آیا بازسیم‌کشیِ «ترمزهای» مغز می‌تواند حرکت را در بیماری هانتینگتون بهبود دهد؟

دهه‌هاست که پژوهش‌های بیماری هانتینگتون (HD) بر این تمرکز داشته‌اند که درون سلول‌های آسیب‌پذیر مغز چه چیزی دچار اختلال می‌شود. اما نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها به‌تنهایی کار نمی‌کنند؛ آن‌ها به‌طور مداوم به‌عنوان بخشی از شبکه‌های پیچیده‌ای به نام مدارهای عصبی با یکدیگر ارتباط برقرار می‌کنند. درک این‌که این مدارها چگونه دچار اختلال می‌شوند می‌تواند راه‌های کاملاً تازه‌ای برای درمان بیماری آشکار کند.

یک مطالعه جدید که در Nature منتشر شده، دقیقاً همین رویکرد را دنبال می‌کند. پژوهشگران به‌جای نگاه مستقیم به هانتینگتینِ گسترش‌یافته یا نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های در حال مرگ، پرسش دیگری مطرح کردند: اگر مشکلات حرکتی در HD به این دلیل ایجاد شوند که شبکه‌های ارتباطی مغز از تعادل خارج شده‌اند چه؟

هرچند این یافته‌ها فعلاً به موش‌های مدل HD محدود است، اما نشان می‌دهد اصلاح فعالیت غیرطبیعی مدارهای مغزی می‌تواند به یک راهبرد درمانیدرمانی درمانِ بالقوه برای HD تبدیل شود.

مغز فعالیت را در تعادل نگه می‌دارد

هر فکر، خاطره و حرکت به شبکه‌های گسترده‌ای از نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها وابسته است که با استفاده از سیگنال‌های الکتریکیِ بسیار کوچک با یکدیگر گفت‌وگو می‌کنند. میلیاردها نورونی که مغز را می‌سازند در قالب مدارها سازمان‌دهی شده‌اند؛ گروه‌هایی از سلول‌های به‌هم‌پیوسته که اطلاعات را رفت‌وبرگشت می‌دهند تا هر کاری را که انجام می‌دهیم کنترل کنند.

برای این‌که این مدارها درست کار کنند، باید تعادل دقیقی میان نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌هایی که فعالیت را افزایش می‌دهند (نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های تحریکی) و نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌هایی که آن را مهار می‌کنند (نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مهاری) برقرار باشد. می‌توان آن‌ها را مانند پدال گاز و ترمزِ مغز در نظر گرفت. اگر این تعادل در هر یک از دو جهت بیش از حد به‌هم بخورد، پیام‌هایی که در مدار حرکت می‌کنند دچار اعوجاج می‌شوند و رفتار می‌تواند آسیب ببیند.

یکی از نواحی مغز که مسئول برنامه‌ریزی و کنترل حرکت است، قشر حرکتی است. نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های تحریکی در قشر، فرمان‌های حرکتی را به ناحیه دیگری از مغز به نام استریاتوم می‌فرستند که در HD به‌ویژه آسیب‌پذیر است. پیرامون این نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های تحریکی، نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مهاری قرار دارند که مانند تنظیم‌کننده‌های محلی عمل می‌کنند و قدرت و زمان‌بندی سیگنال‌های حرکتی را با دقت تنظیم می‌کنند.

گروهی از پژوهشگران از آمریکا و آلمان تصمیم گرفتند بررسی کنند آیا تغییرات در فعالیت نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مهاری می‌تواند توضیح دهد چرا حرکات در HD دچار اختلال می‌شود.

تماشای مدارهای مغزی در حال کار

برای پاسخ به این پرسش‌ها، پژوهشگران باید ارتباط نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها را در زمان واقعی و هنگام حرکت حیوانات مشاهده می‌کردند!

آن‌ها از تصویربرداری کلسیمیِ دوفوتونی استفاده کردند؛ یک روش آزمایشگاهی که به دانشمندان اجازه می‌دهد با تشخیص تغییرات کوتاه‌مدت سطح کلسیم که هنگام ارتباط نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها رخ می‌دهد، فعالیت صدها نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند منفرد را به‌طور هم‌زمان پایش کنند. برای امکان‌پذیر شدن این کار، پژوهشگران یک پنجره شفافِ کوچک روی قشر حرکتیِ هر موش کار گذاشتند. این کار به آن‌ها اجازه داد ببینند سلول‌های مختلف مغزی چگونه رفتار می‌کنند، در حالی که موش‌ها یک تکلیف راه‌رفتن را روی نردبانِ موتوردار انجام می‌دادند.

