مهاجمان در مغز: مدل خوکی چه چیزی دربارهٔ سلول‌های ایمنی در HD آشکار می‌کند

وقتی بیشتر مردم دانشمندان را در حال انجام آزمایش در آزمایشگاه تصور می‌کنند، موش‌هایی را در مازها یا سلول‌هایی را که در پتری‌دیش رشد می‌کنند به ذهن می‌آورند. اما برای بیماری‌های پیچیده‌ای مانند بیماری هانتینگتون (HD)، این مدل‌های ساده همیشه آنچه را درون مغز انسان رخ می‌دهد بازتاب نمی‌دهند. برای پر کردن این شکاف، پژوهشگران دانشگاه جینان به سرپرستی دکتر سن یان به سراغ یک جاندار مدل کمتر متعارف رفتند که مغزش شباهت بیشتری به مغز ما دارد—خوک‌ها! این تیم با استفاده از یک مدل خوکیِ HD که به‌صورت ژنتیکی مهندسی شده بود، دنبال کرد که انواع مختلف سلول‌های مغزی در طول بیماری چگونه تغییر می‌کنند. آن‌ها شباهت‌های زیادی میان مغزِ HD در خوک و انسان دیدند که در موش‌ها مشاهده نمی‌شود. افزون بر این، تحلیل آن‌ها یک «مهاجم» از سیستم ایمنی را نشان داد که شاید به سلول‌های مغزی حمله می‌کند—سلول T سیتوتوکسیک.

از خوک‌ها تا بیماران

شاید عجیب به نظر برسد، اما دانشمندان سال‌هاست از خوک‌ها برای پیشرفت‌های هیجان‌انگیز در پژوهش‌های زیست‌پزشکی استفاده می‌کنند. چون اندام‌های خوک از نظر اندازه و ساختارِ کالبدشناختی به اندام‌های ما شبیه‌اند، می‌توانند برای مطالعهٔ بیماری‌های انسانی بسیار مفید باشند. در این مطالعه، دکتر یان و تیمش بر یک پرسش مشخص تمرکز کردند: جمعیت‌های سلول‌های مغزی در یک مدل خوکیِ HD چگونه تغییر می‌کنند و این تغییرات چگونه با آنچه در افراد مبتلا به HD دیده می‌شود مقایسه می‌شود؟

مغز اندامی پیچیده است که انواع گوناگونی از سلول‌ها را در خود دارد. نورون‌ها معمولاً در پژوهش‌های HD بیشترین توجه را می‌گیرند، چون سیگنال‌های الکتریکی را منتقل می‌کنند و اصلی‌ترین سلول‌هایی هستند که در HD از دست می‌روند. اما با پیشرفت بیماری، بسیاری از انواع دیگر سلول‌ها نیز از نظر تعداد تغییر می‌کنند. برای نمونه، سلول‌های پشتیبان نورون که آستروسیت نام دارند و سلول‌های ایمنیِ مغز که میکروگلیا نام دارند اغلب فراوان‌تر می‌شوند و به یک حالت غیرمعمولِ «فعال‌شده» تغییر وضعیت می‌دهند. این تغییرات بخشی از فرایندی به نام التهاب عصبی است؛ زمانی که میکروگلیا و آستروسیت‌ها در جریان بیماری شروع به پاسخ دادن به نورون‌های آسیب‌دیده می‌کنند.

دکتر یان و تیمش ابتدا بررسی کردند که این جمعیت‌های سلولی در مغزِ خوکِ مبتلا به HD چگونه تغییر می‌کنند. آن‌ها شباهت‌های چشمگیری با مغز انسان یافتند که برخی از آن‌ها در مدل‌های موشیِ HD دیده نشده بود. این موضوع هیجان‌انگیز است، زیرا نشان می‌دهد خوک‌ها شاید بهتر بتوانند تغییرات کلیدیِ مرتبط با بیماری را که در HD رخ می‌دهد بازنمایی کنند. همان‌طور که انتظار می‌رفت، آن‌ها کاهش نورون‌ها را در جسم مخطط—ناحیهٔ اصلیِ مغز که در HD درگیر می‌شود—در کنار افزایش سلول‌های پشتیبان مانند آستروسیت‌ها مشاهده کردند. اما یافته‌ای که واقعاً برجسته بود، حضور سلول‌های T سیتوتوکسیک بود—سلول‌های سیستم ایمنی که معمولاً به مغز دسترسی ندارند.

