یافتن روزنه امید: به‌روزرسانی داده‌های کارآزمایی GENERATION-HD1 شرکت Roche

در ۲۰ ژانویه، Roche مجموعه‌ای از داده‌های مورد انتظار طولانی‌مدت از کارآزمایی GENERATION-HD1 تومينرسن، دارویی برای کاهش هانتینگتین، را به اشتراک گذاشت. اگرچه این کارآزمایی به اهداف اصلی خود نرسید و دوزهای بیش از حد مکرر حتی ممکن است وضعیت بیماران را بدتر کرده باشد، یافته‌های جدید دلیلی برای امیدواری به ما داده است که تومينرسن همچنان می‌تواند برای افراد خاصی مبتلا به HD مفید باشد. به‌ویژه، شرکت‌کنندگان جوان‌تر با علائم کمتر شدید ممکن است در این کارآزمایی نسبت به دیگران عملکرد بهتری داشته باشند. به همین دلیل، Roche به توسعه تومينرسن با آزمایش آن در یک کارآزمایی فاز II جدید ادامه خواهد داد.

آنچه می‌دانستیم

Roche یکی از شرکت‌های متعددی است که در حال بررسی درمان‌های کاهش هانتینگتین است، با این امید که از این داروهای جدید بتوان برای درمان افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون (HD) استفاده کرد. داروهای کاهش هانتینگتین دقیقاً همان کاری را انجام می‌دهند که روی بسته‌بندی آن‌ها نوشته شده است؛ آن‌ها از تعدادی ترفند شیمیایی مختلف برای کاهش سطح پروتئین هانتینگتین استفاده می‌کنند. افراد مبتلا به HD نوع متفاوتی از پروتئین هانتینگتین تولید می‌کنند که به درستی کار نمی‌کند و ممکن است اثرات سمی در مغز و بدن داشته باشد. ایده پشت درمان‌های کاهش هانتینگتین این است که کاهش میزان پروتئین سمی می‌تواند علائم را در افراد مبتلا به HD کند یا بهبود بخشد. داروی Roche تومينرسن نام دارد و در یک کارآزمایی بالینی فاز ۳ به نام GENERATION-HD1 مورد بررسی قرار می‌گرفت که نزدیک به ۸۰۰ شرکت‌کننده در بسیاری از مراکز در کشورهای مختلف داشت.

در مارس ۲۰۲۱، جامعه HD خبر بسیار ناراحت‌کننده‌ای دریافت کرد مبنی بر اینکه دوز مصرفی در کارآزمایی GENERATION HD1 متوقف خواهد شد. این تصمیم بر اساس توصیه کمیته مستقل نظارت بر داده‌ها (که IDMC نیز نامیده می‌شود) بود که داده‌ها را حتی قبل از اینکه هیچ‌کدام از دانشمندان، پزشکان یا مراکز کارآزمایی Roche آن را ببینند، بررسی کرد. این تصمیم به این دلیل گرفته شد که تجزیه و تحلیل شرکت‌کنندگان حدود یک سال پس از شروع کارآزمایی نشان داد که دارو هیچ فایده‌ای ندارد و کسانی که بیشترین دوز را (هر ۸ هفته یک‌بار) دریافت می‌کردند، در واقع بدتر می‌شدند.

نزدیک به یک سال پیش دوز مصرفی متوقف شد، پس چرا به‌روزرسانی اینقدر طول کشید؟ خب، وقتی کارآزمایی به پایان رسید، تمام داده‌ها، نمونه‌ها و تصاویر مغزی باید از نزدیک به ۱۰۰ مرکز مختلف جمع‌آوری می‌شد تا پردازش و تجزیه و تحلیل شوند. این کار برای Roche کار آسانی نیست و ما می‌دانیم که این انتظار برای جامعه HD عذاب‌آور بوده است. سال گذشته با نمایندگان Roche نشستیم تا در مورد این فرآیند و آنچه که امیدوار بودند از داده‌ها به دست آورند، بحث کنیم. دیروز، اولین نگاه اجمالی به یافته‌های آن‌ها از نزدیک به یک سال تجزیه و تحلیل داده‌ها داشتیم.