تیم پژوهشی بر چهار جمعیت کلیدی از نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها در قشر حرکتی تمرکز کرد. سه مورد، انواع متفاوتی از نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مهاری بودند که فعالیت سلول‌های نزدیک را تنظیم می‌کنند. جمعیت چهارم شامل نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های قشری-استریاتومی بود؛ نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های تحریکی‌ای که سیگنال‌های مرتبط با حرکت را از قشر به استریاتوم می‌فرستند. این چهار نوع سلول در کنار هم مداری را تشکیل می‌دهند که به هماهنگی حرکات نرم و دقیق کمک می‌کند.

مداری خارج از تعادل

پژوهشگران الگوی چشمگیری را کشف کردند.

با بروز مشکلات حرکتی در موش‌های HD، یک گروه از نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مهاری به نام VIP هنگام حرکت بسیار کم‌فعال‌تر شد. هم‌زمان، دو نوع دیگر از نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مهاری، یعنی اینترنورون‌های SST و PV، به‌طور غیرعادی پرکار شدند. در همین حال، نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های تحریکی‌ای که فرمان‌های حرکتی را به استریاتوم می‌فرستند کم‌فعال‌تر شدند.

در نگاه اول، این موضوع ممکن است گیج‌کننده به نظر برسد. چرا باید یک نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند مهاری ساکت‌تر شود، در حالی که دو نوع دیگر فعال‌تر می‌شوند؟ پاسخ در نقش منحصربه‌فرد نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های VIP نهفته است.

برخلاف بیشتر نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مهاری، نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های VIP عمدتاً نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های تحریکی را مهار نمی‌کنند. در عوض، آن‌ها سایر نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مهاری را مهار می‌کنند. در عمل، آن‌ها به‌طور موقت ترمزها را رها می‌کنند تا سیگنال‌های مرتبط با حرکت دقیقاً در زمان مناسب از مدار عبور کنند.

این کار راه تازه‌ای برای اندیشیدن درباره HD می‌گشاید؛ نه صرفاً به‌عنوان از دست رفتن نورون‌ها، بلکه به‌عنوان اختلالی در مدارهای مغزی.

اگر نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های VIP کم‌فعال‌تر شوند، آن ترمزها هرگز به‌طور کامل رها نمی‌شوند. این موضوع سیگنال‌های مرتبط با حرکت را که از قشر حرکتی به استریاتوم فرستاده می‌شوند تضعیف می‌کند و آغاز، هماهنگ‌سازی و کنترل حرکات هدفمند را دشوارتر می‌سازد؛ امری که با چالش‌های حرکتیِ HD سازگار است.

پژوهشگران همین الگوی کلی را زمانی هم مشاهده کردند که به موش‌ها اجازه داده می‌شد آزادانه حرکت کنند، خود را تیمار کنند یا استراحت کنند. این نشان می‌دهد عدم تعادل، منحصر به تکلیف نردبان نبود. آن‌ها این الگو را در دو نوع متفاوت از موش‌های HD دیدند.

آیا می‌توان مدار را ترمیم کرد؟

پس از شناسایی اینترنورون‌های VIP به‌عنوان یک حلقه ضعیفِ بالقوه در مدار، پژوهشگران پرسیدند: آیا بازگرداندن فعالیت این نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها می‌تواند مدار را دوباره متعادل کند و حرکت را در موشی که نقص‌های بسیار شدید نشان می‌دهد بهبود دهد؟

برای پاسخ به این پرسش، آن‌ها به اپتوژنتیک روی آوردند؛ روشی که به دانشمندان اجازه می‌دهد با استفاده از نور، نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مشخصی را فعال کنند.

پژوهشگران اینترنورون‌های VIP را به‌صورت ژنتیکی دست‌کاری کردند تا پروتئینی حساس به نور به نام ChrimsonR تولید کنند. با رساندن پالس‌های کوتاهِ نور قرمز از طریق همان پنجره جمجمه‌ای که برای تصویربرداری استفاده شده بود، آن‌ها می‌توانستند فقط نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های VIP را فعال کنند و هم‌زمان فعالیت مدار پیرامونی را نیز پایش کنند.

