پیگیری طولانی‌تر ادامه خواهند داد، که در آن همه افراد تا یک سال تحت درمان با دوز کم یا زیاد قرار می‌گیرند. نتایج اصلی این بخش از آزمایش را باید در اواسط سال ۲۰۲۶ بشنویم.

همزمان، یک مطالعه بزرگتر فاز ۲/۳ به نام FALCON-HD در حال حاضر در ۱۰ مکان در استرالیا و نیوزیلند در حال انجام است. این کارآزمایی شامل حدود ۱۲۰ نفر مبتلا به HD مرحله ۲ یا اوایل مرحله ۳ خواهد بود، طبق سیستم مرحله‌بندی یکپارچه HD یا HD-ISS ، و دوزهای مختلف SKY-0515 را برای مقایسه با دارونما آزمایش خواهد کرد. نکته مهم این است که این مطالعه فقط به بررسی اثرات فراتر از ایمنی و سطح هانتینگتین و PMS1 نخواهد پرداخت. همچنین بررسی خواهد کرد که آیا این دارو می‌تواند به علائمی مانند حرکت، تفکر و زندگی روزمره کمک کند و آیا بر نحوه تغییر ساختار مغز با HD تأثیر می‌گذارد یا خیر.

این برای جامعه HD چه معنایی دارد؟

برای افراد مبتلا به HD، این نتایج هم اخبار امیدوارکننده و هم اخبار محتاطانه‌ای هستند. از جنبه امیدوارکننده، SKY-0515 اولین درمان خوراکی است که به چنین کاهش قوی هانتینگتین در افراد مبتلا به HD دست یافته است که می‌توان با تغییر دوز دارو آن را به دقت تنظیم کرد. به نظر می‌رسد SKY-0515 همچنین PMS1 را هدف قرار می‌دهد و به طور بالقوه یک عامل بالقوه دیگر برای HD را نیز هدف قرار می‌دهد. مهمتر از همه، به نظر می‌رسد که این دارو به طور کلی بی‌خطر است.

دانشمندان اسکای‌هاوک فکر می‌کنند با کاهش پروتئین سمی هانتینگتین و همچنین کند کردن بالقوه یکی دیگر از عوامل محرک بیماری، ممکن است با این دارو به نتیجه‌ای دو برابر برسند.

با این حال، این داده‌های بسیار اولیه در گروه کوچکی از افراد مبتلا به HD است. این آزمایش همچنین بر ایمنی و اینکه آیا دارو طبق انتظار عمل می‌کند یا خیر، متمرکز است، اما نه اینکه آیا می‌تواند علائم HD را کند، متوقف یا معکوس کند. برای دانستن اینکه آیا SKY-0515 واقعاً روند HD را کند یا بهبود می‌بخشد، به آزمایش‌های بزرگتر و طولانی‌تری نیاز است.

با این حال، این یک گام بزرگ رو به جلو برای این حوزه است. با رویکردهای متعدد کاهش دهنده هانتینگتین که اکنون در آزمایش‌های بالینی هستند، جامعه هانتینگتون بیش از هر زمان دیگری به یافتن درمان‌هایی که فراتر از مدیریت علائم باشند، نزدیک‌تر شده است.

خلاصه

• SKY-0515 یک داروی خوراکی است که پردازش RNA را تغییر می‌دهد و سطح هانتینگتین و احتمالاً PMS1، یک پروتئین ترمیم DNA مرتبط با گسترش تکرار CAG در بیماری هانتینگتون (HD)، را کاهش می‌دهد.
• نتایج فاز ۱، ایمنی و نفوذ به مغز را نشان می‌دهد، به همراه کاهش وابسته به دوز در پروتئین هانتینگتین – بیشتر از آنچه قبلاً با درمان خوراکی حاصل شده است.
• هدف قرار دادن دوگانه‌ی هانتینگتین و PMS1 می‌تواند یک اثر درمانی “دو به یک” را فراهم کند و هم تجمع پروتئین سمی و هم گسترش تکرار CAG را هدف قرار دهد، اگرچه داده‌های PMS1 همچنان محدود است.
• مراحل بعدی: نتایج کامل فاز ۱ در اواسط سال ۲۰۲۶ انتظار می‌رود، در حالی که آزمایش بزرگتر فاز ۲/۳ FALCON-HD در حال حاضر برای آزمایش اثرات بر علائم، تغییرات مغزی و پیشرفت کلی بیماری در حال انجام است.

اطلاعات بیشتر

بیانیه مطبوعاتی اسکای‌هاوک در ۱۷ سپتامبر ۲۰۲۵.