آنچه امیدواریم از داده‌ها دریابیم

وقتی IDMC و سپس دانشمندان Roche برای اولین بار تمام داده‌ها را با هم تجزیه و تحلیل کردند، متوجه شدند که افرادی که هر ۱۶ هفته یک‌بار تومينرسن دریافت می‌کردند، تقریباً مشابه کسانی بودند که دارو را دریافت نمی‌کردند و کسانی که هر ۸ هفته یک‌بار تومينرسن دریافت می‌کردند، نسبت به کسانی که دارو را دریافت نمی‌کردند، بدتر بودند. به‌طور خلاصه، کارآزمایی GENERATION-HD1 در هدف خود برای کند کردن پیشرفت HD موفق نبود – به نقاط پایانی اصلی خود نرسید. به همین دلیل دوز مصرفی متوقف شد. با این حال، یکی از نکات کلیدی که بسیاری از دانشمندان در Roche و در جامعه HD می‌خواستند بدانند این بود که آیا این دارو ممکن است برای زیرمجموعه‌ای از بیماران مفید بوده باشد یا خیر.

HDBuzz از بسیاری از افراد در جامعه HD شنید که احساس می‌کردند خودشان یا یکی از اعضای خانواده‌شان از شرکت در این کارآزمایی سود برده‌اند. از آنجایی که این کارآزمایی دوسوکور بود (نه شرکت‌کنندگان و نه پزشکان مطالعه نمی‌دانستند که آیا فردی دارو دریافت می‌کند یا خیر)، غیرممکن است که بدانیم آیا این بهبودهای درک‌شده ناشی از اثر دارونما، شانس تصادفی بوده است یا به این دلیل که دارو در واقع پیشرفت HD آن‌ها را کند کرده است. آیا ممکن است افراد خاصی از تومينرسن سود برده باشند، حتی اگر در مجموع کارآزمایی به نقاط پایانی نرسیده باشد؟ شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی دارای علائم «اولیه» در نظر گرفته می‌شدند، اما این از فردی به فرد دیگر متفاوت بود. شاید سن، تعداد CAG یا علائم آن‌ها بتواند در نحوه پاسخ آن‌ها به دارو تفاوت ایجاد کند؟

برای تلاش برای پاسخ به این سؤالات، دانشمندان Roche به برش و تکه‌تکه کردن داده‌های کارآزمایی با تقسیم شرکت‌کنندگان به چهار گروه مختلف بر اساس سن (بالاتر یا پایین‌تر از ۴۸ سال) و نمره CAP (نمره CAP بالا در مقابل نمره CAP پایین) پرداختند. نمره CAP معیاری است که توسط پزشکان و دانشمندان استفاده می‌شود و سن فرد و تعداد تکرار CAG را در نظر می‌گیرد. این یک راه برای تخمین میزان قرار گرفتن فرد در معرض اثرات مضر ژن HD جهش‌یافته در طول عمر است. بنابراین افراد مسن‌تر با تعداد CAG بالاتر نمرات CAP بالاتری خواهند داشت و به احتمال زیاد علائم پیشرفته‌تری نسبت به یک فرد جوان‌تر با نمره CAP پایین‌تر خواهند داشت. با تقسیم داده‌ها دقیقاً از وسط بر اساس سن (زیر یا بالای ۴۸ سال) و نمره CAP (زیر یا بالای میانگین تمام شرکت‌کنندگان)، Roche چهار گروه برای تجزیه و تحلیل ایجاد کرد. این‌ها عبارت بودند از: سن پایین/CAP پایین، سن پایین/CAP بالا، سن بالا/CAP پایین و سن بالا/CAP بالا. Roche دارونما را با افرادی که هر ۸ یا ۱۶ هفته یک‌بار دارو مصرف می‌کردند در هر یک از این گروه‌ها مقایسه کرد.

آنچه اکنون می‌دانیم

دو پیامد کلیدی در این کارآزمایی اندازه‌گیری شد، علاوه بر بسیاری از پیامدهای اکتشافی دیگر. این‌ها به عنوان cUHDRS (مقیاس رتبه‌بندی بیماری هانتینگتون یکپارچه ترکیبی) و TFC (ظرفیت عملکردی کل) شناخته می‌شوند و آزمایش‌ها و گزارش‌های مربوط به حرکت و توانایی‌های تفکر فرد را ترکیب می‌کنند. در هر یک از چهار گروه، همه کسانی که هر ۸ هفته یک‌بار تومينرسن دریافت می‌کردند، نمرات cUHDRS و TFC بدتری نسبت به کسانی داشتند که دارو را دریافت نمی‌کردند، صرف نظر از سن یا نمره CAP آن‌ها. اگرچه هیچ عارضه جانبی خطرناک عمده‌ای مشاهده نشد، اما واضح است که دادن تومينرسن بیش از حد مکرر می‌تواند در درازمدت مضر باشد.

