میان‌بُر زدن: مسیرهای تازه به‌سوی درمان‌های کاهش‌دهندهٔ هانتینگتین

مطالعه‌ای تازه از پژوهشگران دانشگاه واشینگتن و کالج دانشگاهی لندن، راه‌های مختلفِ کاهشِ پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون را در بیماری هانتینگتون (HD) بررسی کرده است. یافته‌های آن‌ها نشان می‌دهد در مدل‌های HD، همهٔ شکل‌های زیان‌بارِ هانتینگتین به یک اندازه آسیب‌زا نیستند—و اینکه هدف گرفتنِ بدترین عامل می‌تواند به رویکردهای تازه‌ای برای درمان‌ها منجر شود.

یک ژنِ دورگه با هدفِ ازپیش‌تعبیه‌شده

HD به‌دلیل یک کشیدگیِ بیش‌ازحدِ حروف DNA یعنی CAG درون ژن هانتینگتین (HTT) ایجاد می‌شود و باعث می‌شود سلول‌ها شکلِ گسترش‌یافته‌ای از پروتئین HTT بسازند. با گذشت زمان، این پروتئینِ کشیده می‌تواند بدتا بخورد، در کارهای طبیعی سلول اختلال ایجاد کند و درون سلول‌های مغزی توده‌های چسبنده تشکیل دهد.

برای مقابله با این وضعیت، بسیاری از درمان‌های آزمایشی HD تلاش می‌کنند سطحِ پروتئین HTT را پایین بیاورند. اما پژوهشگران هرچه بیشتر می‌پرسند آیا بعضی شکل‌های این پروتئین از بقیه زیان‌بارترند یا نه—و آیا هدف گرفتنِ همان شکل‌های خاص می‌تواند سودمندتر باشد.

برای پاسخ به این پرسش، گروهی از دانشمندان بریتانیایی و آمریکایی به سرپرستی دکتر جیلیان بیتس و دکتر جف کرول با یک مدل موشیِ ویژه‌مهندسی‌شده از HD کار کردند. در این موش، بخش کوچکی از ژن هانتینگتینِ طبیعیِ موش با نسخهٔ انسانی جایگزین شد که یک گسترشِ تکرارِ CAG بسیار طولانی را حمل می‌کرد—همان چیزی که در این موش علائمِ شبیه HD ایجاد می‌کند.

می‌توانید این را مثل این تصور کنید که چند صفحهٔ کلیدیِ یک دفترچهٔ راهنما را با صفحه‌هایی از یک ویرایشِ دیگر عوض کنید. نتیجه یک ژنِ دورگه—یا «کایمریک»—است که رفتارش بیشتر شبیه نسخهٔ انسانی است.

این طراحیِ هوشمندانه یک مزیتِ منحصربه‌فرد به پژوهشگران داد: یک «دستگیرهٔ ژنتیکی» ساخت که به آن‌ها اجازه می‌داد فقط هانتینگتینِ گسترش‌یافته را هدف بگیرند، در حالی که نسخهٔ معمولی دست‌نخورده باقی بماند.

وقتی پیام‌ها نیمه‌کاره قطع می‌شوند: ظهور HTT1a

ژن‌ها مستقیم پروتئین تولید نمی‌کنند—اول پیام‌های RNA می‌سازند که پیش از استفاده، با دقت ویرایش می‌شوند. این پیام‌ها شامل اگزون‌ها هستند که دستورالعمل‌های واقعی را نشان می‌دهند، و اینترون‌ها، بخش‌هایی که معمولاً پیش از ساخت پروتئین حذف می‌شوند. اما در HD، این فرایند می‌تواند به‌هم بخورد.

مثل این است که یک ایمیل طولانی بفرستید اما اشتباهی وسطِ کار روی «ارسال» بزنید. پیامِ ناقص می‌تواند گیج‌کننده باشد—یا بدتر.

تکرارِ گسترش‌یافتهٔ CAG که باعث HD می‌شود، درست در ابتدای ژن هانتینگتین قرار دارد. گاهی پیامِ هانتینگتین زودتر از موعد قطع می‌شود و قطعه‌های کوچک‌تر تولید می‌کند. یکی از محصولاتِ کوتاه‌شده که توجهِ بیشتری را به خود جلب کرده، HTT1a نام دارد.

برخی مطالعات نشان می‌دهند این قطعهٔ کوتاه‌شدهٔ پروتئین ممکن است به‌ویژه زیان‌بار باشد: بیشتر مستعدِ سر خوردن به داخل هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) استٔ سلول‌ها، توده‌توده شدن، و برهم زدنِ فعالیتِ طبیعیِ ژن‌ها.

