در 20 ژانویه، راش مجموعه ای از داده های مورد انتظار را از آزمایش GENERATION-HD1 تومینرسن، یک داروی کاهش دهنده هانتینگتین، به اشتراک گذاشت. اگرچه این کارآزمایی به اهداف کلیدی خود نرسید و دوز مکررِ بیش از حد ممکن است حتی بیماران را بدتر کند، یافته‌های جدید دلایلی را به ما داده است تا امیدوار باشیم که تومینرسن همچنان می‌تواند برای افراد خاصی با بمیاری هانتینگتون مفید باشد. به ویژه، شرکت‌کنندگان جوان‌ترِ با علائم کمتر شدید ممکن است در کارآزمایی بهتر از سایرین عمل کنند. به همین دلیل، راش به توسعه تومینرسن با آزمایش آن در کارآزمایی فاز دوم جدید ادامه خواهد داد.

آنچه می¬دانستیم

راش یکی از شرکت‌هایی است که در مورد درمان‌های کاهش دهنده هانتینگتین تحقیق می‌کند، با این امید که از این داروهای جدید برای درمان افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون (HD) استفاده شود. امیدواریم داروهای کاهش دهنده هانتینگتین دقیقاً همان کاری را که دانشمندان می گویند روی هانتینگتین انجام دهند. آنها از تعدادی ترفندهای شیمیایی مختلف برای کاهش سطح پروتئین هانتینگتین استفاده می کنند. افراد مبتلا به هانتینگتون شکل متفاوتی از پروتئین هانتینگتین می سازند که به درستی کار نمی کند و ممکن است اثرات سمی در مغز و بدن داشته باشد. ایده پشت درمان های کاهش دهنده هانتینگتین این است که کاهش میزان پروتئین سمی می تواند علائم را در افراد مبتلا به هانتینگتون کاهش دهد یا بهبود بخشد. داروی راش “تومینرسن” نام دارد و در فاز 3 کارآزمایی بالینی‌ای به نام GENERATION-HD1 که نزدیک به 800 شرکت کننده در بسیاری از مناطق در کشورهای مختلف داشت، مورد بررسی قرار گرفت. در مارس 2021، جامعه هانتینگتون این خبر بسیار غم انگیز را دریافت کرد که مرحله تعیین دوز در آزمایش GENERATION HD1 باید متوقف شود. این بر اساس توصیه‌های کمیته مستقل نظارت بر داده‌ها (که IDMC نیز نامیده می‌شود) بود که داده‌ها را حتی قبل از اینکه هیچ یک از دانشمندان، پزشکان یا مناطق آزمایشی راش مشاهده نکرده باشند، بررسی کردند. این تصمیم به این دلیل گرفته شد که تجزیه و تحلیل شرکت‌کنندگان در حدود یک سال پس از آزمایش نشان داد که این دارو هیچ فایده‌ای ندارد و به نظر می‌رسد افرادی که بیشترین دوز را (هر 8 هفته) دریافت می‌کردند، در واقع بدتر شده‌اند. دوز تقریبا یک سال پیش متوقف شد، پس چرا برای به روز رسانی آن اینقدر طول کشیده است؟ خوب، وقتی کارآزمایی به پایان رسید، تمام داده‌ها، نمونه‌ها و تصاویر مغز باید از نزدیک به 100 مکان مختلف جمع‌آوری شوند تا پردازش و تجزیه و تحلیل شوند. این برای راش دستاورد بزرگی نیست و ما می دانیم که انتظار برای جامعه هانتینگتون دردناک بوده است. ما سال گذشته با نمایندگان راش یک نشست برگزار کردیم تا در مورد این روند و آنچه که آنها امیدوار بودند از داده ها به دست آورند، بحث کنیم. دیروز، اولین نگاه اجمالی به یافته های آنها از نزدیک به یک سال تجزیه و تحلیل داده ها داشتیم.