نتایج چشمگیر بود. فعال‌سازی اینترنورون‌های VIP فعالیت الکتریکی آن‌ها را به سطوحی که در موش‌های سالم دیده می‌شود بازگرداند. به همان اندازه مهم، این کار بقیه مدار را نیز دوباره متعادل کرد. اینترنورون‌های SST و PV که بیش‌فعال بودند کم‌فعال‌تر شدند، در حالی که نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های قشری-استریاتومیِ کم‌فعال بخش زیادی از فعالیت طبیعیِ مرتبط با حرکت را بازیافتند.

به بیان دیگر، بازگرداندن فعالیت در تنها یک نوع نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند برای طبیعی‌سازی ارتباط در سراسر مدار حرکتیِ گسترده‌تر کافی بود.

مدارهای بهتر، حرکت بهتر

آیا این تغییرات در فعالیت مغز واقعاً برای رفتار اهمیت داشت؟ پاسخ مثبت بود.

پس از تحریک اینترنورون‌های VIP، موش‌های HD بهتر راه رفتند. حرکات آن‌ها دقیق‌تر شد و بسیاری از مشکلات حرکتیِ مشاهده‌شده پیش از تحریک به‌طور معنی‌داری بهبود یافت.

شاید شگفت‌انگیزترین یافته این بود که این بهبودها چندین روز پس از توقف تحریک نوری هم ادامه داشت. به‌جای آن‌که فقط یک افزایش موقت در فعالیت ایجاد شود، فعال‌سازی اینترنورون‌های VIP به نظر می‌رسید مدار را در وضعیت سالم‌تری باقی می‌گذارد؛ موضوعی که نشان می‌دهد حتی مداخلات کوتاه هم می‌توانند تغییرات ماندگارتری در نحوه کارکرد مغز ایجاد کنند.

ملاحظات و نکات کلیدی

موش‌ها انسان نیستند. با این حال، مشاهده فعالیت انواع مشخصی از سلول‌های مغزی در زمان واقعی در انسان ممکن نیست؛ بنابراین مدل‌های موشی برای درک این‌که HD چگونه مدارهای مغزی را مختل می‌کند، به‌ویژه مفید هستند.

نکته مهم این است که روشی که پژوهشگران با آن نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های VIP را فعال کردند—مهندسی ژنتیک همراه با تحریک نوری—یک ابزار آزمایشی است و در حال حاضر درمانیدرمانی درمان نیست که بتوان در انسان به کار برد.

با این حال، این کار دیدگاه متفاوتی درباره HD ارائه می‌دهد. در حالی که بسیاری از پژوهش‌ها بر این تمرکز دارند که در DNA، RNA و پروتئین‌های داخل سلول چه چیزی دچار اختلال می‌شود، این مطالعه یک قدم عقب‌تر می‌رود تا نشان دهد تغییرات در شیوه ارتباط سلول‌های مغزی با یکدیگر چگونه می‌تواند رفتار را شکل دهد—و این‌که بازگرداندن تعادل به این شبکه‌ها می‌تواند اثرگذار باشد.

خلاصه

• یک گروه مشخص از سلول‌های مهاری مغز (اینترنورون‌های VIP) در موش‌های مدل HD به‌طور غیرعادی کم‌فعال می‌شوند و تعادل فعالیت در مدارهای حرکتی را بر هم می‌زنند.
• این عدم تعادل باعث می‌شود سایر نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مهاری بیش‌فعال شوند و مانع از آن شوند که نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های تقویت‌کننده حرکت سیگنال‌های قوی به استریاتوم بفرستند.
• پژوهشگران با استفاده از اپتوژنتیک، روشی که نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های انتخاب‌شده را با نور فعال می‌کند، فعالیت نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های VIP را بازگرداندند، مدار را دوباره متعادل کردند و ارتباط میان سلول‌های مغزی را طبیعی‌سازی کردند.
• موش‌های HD تا چندین روز پس از درمان بهبود حرکت نشان دادند؛ موضوعی که بیانگر آن است که بازگرداندن فعالیت سالم مدارهای مغزی می‌تواند به یک راهبرد درمانیدرمانی درمان جدید تبدیل شود، هرچند پیش از کاربرد آن در انسان به کار بسیار بیشتری نیاز است.