یک گروه تحقیقاتی در اسپانیا در حال برنامه ریزی یک کارآزمایی بالینی است تا بررسی کند که آیا مکمل بیوتین و تیامین ممکن است به درمان علائم حرکتی بیماری هانتینگتون کمک کند یا خیر. این استراتژی از مشاهدات آن‌ها برداشت می‌شود که برخی از تغییرات پروتئینی در موش‌ها و افراد دارای جهش ژن HD شبیه تغییراتی است که در یک اختلال نادر مغزی دیگر، بیماری گانگلیون بازال پاسخ‌دهنده به بیوتین-تیامین (BTBGD) دیده می‌شود. مانند HD، BTBGD بر بخشی از مغز به نام استریاتوم (جسم مخطط) تأثیر می گذارد و باعث مشکلات حرکتی می شود. مکمل روزانه بیوتین و تیامین یک درمان تایید شده برای BTBGD است و با موفقیت برای افراد مبتلا به این بیماری استفاده شده است. یک نشریه اخیر شواهدی را ارائه می دهد که نشان می دهد این درمان می تواند ارزش امتحان در HD را نیز داشته باشد، اما ابتدا به یک کارآزمایی بالینی دقیق در افراد مبتلا به HD نیاز است.

اپروچ به درمان بیماری هانتینگتون از زاویه ای جدید

افراد مبتلا به بیماری هانتینگتوk دارای جهش در ژنی به نام هانتینگتین هستند که یک پروتئین هانتینگتین متسع شده و طولانی تر از حد معمول ایجاد می کند. این پروتئین در مغز انباشته می شود و تصور می شود برای سلول های مغز سمی است که منجر به علائم HD می شود. تحقیقات روی درمان HD تا حد زیادی بر هدف قرار دادن ژن هانتینگتین و خود پروتئین متمرکز شده است. هدف بسیاری از این مداواها و روش های درمانی کاهش سطح پروتئین هانتینگتین از طریق روش های مختلف است و چندین آزمایش بالینی رایج، چه در گذشته و چه در حال حاضر، با این هدف توسعه یافته اند.

با این حال، زمینه تحقیقات HD متنوع است و دانشمندان در حال بررسی سایر اهداف درمانی از زوایای مختلف هستند. اخیراً گروهی از محققان HD در اسپانیا نقش دسته ای از پروتئین ها به نام CPEBs را در بیماری های عصبی بررسی کرده اند. کار گروه تحقیقاتی در Science Translational Medicine در سپتامبر 2021 منتشر شد و توسط دکتر خوزه لوکاس در اولین روز (https://en.hdbuzz.net/320) کنفرانس CHDI HD Therapeutics در مارس 2022 ارائه شد.

وظیفه اصلی پروتئین های CPEB در سلول ها این است که مولکول پیام RNA ژنتیکی(mRNA) را به گونه ای اصلاح کنند که بر اندازه و تعداد پروتئین هایی که mRNA تولید می کند تأثیر بگذارد. CPEB ها با طولانی کردن یا کوتاه کردن بخشی از mRNA به نام دم poly-A بر ایجاد پروتئین تأثیر می گذارند. این دم را می‌توان در مکان‌های کمی متفاوت قرار داد و به یک ژن اجازه می‌دهد تا «دستورالعمل‌های» متفاوتی برای تولید پروتئین‌هایی با طول‌های چندگانه بسازد. هنگامی که انتهای poly-A بسیار کوتاه است، CPEBs سیگنال می دهد که دستور RNA باید از بین برود. بنابراین، اعمال و مقادیر CPEBs می تواند به طور قابل توجهی بر طول و سطح مولکول های پروتئین مهم در سلول ها تأثیر بگذارد.

از CPEBs تا کمبود ویتامین

پروتئین های CPEB نقش مهمی در رشد مغز و سلول های عصبی بالغ دارند. تغییراتی در عملکرد و میزان پروتئین‌های CPEB در حین مطالعه اوتیسم و صرع مشاهده شده است، اما پروتئین‌های CPEB هنوز در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند HD مورد بررسی دقیق قرار نگرفته بودند. در این مطالعه اخیر، تیم لوکاس تغییراتی را در سطوح CPEB در مغز انسان‌ها و موش‌های دارای ژن HD مشاهده کردند. این امر باعث شد که آنها با دقت بیشتری به چگونگی تأثیر آن بر سطوح سایر پیام‌های RNA و پروتئین‌های مرتبط با HD و سایر بیماری‌های مغزی نگاه کنند.