آنچه امیدواریم از داده ها بدانیم

هنگامی که IDMC و سپس دانشمندان راش ابتدا تمام داده ها را با هم تجزیه و تحلیل کردند، متوجه شدند که افرادی که تومینرسن را هر 16 هفته دریافت می کردند، تقریباً مشابه کسانی بودند که دارو را دریافت نکردند و افرادی که هر 8 هفته تومینرسن دریافت کردند، بدتر از کسانی اند که دارو را دریافت نکردند. به طور خلاصه، آزمایش GENERATION-HD1 در هدف خود برای کاهش سرعت پیشرفت هانتینگتون موفق نبود و به نقطه پایانی اولیه خود نرسید. به همین دلیل مرحله تعیین دوز دارو متوقف شد. با این حال، یکی از چیزهای کلیدی که بسیاری از دانشمندان در راش و در جامعه هانتینگتون می خواستند بدانند این بود که آیا این دارو ممکن است برای زیر مجموعه ای از بیماران مفید بوده باشد یا خیر. HDBuzz از بسیاری از افراد در جامعه هانتینگتون شنیده است که احساس می کردند خود یا یکی از اعضای خانواده از حضور در کارآزمایی سود برده اند. از آنجایی که کارآزمایی دوسوکور بود (نه شرکت‌کنندگان و نه پزشکان مطالعه نمی‌دانستند که آیا یک فرد دارو مصرف می‌کند یا خیر)، غیرممکن است که بدانیم آیا این بهبودها به دلیل اثر دارونما بوده، شانسی و تصادفی بوده یا به دلیل مصرف دارو بوده است. آیا افراد خاصی می‌توانستند از تومینرسن سود ببرند، حتی اگر کارآزمایی در کل به نقطه‌ پایانی خود نرسید؟ در نظر گرفته شد که شرکت کنندگان در کارآزمایی دارای علائم “اولیه” بودند، اما این علائم از فردی به فرد دیگر متفاوت بود. شاید سن، تعداد CAG یا علائم آنها می تواند در نحوه واکنش آنها به دارو تفاوت ایجاد کند؟ در تلاش برای پاسخ به این سؤالات، دانشمندان راش با تقسیم کردن شرکت‌کنندگان به چهار گروه مختلف بر اساس سن (بالاتر یا کمتر از 48 سال) و نمره CAP (نمره CAP بالا در برابر پایین) به برش داده‌های آزمایشی پرداختند. امتیاز CAP معیاری است که توسط پزشکان و دانشمندان مورد استفاده قرار می گیرد که سن فرد و تعداد تکرار CAG را در نظر می گیرد. این یکی از راه‌های تخمینِ تحت تاثیر قرار گرفتن یک فرد در طول زندگی با اثرات مضر ژن جهش یافته هانتینگتون است. بنابراین افراد مسن‌تر با تعداد CAG بالاتر، نمرات CAP بالاتری خواهند داشت و به احتمال زیاد علائم پیشرفته‌تری نسبت به افراد جوان‌تر با نمره CAP پایین‌تر خواهند داشت. راش با تقسیم داده ها به وسط بر اساس سن (زیر یا بالای 48 سال) و امتیاز CAP (کمتر یا بیشتر از میانگین همه شرکت کنندگان)، چهار گروه را برای تجزیه و تحلیل ایجاد کرد. اینها عبارتند از: سن پایینCAP پایین، سن پایین CAP بالا، سن بالا CAP پایین و سن بالا CAP بالا. راش دارونما را با افرادی که هر 8 یا 16 هفته یکبار در هر یک از این گروه ها دارو مصرف می کردند، مقایسه کرد.