دو راه برای کاهش هانتینگتین

این گروه دو راهبرد درمانیدرمانی درمانِ متفاوت را در موش‌های HD با استفاده از الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سِنس (ASOها) مقایسه کرد—مولکول‌های کوچکی شبیه DNA که به پیام‌های RNA می‌چسبند و نابودیِ آن‌ها را فعال می‌کنند.

یک رویکرد، همهٔ هانتینگتین را پایین می‌آورد—هم سالم و هم گسترش‌یافته. رویکرد دیگر دقیق‌تر بود و از ASOای استفاده می‌کرد که طوری طراحی شده بود تا بخشِ اختصاصیِ انسان را تشخیص دهد؛ بخشی که دو سوی قطعهٔ HTT1a را در بر می‌گیرد و در این مدل موشی داخل ژن HD وارد شده بود. درمان با قفل کردنِ دقیق روی این توالیِ «انسانی‌سازی‌شده»، به‌طور انتخابی پیامِ هانتینگتینِ زیان‌بار را هدف گرفت و نسخهٔ طبیعیِ موش را دست‌نخورده گذاشت—و هم‌زمان تولیدِ قطعهٔ HTT1a را هم مسدود کرد.

هدف یکسان، نتیجه متفاوت

هر دو رویکرد سطحِ هانتینگتینِ گسترش‌یافته را کاهش دادند—اما شباهت‌ها همین‌جا تمام شد.

به‌طور شگفت‌آوری، در این مدل موشی، پایین آوردنِ همهٔ هانتینگتین اثرِ بزرگی نداشت. توده‌های سمیِ پروتئینی باقی ماندند و فعالیت ژن‌ها در سلول‌های مغزی همچنان مختل بود.

در مقابل، رویکرد انتخابی اثرِ چشمگیرتری داشت. HTT1a را کاهش داد، تجمع‌های پروتئینی را پاک کرد و فعالیت ژن‌ها را به سمتِ سطحِ طبیعی برگرداند. حتی وقتی هانتینگتینِ تمام‌قد کاهش یافته بود، مشکلاتِ مرتبط با بیماری ادامه داشتند—مگر اینکه HTT1a هم پایین آورده می‌شد.

این یعنی صرفاً پایین آوردنِ هانتینگتین شاید کافی نباشد—اینکه کدام شکل‌ها را هدف می‌گیرید هم اهمیت دارد. این یافته‌ها به شواهدِ رو‌به‌افزایشی اضافه می‌کند که نشان می‌دهد قطعهٔ HTT1a ممکن است نقشی بسیار بزرگ‌تر از حد انتظار در پیش‌راندنِ HD داشته باشد.

تغییر در راهبرد

بسیاری از درمان‌های کنونیِ HD هدفشان کاهشِ گستردهٔ هانتینگتین است. اما این مطالعه نشان می‌دهد شاید رویکردی پالوده‌تر هم ممکن باشد—رویکردی که ژنِ گسترش‌یافته را هدف می‌گیرد و تولیدِ سمی‌ترین شکل‌های آن را مسدود می‌کند.

هنوز کارهای زیادی مانده تا این روش در انسان‌ها قابل اجرا شود. اما با تمرکز دقیق روی آنچه ممکن است محرک‌های اصلیِ آسیب باشند، این پژوهش یک مسیرِ بالقوهٔ تازه به‌سوی درمان‌ها پیشنهاد می‌کند.

اگر این پیام شبیه یک مقالهٔ اخیر دیگر در HDBuzz به نظر می‌رسد، به این دلیل است که این دو مطالعه تکه‌هایی از یک پازل واحد هستند. آن مطالعه نشان داد هدف‌گیری HTT1a ممکن است در برخی مدل‌ها به‌ویژه سودمند باشد؛ این یکی نشان می‌دهد اگر HTT1a را دست‌نخورده بگذاریم، ممکن است سودِ درمان‌های کاهش‌دهندهٔ هانتینگتین محدود شود. کنار هم، این‌ها استدلال را تقویت می‌کنند که HTT1a شایستهٔ توجه جدی است.

