گامی رو به جلو برای کاهش HTT: کارآزمایی INSIGHTT آزمایش SRP-1005 را آغاز می‌کند

یک داروی دیگر کاهنده هانتینگتین (HTT) رسماً وارد مرحله بالینی شده است. مطالعه INSIGHTT دوزدهی به شرکت‌کنندگان با SRP-1005 را آغاز کرده است؛ این یک درمان آزمایشی است که توسط Sarepta Therapeutics توسعه یافته و هدف آن کاهش تولید پروتئین HTT است.

در حال حاضر چندین رویکرد مختلف برای کاهش HTT در انسان‌ها در حال آزمایش هستند. آنچه SRP-1005 را متمایز می‌کند، نحوه تجویز آن است. به جای نیاز به جراحی مغز یا تزریق دارو به مایع نخاعی، SRP-1005 با تزریق زیر پوست تجویز می‌شود.

این کارآزمایی تازه آغاز شده است، بنابراین اینکه آیا SRP-1005 برای افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون (HD) ایمن یا مؤثر خواهد بود یا خیر، هنوز مشخص نیست. اما ورود نوع دیگری از فناوری کاهنده HTT به آزمایش‌های بالینی، فرصتی دیگر برای موفقیت به جامعه HD می‌دهد و می‌تواند به محققان کمک کند تا نحوه آسان‌تر کردن تجویز این درمان‌ها را بیاموزند.

هدف یکسان، اما راهی متفاوت برای رسیدن به آن

بیماری هانتینگتون (HD) ناشی از تغییر در ژن HTT است که حاوی دستورالعمل‌های ساخت پروتئین HTT است. تصور می‌شود شکل گسترش‌یافته HTT بسیاری از تغییرات مضر را که در HD رخ می‌دهد، هدایت می‌کند، که این امر کاهش HTT را به یک استراتژی درمانیدرمانی درمان جذاب تبدیل می‌کند.

محققان از چندین زاویه مختلف به این مشکل می‌پردازند. برخی رویکردها از الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASO) استفاده می‌کنند که به مایع نخاعی تزریق می‌شوند. برخی دیگر از ژن‌درمانیدرمانی درمان استفاده می‌کنند که برای تزریق مستقیم دستورالعمل‌های ژنتیکی به مغز، به یک عمل جراحی عصبی یک‌باره نیاز دارد. همچنین داروهای خوراکی کاهنده HTT وجود دارند که برای تغییر نحوه پردازش پیام ژنتیکی HTT طراحی شده‌اند.

SRP-1005 فناوری دیگری را به این جعبه ابزار رو به رشد اضافه می‌کند: RNA کوچک مداخله‌گر یا siRNA. RNA ممکن است برای خوانندگان همیشگی HDBuzz آشنا به نظر برسد. ژن HTT از DNA ساخته شده است، اما سلول‌ها ابتدا این دستورالعمل‌های ژنتیکی را به یک پیام RNA موقت به نام RNA پیام‌رسان یا mRNA کپی می‌کنند. سپس از آن پیام برای ساخت پروتئین HTT استفاده می‌شود.

مولکول‌های siRNA برای شناسایی پیام‌های RNA خاص و تحریک تخریب آن‌ها طراحی شده‌اند. SRP-1005 mRNA HTT را هدف قرار می‌دهد، با هدف کاهش میزان پروتئین HTT که سلول‌ها تولید می‌کنند.

چرا این رویکرد جدید تجویز اهمیت دارد

یکی از بزرگترین چالش‌ها برای داروهایی که RNA HTT را هدف قرار می‌دهند، رساندن آن‌ها به مکان صحیح است. مغز توسط سد خونی-مغزی محافظت می‌شود که در جلوگیری از ورود مواد بالقوه مضر عالی عمل می‌کند. اما در جلوگیری از ورود بسیاری از داروهای بالقوه نیز به طرز ناامیدکننده‌ای خوب عمل می‌کند. این یکی از دلایلی است که برخی از درمان‌های آزمایشی HD باید مستقیماً به مایع نخاعی یا مغز تزریق می‌شدند.

SRP-1005 برای مقابله با این مشکل به روشی متفاوت طراحی شده است. Sarepta این دارو را برای رسیدن به مغز پس از تزریق به بافت زیر پوست، معروف به تزریق زیرجلدی، توسعه می‌دهد. SRP-1005 می‌تواند با اتصالاتصال برش دادن پیام های RNA، برای حذف مناطق غیر کدکننده و اتصال به مناطق کد کننده. به پروتئینی به نام گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند ترانسفرین، که به طور معمول به انتقال آهن به مغز کمک می‌کند، از سد خونی-مغزی عبور کند.

بنابراین، کارآزمایی INSIGHTT نه تنها یک مولکول جدید کاهنده HTT، بلکه یک روش جدید بالقوه مهم برای تجویز این نوع دارو را آزمایش می‌کند. اگر این رویکرد در نهایت مؤثر باشد، می‌تواند پیامدهای عملی برای افراد مبتلا به HD داشته باشد. درمانیدرمانی درمان که با این نوع تزریق انجام می‌شود، می‌تواند به طور بالقوه کمتر تهاجمی و پرزحمت‌تر از تزریقات مکرر نخاعی یا جراحی مغز باشد.