دوست یا دشمن؟

سلول‌های T سیتوتوکسیک نیروهای اصلیِ سیستم ایمنی شما هستند و مسئول حذف سلول‌های غیرطبیعی، مانند سلول‌های سرطانی، یا سلول‌های آلوده به ویروس‌اند. با وجود نام ترسناکشان، این سلول‌ها برای سلامت شما کاملاً حیاتی‌اند. در واقع، بدون سلول‌های T سیتوتوکسیک حتی سرماخوردگیِ معمولی هم می‌تواند کشنده باشد. از این نظر، سلول‌های T سیتوتوکسیک مانند قاتلانِ دوست‌داشتنی‌اند که سلول‌های خائنِ بدن را یکی‌یکی از میان برمی‌دارند. با این حال، با توجه به کشندگی‌شان، باید به‌شدت کنترل شوند و به‌ندرت اجازهٔ ورود به مغز را پیدا می‌کنند. نورون‌ها، داراییِ ارزشمندِ مغز، نمی‌توانند تقسیم شوند یا خود را جایگزین کنند؛ بنابراین هر شلیکِ ناخواسته‌ای از سوی سلول‌های T می‌تواند آسیب دائمی ایجاد کند.

با توجه به اینکه سلول‌های T سیتوتوکسیک معمولاً از ورود به مغز بازداشته می‌شوند، تیم دکتر یان از یافتن آن‌ها در مغزِ خوکِ مبتلا به HD شگفت‌زده شد. با بررسی دقیق‌تر، این قاتلانِ دوست‌داشتنی چندان هم دوست‌داشتنی به نظر نمی‌رسیدند. آن‌ها اغلب کنار نورون‌ها دیده می‌شدند و به‌طور فعال پروتئین‌هایی می‌ساختند که برای کشتن سلول‌های دیگر به کار می‌رود. پژوهشگران با کمی کارآگاهیِ زیست‌شیمیاییِ بیشتر دریافتند که سلول‌های T به‌صورت گرگِ تنها عمل نمی‌کنند، بلکه مانند یک تیم هماهنگ از قاتلان کار می‌کنند. به بیان دیگر، آن‌ها مسلح و خطرناک بودند و در میان نورون‌های غیرنظامی رفت‌وآمد می‌کردند—دستورالعملی برای فاجعه!

سلول‌های T سیتوتوکسیک معمولاً قادر به ورود به مغز نیستند؛ پس چگونه وارد می‌شدند؟ در شرایط عادی، مغز در برابر سلول‌های ایمنیِ محیطی، مانند سلول‌های T سیتوتوکسیک، توسط ساختاری به نام سد خونی-مغزی محافظت می‌شود. سد خونی-مغزی مانند دیواری عظیم پیرامون همهٔ رگ‌های خونیِ مغز است که مانع ورود سلول‌های ایمنی به مغز می‌شود—مگر اینکه به داخل دعوت شوند. و این یک پرسش کلیدی را مطرح کرد: چه کسی این سلول‌های T را به مغز دعوت می‌کرد؟ تیم بر میکروگلیا، سلول ایمنیِ ساکنِ مغز، تمرکز کرد. می‌دانیم که آن‌ها سیگنال‌هایی تولید می‌کنند که به سلول‌های T نوعی مجوز مولکولی برای ورود به مغز می‌دهد. با این حال، این مجوزها معمولاً فقط در شرایط اضطراری برای مقابله با عفونت‌های مغزی صادر می‌شوند.

چه کسی درِ ورودی را باز گذاشت؟

پژوهشگران سیگنال‌هایی را که از میکروگلیا آزاد می‌شود و ممکن است نقش مجوز ورود سلول‌های T را داشته باشد تحلیل کردند. آن‌ها سیگنالی به نام CCL8 را شناسایی کردند که در محیط وجود داشت و به‌خوبی شناخته شده است که سلول‌های T را به مغز جذب می‌کند. برای پیگیری این یافته، آن‌ها به سراغ مدل‌های موشیِ HD رفتند که نشان نمی‌دهند سلول‌های T وارد مغز شوند. دانشمندان دریافتند وقتی سلول‌های مغزیِ موشِ مبتلا به HD به‌صورت ژنتیکی مهندسی شدند تا CCL8 تولید کنند، ناگهان سلول‌های T در مغز آن‌ها ظاهر شدند.

علاوه بر این، به نظر می‌رسید ظاهر شدن این سلول‌های T از دست رفتن نورون‌ها را در مغز موش بدتر می‌کند. این آزمایش‌ها شواهد بیشتری فراهم کرد که CCL8 در را برای ورود سلول‌های T سیتوتوکسیک باز می‌کند و این فرایند می‌تواند HD را در مدل‌های جانوری تسریع کند.