آنچه اکنون می دانیم

دو نتیجه کلیدی در این کارآزمایی، علاوه بر بسیاری از آزمایشات اکتشافی دیگر اندازه گیری شد. اینها با نام‌های cUHDRS (مقیاس رتبه‌بندی بیماری هانتینگتون یکپارچه ترکیبی) و TFC (ظرفیت عملکردی کل) شناخته می‌شوند و آزمایش‌ها و گزارش‌های مربوط به حرکت و توانایی‌های تفکر فرد را ترکیب می‌کنند. در هر یک از چهار گروه، همه افرادی که تومینرسن را هر 8 هفته یک بار دریافت می‌کردند، در مقایسه با افرادی که دارو را دریافت نکردند، صرف نظر از سن یا نمره CAP، نمره‌های cUHDRS و TFC بدتری داشتند. اگرچه هیچ عارضه جانبی خطرناکی مشاهده نشد، اما واضح است که دادن مکرر تومینرسن می تواند در دراز مدت مضر باشد. برای کسانی که تومینرسن را هر 16 هفته دریافت می کردند، تصویر کمی امیدوارکننده تر بود - اما پیچیده¬تر. از میان چهار گروه، تنها شرکت‌کنندگان در گروه سن پایین CAP پایین (زیر 48 سال و احتمالاً کمتر علامت‌دار) ممکن است از مزایای تومینرسن بهره‌مند باشند: نمرات cUHDRS و TFC آنها پس از بیش از یک سال مصرف تومینرسن در مقایسه با گروهی که دارو را دریافت نکردند مم کن است کمی بهتر بوده باشد. با این حال، توجه به این نکته مهم است که این مشاهدات از نظر آماری معنادار نیست، فقط امیدوارکننده است و مستلزم مطالعه بیشتر است. راش همچنین برخی از یافته های خود را از تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی خود از نمونه های مایع نخاعی جمع آوری شده در طول مطالعه ارائه کرد. سطوح هانتینگتین جهش یافته در شرکت کنندگانی که تومینرسن دریافت کردند، همانطور که انتظار می رفت کاهش یافت، زمانی که آن را به دفعات بیشتر تجویز می کردند شدیدتر کاهش ‌یافت - این به عنوان “وابستگی به دوز” شناخته میشود. این نشان می دهد که دارو همان کاری را که برای آن طراحی شده است انجام می دهد. یکی دیگر از نشانگرهای زیستی اندازه گیری شده در این مطالعه NfL بود که تصور می شود سطوح بالاتر آن منعکس کننده آسیب به مغز است. در گروه‌های سنی بالاتر که هر 8 هفته یک بار تومینرسن مصرف می‌کردند، سطح NfL در ابتدا افزایش یافت، اما در پایان کارآزمایی به سطح پایه کاهش یافت. فقط افزایش بسیار خفیف، در صورت وجود، NfL برای زیرگروه‌های جوان‌تر مشاهده شد و همه تا هفته 69 نزدیک به پایه بودند. در کل این یافته مثبتی است زیرا به این معنی است که در افراد جوان تر مغز می‌تواند از چالش اولیه این نوع دوز دارو بهبود یابد.

چیزی که هنوز نمی دانیم

سوالات بی‌پاسخ زیادی در مورد این آزمایش وجود دارد و راش به اشتراک‌گذاری اطلاعات در به‌روزرسانی‌های آتی ادامه خواهد داد. مهم است که به خاطر داشته باشید که در حال حاضر این فقط یک افشای جزئی داده است، امیدواریم اطلاعات بیشتری در ارائه های بعدی مطرح شود. یک سوال بسیار مهمِ بی پاسخ این است که ما هنوز نمی دانیم دقیقاً چرا تومینرسن در گروه دوز 8 هفته ای افراد را بیشتر بیمار می کرد. ایده های زیادی در حال بحث است اما هنوز شواهد قطعی وجود ندارد. حوزه دیگری برای کاوش بیشتر، داده های تصویربرداری مغزی است که در این آزمایش جمع آوری شده است. در تجزیه و تحلیل ارائه شده در 20 ژانویه، دانشمندان به تغییرات در حجم بخشی از مغز به نام دم (caudate) نگاه کردند که با پیشرفت هانتینگتون کوچکتر می شود. آنها همچنین به اندازه بطن ها، جایی که مایع در سراسر مغز در گردش است، نگاه کردند. به نظر می رسد که حجم دُم برای زیرگروه سن پایین CAP پایین که کمترین دوز دارو را دریافت کرده اند حفظ شده است که می تواند نشانه خوبی باشد. با این حال، تفسیر این داده ها دشوار است، زیرا حجم بطن ها نیز افزایش یافته است، که می تواند موارد منفی مانند التهاب یا از دست دادن سلول های مغزی اطراف بطن ها را نشان دهد. این داده ها باید بیشتر تحلیل شوند. مهمتر از همه، اگرچه تومینرسن به جلو حرکت می کند، ما هنوز نمی دانیم که آیا می تواند علائم هانتینگتون را کاهش دهد یا متوقف کند.