برای کسانی که هر ۱۶ هفته یک‌بار تومينرسن دریافت می‌کردند، تصویر کمی امیدوارکننده‌تر بود – اما پیچیده‌تر. از بین چهار گروه، تنها شرکت‌کنندگان در گروه سن پایین/CAP پایین (زیر ۴۸ سال و احتمالاً کم علامت‌تر) ممکن است از تومينرسن سود کمی برده باشند: نمرات cUHDRS و TFC آن‌ها پس از بیش از یک سال مصرف تومينرسن ممکن است کمی بهتر از گروهی باشد که دارو را دریافت نکرده‌اند. با این حال، توجه به این نکته مهم است که این مشاهده از نظر آماری معنی‌دار نیست، بلکه صرفاً امیدوارکننده است و نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

Roche همچنین برخی از یافته‌های خود را از تجزیه و تحلیل نشانگر زیستی نمونه‌های مایع نخاعی جمع‌آوری‌شده در طول مطالعه ارائه کرد. سطوح هانتینگتین جهش‌یافته همانطور که انتظار می‌رفت در شرکت‌کنندگانی که تومينرسن دریافت می‌کردند کاهش یافت، با کاهش بیشتر زمانی که بیشتر داده می‌شد – این به عنوان «وابستگی به دوز» شناخته می‌شود. این نشان می‌دهد که دارو همان کاری را انجام می‌دهد که برای آن طراحی شده است. یکی دیگر از نشانگرهای زیستی اندازه‌گیری‌شده در این مطالعه NfL بود که تصور می‌شود سطوح بالاتر آن نشان‌دهنده آسیب به مغز است. در گروه‌های سنی بالاتر که هر هشت هفته یک‌بار با تومينرسن دوز دریافت می‌کردند، سطوح NfL در ابتدا افزایش یافت، اما تا پایان کارآزمایی به سطوح پایه بازگشت. فقط افزایش‌های بسیار خفیف، در صورت وجود، در NfL برای زیرگروه‌های جوان‌تر مشاهده شد و همه تا هفته ۶۹ نزدیک به سطح پایه بودند. به‌طور کلی این یک یافته مثبت است زیرا به این معنی است که مغز می‌تواند از چالش اولیه این نوع دوز دارو برای افراد جوان‌تر بهبود یابد.

آنچه هنوز نمی‌دانیم

هنوز سؤالات بی‌پاسخ زیادی در مورد این کارآزمایی وجود دارد و Roche به اشتراک‌گذاری اطلاعات در به‌روزرسانی‌های آینده ادامه خواهد داد. مهم است که به یاد داشته باشید که این تنها یک افشای جزئی داده در این زمان است، امیدواریم اطلاعات بیشتری در ارائه‌های آینده ارائه شود.

یک سؤال بی‌پاسخ بسیار مهم این است که ما هنوز دقیقاً نمی‌دانیم چرا تومينرسن در گروه دوز ۸ هفته‌ای باعث بیمارتر شدن افراد می‌شد. ایده‌های زیادی در حال بحث است، اما هنوز هیچ مدرک قطعی وجود ندارد.

یکی دیگر از زمینه‌هایی که نیاز به بررسی بیشتر دارد، داده‌های تصویربرداری مغزی جمع‌آوری‌شده در این کارآزمایی است. در تجزیه و تحلیل‌های ارائه‌شده در ۲۰ ژانویه، دانشمندان به تغییرات در حجم بخشی از مغز به نام هسته دمدار نگاه کردند که با پیشرفت HD تمایل به کوچک‌تر شدن دارد. آن‌ها همچنین به اندازه بطن‌ها، جایی که مایع در سراسر مغز گردش می‌کند، نگاه کردند. به نظر می‌رسد که حجم هسته دمدار برای زیرگروه سن پایین/CAP پایین که کمترین دوز دارو را دریافت کرده‌اند، حفظ شده است، که می‌تواند نشانه خوبی باشد. با این حال، تفسیر این داده‌ها دشوار است، زیرا حجم بطنی نیز افزایش یافته است، که می‌تواند نشان‌دهنده موارد منفی مانند التهاب یا از دست دادن سلول‌های مغزی در اطراف بطن‌ها باشد. این داده‌ها نیاز به تجزیه و تحلیل بیشتر دارند.

مهم‌تر از همه، اگرچه تومينرسن به جلو حرکت خواهد کرد، اما ما هنوز نمی‌دانیم که آیا می‌تواند علائم HD را کند یا متوقف کند یا خیر.