با این حال، یک تمایز مهم وجود دارد: این کارآزمایی اولیه هنوز شامل روش‌های سوراخ کردن کمر (lumbar puncture) است تا محققان بتوانند SRP-1005 را در مایع مغزی-نخاعی (CSF) اندازه‌گیری کنند. بنابراین، پتانسیل امیدبخش در اینجا مربوط به نحوه تجویز خود درمان است، نه اینکه INSIGHTT یک مطالعه بدون نیاز به هیچ روشی باشد. CSF هنوز یکی از بهترین پنجره‌هایی است که ما برای بررسی سلامت مغز، تغییرات مرتبط با HD و هرگونه بهبود در پاسخ به یک درمان آزمایشی در اختیار داریم.

INSIGHTT چه چیزی به ما خواهد گفت؟

INSIGHTT یک مطالعه فاز ۱ کوچک و اولین در انسان است. طبق سوابق فعلی کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند، محققان قصد دارند تقریباً ۳۲ نفر، در سنین ۲۱ تا ۷۰ سال، که آزمایش ژنتیک برای HD انجام داده‌اند و در مرحله ۲ یا مرحله خفیف ۳ HD-ISS طبقه‌بندی شده‌اند، را ثبت‌نام کنند. این مطالعه در حال حاضر فقط در نیوزلند در حال جذب شرکت‌کننده است و انتظار می‌رود مراکز مطالعاتی اضافی بعداً فعال شوند.

شرکت‌کنندگان در چهار گروه، SRP-1005 یا دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. دریافت خواهند کرد، به طوری که هر گروه جدید دوز بالاتری نسبت به گروه قبلی دریافت می‌کند. انجام یک کارآزمایی اولیه با این نوع طراحی «افزایش دوز» می‌تواند به شناسایی ایمن‌ترین مقدار دارو کمک کند. درمان شامل سه تزریق زیرجلدی هفتگی است که پس از آن تا ۲۴ هفته تحت نظارت قرار می‌گیرند.

در این مرحله، سوال بزرگ ایمنی است، نه اینکه آیا SRP-1005 علائم HD را بهبود می‌بخشد. محققان عوارض جانبی را به دقت پیگیری خواهند کرد و همچنین میزان SRP-1005 موجود در خون، ادرار و CSF را اندازه‌گیری می‌کنند تا ببینند دارو چقدر خوب در بدن پخش می‌شود. انتظار می‌رود این مطالعه تا اواخر سال ۲۰۲۷ ادامه یابد.

فرصت‌های بیشتر برای موفقیت

تاریخچه توسعه داروهای HD به ما آموخته است که نباید تمام تخم‌مرغ‌هایمان را در یک سبد بگذاریم. حتی درمان‌هایی که یک هدف اساسی مشابه، مانند HTT، را هدف قرار می‌دهند، می‌توانند در نحوه عملکرد، محل حرکت در مغز، مدت زمان اثرات و نحوه تجویز به شدت متفاوت باشند. این امر داشتن رویکردهای متعدد در حال توسعه را به جای تکرار غیرضروری، به یک نقطه قوت تبدیل می‌کند. هر کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند با دقت طراحی شده می‌تواند چیزی به این حوزه بیاموزد، از جمله کارآزمایی‌های داروهایی که در نهایت درمان‌های خوبی برای HD نیستند.

SRP-1005 هنوز در ابتدای این مسیر قرار دارد. ما هنوز نمی‌دانیم چقدر خوب به قسمت‌های مختلف مغز انسان می‌رسد، چقدر می‌تواند HTT را کاهش دهد، چه دوزی مناسب خواهد بود، یا اینکه آیا درمان مکرر در نهایت ایمن و مفید خواهد بود یا خیر. اما INSIGHTT دامنه فناوری‌هایی را که علیه یکی از مهمترین اهداف دارویی HD آزمایش می‌شوند، گسترش می‌دهد. اگر کاهش HTT قرار است به یک درمان طولانی‌مدت برای افراد مبتلا به HD تبدیل شود، اثربخشی تنها بخشی از معادله است. نحوه ایمن، راحت و عادلانه تجویز یک درمان نیز اهمیت خواهد داشت.

در حال حاضر، ورود یک استراتژی دیگر کاهنده HTT به آزمایش انسانی به معنای فرصتی دیگر برای یادگیری و فرصتی دیگر برای موفقیت برای جامعه HD است.

بیشتر بدانید:

جزئیات کامل مطالعه INSIGHTT، از جمله معیارهای واجد شرایط بودن فعلی و مکان‌های جذب شرکت‌کننده، در ClinicalTrials.gov تحت مطالعه NCT07536061 موجود است.

خلاصه:

• کارآزمایی فاز ۱ INSIGHTT دوزدهی SRP-1005 را آغاز کرده است، یک درمان آزمایشی جدید که برای کاهش تولید پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون (HTT) طراحی شده است.
• SRP-1005 از siRNA برای هدف قرار دادن RNA پیام‌رسان HTT استفاده می‌کند و رویکرد متمایز دیگری را به طیف رو به رشد استراتژی‌های کاهنده HTT که در انسان‌ها آزمایش می‌شوند، اضافه می‌کند.
• برخلاف درمان‌هایی که به مایع نخاعی یا مستقیماً به مغز تزریق می‌شوند، SRP-1005 با تزریق زیر پوست تجویز می‌شود و در صورت موفقیت‌آمیز بودن این رویکرد، به طور بالقوه یک گزینه درمانیدرمانی درمان کمتر تهاجمی و پرزحمت ارائه می‌دهد.
• INSIGHTT حدود ۳۲ شرکت‌کننده را ثبت‌نام خواهد کرد و عمدتاً ایمنی و تحمل‌پذیری را آزمایش می‌کند. هنوز در مراحل اولیه هستیم، اما یک روش دیگر در آزمایش بالینی به معنای فرصتی ارزشمند دیگر برای موفقیت برای جامعه HD است.