مطالعه PROOF-HD در مورد پیریدوپیدین با نتیجه منفی به پایان رسید

نتایج اصلی مطالعه PROOF-HD، که توسط Prilenia Therapeutics انجام شده و پیریدوپیدین را آزمایش می‌کند، در همایش آکادمی مغز و اعصاب آمریکا اعلام شد. متأسفانه نتیجه کارآزمایی منفی بود. ما تاریخچه پیریدوپیدین در بیماری هانتینگتون را بازگو می‌کنیم، نتایج کارآزمایی را بررسی می‌کنیم و می‌فهمیم که این نتیجه ناامیدکننده ما را به کجا می‌رساند.

دارو: پیریدوپیدین

پیریدوپیدین از اوایل دهه 2000 به عنوان یک درمان احتمالی برای بیماری هانتینگتون مورد بررسی قرار گرفته است و تاریخچه طولانی و پر فراز و نشیبی دارد. این دارو در ابتدا توسط شرکت سوئدی Neurosearch تولید شد که آن را Huntexil نامید.

Neurosearch فکر می‌کرد پیریدوپیدین قادر است سطح دوپامین را تثبیت کند، که برای کنترل حرکت مهم است. آن‌ها امیدوار بودند که بتواند حرکات غیرارادی را سرکوب کرده و حرکات ارادی را بهبود بخشد. آن‌ها دو کارآزمایی به نام‌های MermaiHD و HART انجام دادند، اما این دارو مزایای قطعی برای کنترل حرکت نشان نداد.

در سال 2012، Teva Pharmaceuticals حق توسعه پیریدوپیدین را خریداری کرد و مطالعه سومی به نام PRIDE-HD را انجام داد که چندین دوز مختلف پیریدوپیدین را آزمایش کرد، باز هم با هدف بهبود عملکرد حرکتی.

مطالعه PRIDE-HD در سال 2016 با نتیجه منفی برای بهبود حرکت به پایان رسید، اما یافته‌ای جالب توجه هنگام بررسی دقیق داده‌ها پس از رویداد به دست آمد. برای یکی از سطوح دوز آزمایش شده، تثبیت ظاهری در یک امتیاز بالینی به نام ظرفیت عملکردی کل یا TFC وجود داشت.

TFC امتیازی از 13 است که توانایی فرد را در کار کردن، انجام کارهای خانه، مراقبت از خود و غیره تخمین می‌زند. TFC با پیشرفت بیماری هانتینگتون به طور پیوسته کاهش می‌یابد و دارویی برای کند کردن یا متوقف کردن کاهش TFC بسیار جذاب خواهد بود.

یکی از معماهای آن زمان این بود که چگونه پیریدوپیدین می‌تواند بدون تأثیرگذاری بر کنترل حرکت، که قرار بود این کار را انجام دهد، اثر مفیدی بر عملکرد داشته باشد.

تغییر: تغییر مکانیسم

در حالی که Teva در حال مطالعه پیریدوپیدین در مطالعه PRIDE-HD بود، دانشمندان آن در حال کشف یافته‌های جدیدی در مورد نحوه عملکرد واقعی دارو بودند.

به طور غیرمنتظره‌ای، آن‌ها دریافتند که عملکرد اصلی آن هیچ ارتباطی با دوپامین ندارد، بلکه پروتئینی به نام گیرنده سیگما-1 یا S1R را هدف قرار می‌دهد که در کمک به زنده ماندن نورون‌ها در شرایط استرس نقش دارد. می‌توانید در این مقاله HDBuzz به طور مفصل در مورد این موضوع بخوانید.

این یافته‌ها در مورد پیریدوپیدین باعث تجدید نظر در مورد کارهایی شد که دارو ممکن است در مغز انجام دهد. بهبود کنترل حرکت یک مزیت علامتی خواهد بود، در حالی که افزایش بقای نورون‌ها یک نتیجه تغییردهنده بیماری خواهد بود که می‌تواند در واقع پیشرفت HD را کند کند.

پریلنیا و PROOF-HD

سپس حقوق پیریدوپیدین به شرکت جدیدی به نام Prilenia Therapeutics منتقل شد. پریلنیا با تکیه بر یافته‌های جدید در مورد S1R، کارآزمایی PROOF-HD را در سال 2020 آغاز کرد.