پیام‌های کلیدی

به‌طور کلی، این داده‌ها دلگرم‌کننده هستند، زیرا نشان می‌دهند که تومينرسن همچنان می‌تواند در HD، به‌ویژه برای بزرگسالان جوان‌تر با نمرات CAP پایین‌تر، سودمند باشد. این روزنه امید همان چیزی است که Roche را بر آن داشته است تا تصمیم بگیرد یک قدم به عقب بردارد و یک کارآزمایی فاز II جدید از تومينرسن را اجرا کند. مهم است که به خاطر داشته باشید که این تجزیه و تحلیل‌ها پس از واقعیت انجام شده‌اند. GENERATION-HD1 برای بررسی مزایای احتمالی تومينرسن در همه شرکت‌کنندگان طراحی شده بود، نه در این زیرگروه‌ها. کارآزمایی فاز III در مجموع به اهداف اصلی خود نرسید، بنابراین ما باید با خوش‌بینی محتاطانه به این نتایج پس از وقوع نزدیک شویم.

با این حال، می‌توانیم اطمینان داشته باشیم که یافته‌های کلیدی حاصل از کارآزمایی متوقف‌شده نه تنها به شکل‌گیری کارآزمایی بعدی تومينرسن، بلکه سایر کارآزمایی‌های کاهش هانتینگتین نیز کمک خواهد کرد. در retrospect، یکی از انتقادات کلیدی به طراحی کارآزمایی GENERATION-HD1 دوز بالای منفرد آن (۱۲۰ میلی‌گرم) بود – که اکنون می‌دانیم وقتی هر ۸ هفته یک‌بار داده می‌شد، بسیار زیاد بود. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که زیرگروه سن پایین/CAP پایین افراد در این کارآزمایی انعطاف‌پذیری بیشتری در مغز خود دارند، زیرا توانستند دوز بالای تومينرسن را هر ۱۶ هفته یک‌بار تحمل کنند و حتی ممکن است از آن سود برده باشند. این نشان می‌دهد که بررسی دوزهای کمتر یا کمتر مکرر در این جمعیت می‌تواند استراتژی بهتری باشد و این یک هدف اصلی برای کارآزمایی فاز II بعدی خواهد بود.

هیجان‌انگیزترین نکته از تجزیه و تحلیل به اشتراک گذاشته‌شده توسط دانشمندان Roche دیروز این است که مسیری رو به جلو برای تومينرسن در HD بسیار اولیه وجود دارد، برخلاف توقف کامل. Michaela Winkelmann، رئیس انجمن HD آلمان (Deutsche Huntington Hilfe) ارائه داده‌های امروز را «نوری در انتهای تونل» برای گروه کوچکی از جامعه HD توصیف کرد. و اگرچه تمرکز Roche در آینده نزدیک ممکن است نشان‌دهنده بخش کوچکی از جمعیت HD باشد، اما این احتمال را رد نمی‌کند که تومينرسن یا سایر داروهای کاهش هانتینگتین بتوانند برای گروه بسیار وسیع‌تری مفید باشند.

گام بعدی برای تومينرسن چیست

بسیار مهم است که به یاد داشته باشید که تمام این تجزیه و تحلیل‌ها «پس از وقوع» در نظر گرفته می‌شوند. این بدان معناست که این کارآزمایی در واقع برای پاسخ به سؤالاتی که Roche اکنون با تقسیم داده‌ها به گروه‌های کوچکتر می‌پرسد، طراحی نشده بود، بنابراین ما باید تمام این یافته‌ها را با کمی تردید بپذیریم. برای تعیین قطعی‌تر اینکه آیا تومينرسن در واقع در افراد سن پایین/CAP پایین مفید است، Roche قصد دارد یک کارآزمایی فاز II دیگر را اجرا کند. هنوز هیچ جزئیاتی در مورد این موضوع منتشر نشده است، اما ما حتماً شما را در جریان خواهیم گذاشت.

تجزیه و تحلیل بیشتر داده‌های موجود هنوز در حال انجام است و امیدواریم در کنفرانس درمانی Palm Springs CHDI که قرار است در پایان فوریه برگزار شود، اطلاعات بیشتری از Roche در مورد یافته‌های اضافی آن‌ها بشنویم. HDBuzz به طور زنده تمام ارائه‌ها را در این کنفرانس توییت خواهد کرد، پس لطفاً با ما همراه باشید.

بیشتر بدانید

• ارائه عمومی داده‌های جدید تومينرسن توسط Roche