پیام اصلی

به طور کلی، این داده ها دلگرم کننده هستند، زیرا نشان می دهند که تومینرسن هنوز هم می تواند مزایایی در هانتینگتون داشته باشد، به ویژه برای بزرگسالان جوان با نمرات CAP پایین تر. این روزنه امید چیزی است که باعث شده راش تصمیم بگیرد یک گام به عقب بردارد و فاز دوم آزمایشی جدیدی از تومینرسن را اجرا کند. مهم است که به خاطر داشته باشید که این تحلیل ها بعد از این واقعیت اتفاق افتاده است که GENERATION-HD1 برای بررسی مزایای احتمالی تومینرسن در همه شرکت کنندگان طراحی شده است، نه در این زیر گروه ها. کارآزمایی فاز سوم به طور کلی به اهداف کلیدی خود نرسید، بنابراین باید با خوش بینی محتاطانه به این نتایج پس از وقوع نزدیک شویم. با این اوصاف، می‌توانیم اطمینان داشته باشیم که یافته‌های کلیدی حاصل از کارآزمایی متوقف شده نه تنها به شکل‌گیری آزمایش بعدی تومینرسن، بلکه سایر آزمایش‌های کاهش‌دهنده هانتینگتین کمک می‌کند. در گذشته، یکی از انتقادات کلیدی به طراحی کارآزمایی GENERATION-HD1، تک دوز بالای آن (120 میلی گرم) بود - که اکنون می دانیم که وقتی هر 8 هفته یک بار داده می شد، خیلی زیاد بود. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که زیر گروه سن پایین CAP پایین در کارآزمایی، انعطاف‌پذیری بیشتری در مغز خود دارند، زیرا آن‌ها می‌توانستند دوز بالای تومینرسن را هر 16 هفته تحمل کنند و حتی ممکن است از آن سود برده باشند. این نشان می دهد که بررسی دوز با مقدار یا تعداد کمتر در این جمعیت می تواند استراتژی بهتری باشد و این یک هدف اصلی برای آزمایش فاز دوم بعدی خواهد بود. هیجان‌انگیزترین نتیجه تحلیلی که دیروز دانشمندان راش به اشتراک گذاشتند این است که نه تنها توقف کامل بلکه مسیری رو به جلو برای تومینرسن در هانتینگتون بسیار اولیه وجود دارد. Michaela Winkelmann، رئیس انجمن هانتینگتون آلمان (دویچه هانتینگتون هیلف) ارائه داده های امروزی را به عنوان “نوری در انتهای تونل” برای گروه کوچکی از جامعه هانتینگتون توصیف کرد. و اگرچه تمرکز راش در آینده نزدیک ممکن است نشان دهنده بخش محدودی از جمعیت هانتینگتون باشد، اما این احتمال را رد نمیکند که تومینرسن یا سایر داروهای کاهش دهنده هانتینگتین بتواند برای گروه بسیار گسترده تری مفید باشد.

گام بعدی تومینرسن

بسیار مهم است که به یاد داشته باشید که همه این تجزیه و تحلیل‌ها “پسا هوک” در نظر گرفته می‌شوند. این بدان معناست که کارآزمایی در واقع برای پاسخ به سوالاتی که راش اکنون می پرسد با تقسیم داده ها به گروه های کوچکتر طراحی نشده است، بنابراین ما باید همه این یافته ها را با کمی ارفاق بپذیریم. راش برای تعیین دقیق تر اینکه آیا تومینرسن در واقع در افراد سن پایین CAP پایین مفید است یا خیر، برنامه کارآزمایی فاز دوم دیگری را دارد. هنوز جزئیاتی در این مورد منتشر نشده است اما مطمئناً شما را در جریان خواهیم گذاشت. تجزیه و تحلیل بیشتر داده‌های موجود هنوز در حال انجام است و امیدواریم در کنفرانس CHDI شرکت دارویی پالم اسپرینگز که قرار است در پایان فوریه برگزار شود، اطلاعات بیشتری از راش در مورد یافته‌های اضافی آنها بشنویم. HDBuzz تمام سخنرانی های این کنفرانس را به صورت زنده توییت می کند، بنابراین لطفاً با ما همراه باشید.