PROOF-HD چهارمین تلاش پیریدوپیدین برای تأثیرگذاری معنادار بر بیماری هانتینگتون خواهد بود. این کارآزمایی 499 شرکت‌کننده مبتلا به HD را ثبت‌نام کرد و یک دوز پیریدوپیدین (45 میلی‌گرم در روز) را در برابر دارونما آزمایش کرد.

معیار پیامد اولیه TFC بود، بنابراین این کارآزمایی می‌پرسید که آیا پیریدوپیدین می‌تواند پیشرفت HD را در طی 15 ماه کند کند یا خیر، با مقایسه تغییرات TFC برای شرکت‌کنندگانی که دارو یا دارونما دریافت می‌کنند.

PROOF-HD به عنوان یک کارآزمایی فاز 3 طبقه‌بندی شد، به این معنی که یک نتیجه مثبت به پریلنیا اجازه می‌دهد تا برای تجویز پیریدوپیدین به بیماران HD تأییدیه بگیرد.

نتیجه منفی

PROOF-HD در ماه مارس سال جاری به پایان رسید و نتایج اصلی امروز در جلسه آکادمی مغز و اعصاب آمریکا در بوستون، ایالات متحده آمریکا، توسط محقق اصلی کارآزمایی، دکتر اندی فیگین، اعلام شد.

ما این موضوع را پنهان نمی‌کنیم: نتایج کارآزمایی متأسفانه منفی بود. این دارو پیشرفت HD را آنطور که توسط TFC اندازه‌گیری شد، کند نکرد.

عدم دستیابی به نقطه پایانی اولیه به این معنی است که پیریدوپیدین توسط FDA و سایر آژانس‌های نظارتی مجوز نخواهد گرفت.

همه کارآزمایی‌ها نقاط پایانی ثانویه دارند، که اندازه‌گیری‌های مورد علاقه خاص هستند که ممکن است نشان دهند دارو در حال انجام کاری مفید است، حتی اگر به نقطه پایانی اولیه خود نرسد. متأسفانه فیگین گزارش داد که PROOF-HD نتوانست به نقاط پایانی ثانویه خود نیز دست یابد.

حالا کجا؟

خبر نتیجه منفی برای PROOF-HD البته برای همه کسانی که در این کارآزمایی شرکت کردند و کل جامعه HD ناامیدکننده خواهد بود.

جامعه HD بیش از حد به شنیدن اخباری از کارآزمایی‌های بالینی عادت کرده است که آنطور که ما امیدوار بودیم پیش نمی‌روند. اما ارزش دارد که چند حقیقت اساسی را به خود یادآوری کنیم.

اول: یک کارآزمایی منفی یک کارآزمایی شکست‌خورده نیست، تا زمانی که همه چیز را که می‌توانیم از آن یاد بگیریم. داده‌های PROOF-HD به ما کمک می‌کند تا در مورد اثر پیریدوپیدین و نحوه طراحی داروها و کارآزمایی‌های بهتر بیشتر بیاموزیم. به‌روزرسانی‌های روزانه ما از کنفرانس درمانی HD که در حال حاضر در حال برگزاری است، خلاصه‌ای بسیار کامل از آنچه در حال توسعه است و چه کارآزمایی‌هایی در حال انجام است، به شما ارائه می‌دهد.

دوم: هر کارآزمایی تا زمانی که یکی مثبت شود، منفی خواهد بود. بسیاری از کارآزمایی‌های دیگر در حال انجام یا به زودی انجام می‌شوند که داروهایی را آزمایش می‌کنند که ویژگی‌های شناخته شده و محکم HD را هدف قرار می‌دهند.

و در نهایت: این جامعه قوی، باهوش و مصمم است. ما می‌دانیم چگونه غم و ناامیدی را به یک انگیزه مثبت و غیرقابل توقف برای موفقیت تبدیل کنیم. ما می‌دانیم چگونه دوباره سوار اسب شویم و داروی امیدوارکننده بعدی را آزمایش کنیم، تا اطمینان حاصل کنیم که حتی یک روز هم در تحقق آینده‌ای که همه ما برای آن تلاش می‌کنیم، از دست نمی‌رود: آینده‌ای که با هم می‌سازیم، جایی که درمان‌های ایمن و مؤثری برای کند کردن یا جلوگیری از HD داریم.

بیشتر بدانید

• نامه جامعه پریلنیا در مورد نتایج PROOF-HD
• اطلاعات PROOF-HD در ClinicalTrials.gov