برای آزمودن اینکه آیا می‌توان این مسیر را از نظر درمانی هدف قرار داد، آن‌ها در یک مدل موشی از آنتی‌بادی‌ها برای اتصال به CCL8 و خنثی‌سازی آن استفاده کردند. این درمان ورود سلول‌های T به مغز موش را معکوس کرد و عملاً در را محکم به روی سلول‌های T سیتوتوکسیک بست. هرچند این موضوع تمرکز اصلیِ مطالعهٔ حاضر نبود، اما به مسیرهای درمانی بالقوه برای پژوهش‌های آینده اشاره دارد.

تصویرِ خوکیِ تازه‌ای از بیماری؟

این مطالعه چند پرسش مهمِ بی‌پاسخ را مطرح می‌کند. یکی از پرسش‌ها این است که چرا میکروگلیا اصلاً CCL8 آزاد می‌کند و سلول‌های T سیتوتوکسیکِ بالقوه خطرناک را به مغز می‌کشاند. دانشمندان این موضوع را به‌طور مستقیم بررسی نکردند، اما یک احتمال این است که پروتئین هانتینگتینِ بیش‌ازحد بلند که در سلول‌های مغزیِ افراد مبتلا به HD تولید می‌شود، توسط سیستم ایمنی به‌اشتباه بیگانه تشخیص داده شود و پاسخ التهابی را برانگیزد. احتمال دیگر این است که چون سلول‌های T نیز مانند سلول‌های مغزی پروتئین هانتینگتینِ گسترش‌یافته تولید می‌کنند، جهش HD ممکن است رفتار آن‌ها را مختل کند. با این حال، در این مرحلهٔ اولیه، محرک دقیق روشن نیست.

پرسش دوم این است که آیا می‌توان این مسیر را برای درمان هدف قرار داد. هرچند آزمایش‌های تیم در موش‌ها نشان داد که مسدود کردن CCL8 ورود سلول‌های T به مغز را کاهش داد و این کار آسیب نورونی را کمتر کرد، این یافته‌ها هنوز مقدماتی است. افزون بر این، معلوم نیست آیا رویکردی مشابه در انسان هم کار خواهد کرد یا نه. با این حال، با خوش‌بینی می‌توان اشاره کرد که بسیاری از مهارکننده‌های CCL8 در حال حاضر وجود دارند و برای درمان HIV و برخی انواع سرطان استفاده می‌شوند. مانند بسیاری از یافته‌های اولیه، کار بیشتری لازم است تا مشخص شود آیا مسدود کردن CCL8 ورود سلول‌های T به مغز را کاهش می‌دهد یا حتی اینکه آیا سلول‌های T در مغزِ HD انسان واقعاً مخرب هستند یا نه.

در نهایت، این مطالعه به ما یادآوری می‌کند که نحوهٔ مدل‌سازیِ یک بیماری تعیین می‌کند چه چیزهایی را می‌توانیم ببینیم و چه چیزهایی ممکن است از چشممان پنهان بماند. پژوهشگران با روی آوردن به خوک‌ها، لایهٔ تازه‌ای از زیست‌شناسی را آشکار کردند که می‌تواند به تعریف نقش سیستم ایمنی در HD کمک کند. مدل‌هایی که بهتر آینهٔ مغز انسان هستند، گامی مهم در مسیر تبدیل اهداف امیدبخش به درمان‌ها به شمار می‌آیند.

خلاصه

• دانشمندان از یک مدل خوکیِ بیماری هانتینگتون استفاده کردند تا تغییرات جمعیت‌های سلول‌های مغزی را در طول روند بیماری نقشه‌برداری کنند.
• خوک‌ها الگوهایی نشان دادند که نسبت به مدل‌های سنتیِ موش، شباهت بیشتری به مغز انسان دارد.
• همان‌طور که انتظار می‌رفت، نورون‌ها از دست رفتند و سلول‌های پشتیبان مانند آستروسیت‌ها و میکروگلیا افزایش یافتند.
• پژوهشگران همچنین به چیزی غیرمنتظره رسیدند: سلول‌های T سیتوتوکسیکِ «مهاجم» درون مغز که پروتئین‌هایی تولید می‌کردند که می‌تواند به نورون‌ها آسیب بزند.
• سلول‌های ایمنیِ مغز (میکروگلیا) سیگنالی به نام CCL8 آزاد می‌کردند و عملاً سلول‌های T را به مغز فرا می‌خواندند.
• وقتی دانشمندان سلول‌های مغزیِ موش را مهندسی کردند تا CCL8 تولید کنند، سلول‌های T وارد مغز شدند و از دست رفتن نورون‌ها را بدتر کردند؛ این نشان می‌دهد این مسیر می‌تواند بیماری را تسریع کند.
• مسدود کردن CCL8 ورود سلول‌های T را کاهش داد و به یک راهبرد درمانیِ احتمالی اشاره می‌کند، هرچند برای فهم اینکه آیا این موضوع در انسان هم صدق می‌کند یا نه، به کار بیشتری نیاز است.