یکی از ژن هایی که تحت تاثیر تغییرات در سطوح CPEB قرار گرفت، ژنی بود که در بیماری گانگلیون بازال پاسخ‌دهنده به بیوتین-تیامین (BTBGD) شناسایی شد. این یک اختلال ژنتیکی بسیار نادر است (یک در میلیون) که معمولاً در اوایل کودکی بروز می‌کند و توانایی مغز را برای استفاده از تیامین رژیمی (همچنین به عنوان ویتامین B1 شناخته می‌شود) مختل می‌کند. مانند HD، BTBGD باعث آسیب به بخشی از مغز به نام جسم مخطط می شود که منجر به مشکلاتی در حرکت، خلق و خو و تفکر می شود. اما برخلاف HD، درمانی وجود دارد که می تواند بیشتر از کنترل علائم را انجام دهد. با تجویز خوراکی روزانه بیوتین و تیامین، بهبودی کامل بالینی از BTBGD معمولاً در صورتی گزارش می‌شود که درمان بلافاصله پس از مشاهده علائم شروع شود و درمان مادام العمر ادامه یابد. شباهت‌های بالینی بین BTBGD و HD و یافته‌های ژنتیکی آن‌ها، گروه لوکاس را بر آن داشت تا بررسی کنند که آیا کمبود تیامین می‌تواند در HD نیز رخ دهد یا خیر، و آیا مکمل ویتامین می‌تواند راهی برای درمان آن باشد.

«مانند HD، BTBGD باعث آسیب به بخشی از مغز به نام جسم مخطط می شود که منجر به مشکلاتی در حرکت، خلق و خو و تفکر می شود. اما برخلاف HD، درمانی وجود دارد که می تواند بیش از کنترل علائم انجام دهد. »

در واقع، محققان دریافتند که موش‌های مبتلا به HD عملکرد خونی مشابه BTBGD از جمله کمبود تیامین را نشان دادند و بافت مغز HD انسان نیز نشانه‌هایی از کمبود تیامین را نشان داد. این یافته آنهارا واداشت که آزمایش ترکیبی از بیوتین و تیامین با دوز بالا را در دو نوع موش با HD انجام دهند. این درمان از کمبود تیامین مغز جلوگیری کرد، سلامت مغز را بهبود بخشید و سرعت از دست دادن سلول های عصبی را در مقایسه با موش های درمان نشده کاهش داد. بر اساس این مشاهدات، محققان فکر می کنند این امکان وجود دارد که افراد مبتلا به HD نیز ممکن است از مکمل های تیامین و ویتامین بیوتین سود ببرند.

انتقال یافته‌ها از موش‌ها به انسان‌ها؟

این نتایج امیدوارکننده در موش ها به این معنی نیست که افراد HD باید مقادیر زیادی بیوتین و تیامین را از فروشگاه مواد غذایی تهیه کنند. تحقیقات انجام شده در مدل های موش به علائم حرکتی HD محدود بود و علائم شناختی و روانپزشکی HD را ارزیابی نکرد. همانطور که بارها آموخته‌ایم، حیوانات و سلول‌های یک ظرف می‌توانند بینش ارزشمندی در مورد HD و نقطه شروعی برای آزمایش درمان‌ها ارائه دهند، اما تنها راه برای آزمایش ایمنی و اثربخشی درمان‌های جدید، انجام آزمایش‌های بالینی است. تا به امروز، درمان‌های مبتنی بر ویتامین (برای مثال CoQ10) [در آزمایش‌های انسانی مورد بررسی قرار نگرفته‌اند(https://en.hdbuzz.net/171).

علی‌رغم این محدودیت‌ها، یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده در اسپانیا برای استفاده از بیوتین و تیامین برای درمان افراد مبتلا به HD در حال طراحی است، با این امید که درمان خوراکی ترکیبی بتواند پیشرفت HD را در افراد مبتلا به HD در مراحل اولیه تا میانی اصلاح کند. آزمایش بالینی ممکن است گام منطقی بعدی باشد، اگرچه برخی از محققان و پزشکان این سوال را مطرح کرده اند که چرا طراحی کارآزمایی شامل یک گروه دارونما برای مقایسه نباشد. با این وجود، مکمل‌های ویتامینی به راحتی قابل اجرا است و درمان ترکیبی دوز بالای بیوتین و تیامین قبلاً بی‌خطر اثبات شده. علاوه بر این، هر دو ویتامین توسط سازمان های نظارتی مختلف تایید شده و با هزینه کم در دسترس هستند. ما با دانش به اینکه این نوع درمان شواهدی از تحمل خوب، بی خطر و موثر برای بیماران مبتلا به BTBGD دارد، دلگرم می‌شویم و مشتاقانه منتظر شنیدن اخبار بیشتری در مورد کارآزمایی آتی در افراد مبتلا به HD هستیم.