پرسش‌های مهمی باقی مانده است

با وجودِ امیدبخش بودنِ این یافته‌ها، هنوز چند نکتهٔ احتیاطیِ مهم وجود دارد. موش‌های این مطالعه با بیش از ۱۰۰ تکرارِ CAG در هر سلولی که ژنِ مهندسی‌شدهٔ HD را دارد به دنیا می‌آیند، در حالی که بیشترِ افرادِ مبتلا به HD با شروعِ بزرگسالی حدود ۴۰ تا ۵۰ تکرار را به ارث می‌برند. در انسان‌ها، تکرارهای CAG می‌توانند طی دهه‌ها از طریق گسترشِ سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن بزرگ‌تر شوند—به‌ویژه در سلول‌های آسیب‌پذیرِ مغزی—و یک موزاییک از طول‌های متفاوتِ تکرار ایجاد کنند. این موش‌ها عملاً زندگی را با تکرارهای بسیار طولانی شروع می‌کنند؛ تکرارهایی که برخی سلول‌های انسانی شاید خیلی دیرتر به آن برسند. این موضوع آن‌ها را برای مطالعهٔ تکرارهای طولانیِ CAG مفید می‌کند، اما ممکن است فرایندهایی مثل تولیدِ HTT1a را نسبت به HD در انسان‌ها تندتر یا اغراق‌آمیزتر نشان دهد.

پرسشِ دیگری هم دربارهٔ درمان‌ها مطرح است. مؤثرترین درمان هم ژنِ گسترش‌یافته را به‌طور انتخابی هدف گرفت و هم قطعهٔ سمیِ HTT1a را کاهش داد—و همین باعث می‌شود جدا کردنِ اینکه دقیقاً کدام عامل سود را ایجاد کرده دشوار باشد. آیا این سود به‌خاطر دقتِ هدف‌گیریِ فقط هانتینگتینِ گسترش‌یافته بود، یا به‌خاطر تواناییِ مسدود کردنِ HTT1a؟ آزمایش‌های آینده باید این اثرها را شفاف‌تر از هم جدا کنند؛ مثلاً با مقایسهٔ کاهشِ انتخابیِ آللیِ هانتینگتینِ تمام‌قد با رویکردهایی که HTT1a را هم کاهش می‌دهند.

یک چالشِ عملی هم برای ترجمهٔ این راهبرد به انسان‌ها وجود دارد. رویکردِ به‌کاررفته در اینجا به یک تفاوت ژنتیکی متکی است که در موش مهندسی شده است؛ یعنی داروهای مشابهی که در انسان‌ها اگزون ۱ یا اینترون ۱ را هدف بگیرند، احتمالاً هم هانتینگتینِ سالم و هم زیان‌بار را پایین می‌آورند. این یک پرسشِ مهم برای این حوزه ایجاد می‌کند: بهتر است فقط ژنِ گسترش‌یافته را با دقت هدف بگیریم اما HTT1a را دست‌نخورده بگذاریم، یا هانتینگتین را به‌طور گسترده پایین بیاوریم—even اگر به معنیِ هدف قرار دادنِ این قطعهٔ به‌خصوص سمی باشد؟ پاسخ به این پرسش برای طراحیِ نسل بعدیِ درمان‌های HD کلیدی خواهد بود.

خلاصه

• پژوهشگران دو راهبردِ کاهشِ هانتینگتین را در یک مدل موشیِ HD مقایسه کردند تا ببینند اینکه کدام شکل‌های هانتینگتین پایین آورده می‌شود، به اندازهٔ اینکه چقدر هانتینگتین کاهش می‌یابد اهمیت دارد یا نه.
• کاهشِ گستردهٔ هانتینگتینِ معمولی و گسترش‌یافته، وقتی شکلِ کوتاه‌شدهٔ HTT1a در موش‌های مدلِ HD باقی می‌مانْد، به‌طور شگفت‌آوری اثرِ کمی بر توده‌های پروتئینی یا اختلالِ فعالیت ژن‌ها داشت.
• یک رویکردِ انتخابی‌تر که هانتینگتینِ گسترش‌یافته را هدف گرفت و تولیدِ HTT1a را مسدود کرد، تجمع‌های پروتئینی را کاهش داد و فعالیت ژن‌ها را در این موش‌ها به سمتِ حالتِ طبیعی برگرداند.
• این نتایج استدلالِ HTT1a را به‌عنوان یک هدف درمانیدرمانی درمانِ مهم تقویت می‌کند، اما یک پرسشِ کلیدی را بی‌پاسخ می‌گذارد: سودها به‌خاطر کاهشِ انتخابیِ هانتینگتینِ گسترش‌یافته است، حذفِ HTT1a است، یا هر دو؟