سمپوزیوم دوسالانه میلتون وکسلر HD2026، روز سوم

به روز سوم سمپوزیوم دوسالانه میلتون وکسلر HD2026 خوش آمدید، جایی که HDBuzz به صورت زنده گزارش آخرین روز از سخنرانی‌های تحقیقاتی را ارائه می‌دهد. جلسات امروز بر پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون (HTT)، سوالاتی در مورد اینکه چرا برخی سلول‌های مغزی در بیماری هانتینگتون (HD) بسیار آسیب‌پذیر هستند، چگونگی مشارکت خانواده‌های مبتلا به HD در تحقیقات که درک ما از محرک‌های مولکولی این بیماری را تغییر می‌دهد، و بسیاری دیگر از موضوعات تحقیقاتی پیشرفته HD متمرکز بود.

کانون توجه بر HTT1a

اولین سخنران، آیکاترینی پاپادوپولو بود که در مورد کار خود در هدف قرار دادن قطعه‌ای از پروتئین HTT گسترش‌یافته که به نظر می‌رسد فوق‌العاده مضر است و با نام HTT1a شناخته می‌شود، صحبت کرد. او مشاهدات مربوط به این قطعه را در مدل‌های مختلف HD و چگونگی پتانسیل هدف قرار دادن آن برای درمان‌ها مورد بحث قرار داد.

گاهی اوقات ما دگم ژنتیکی را اینگونه تصور می‌کنیم که DNA، RNA را کد می‌کند و سپس RNA، پروتئین را کد می‌کند، به عنوان یک فرآیند یک به یک به یک. اما در واقع، RNAها و پروتئین‌های مختلف می‌توانند از یک ژن ساخته شوند. ژن HTT می‌تواند منجر به پروتئین HTT کامل شود، اما قطعات کوچکتر مختلفی نیز تولید می‌کند. یکی از اینها HTT1a نامیده می‌شود. آیکاترینی در تحقیقات خود مشاهده کرده است که با گذشت زمان و گسترش تکرارهای CAG، سلول‌ها و موش‌های مبتلا به HD، قطعه HTT1a بالقوه مضر بیشتری تولید می‌کنند. در نمونه‌های افراد مبتلا به HD نوجوانان، که اغلب زندگی را با تکرارهای CAG بسیار طولانی‌تر آغاز می‌کنند، به نظر می‌رسد RNA HTT1a بیشتری نیز وجود دارد.

با توجه به اینکه شواهد بیشتری به گسترش تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. به عنوان یک محرک مهم HD اشاره دارد، آیکاترینی معتقد است که قطعه HTT1a می‌تواند پیوندی بین ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن و آسیب به نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها در HD باشد. برای بررسی بیشتر این موضوع، تیم او از ترفندهای ژنتیکی پیچیده برای ایجاد یک مدل موش HD استفاده کرد که قطعه HTT1a را تولید نمی‌کند. این موش‌ها توده‌های مضر کمتری از HTT در سلول‌های مغزی خود و تغییرات کمتری در نشانگرهای زیستی مایع نخاعی نسبت به موش‌هایی که HTT1a تولید می‌کنند، نشان دادند.

سپس، آنها موش‌های HD را با یک ژن‌درمانیدرمانی درمان (siRNA) برای کاهش سطح HTT کامل یا فقط قطعه HTT1a درمان کردند. در حالی که کاهش هانتینگتین کامل تأثیر زیادی بر توده‌های HTT نداشت، کاهش HTT1a تأثیر واضحی بر تعداد توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. در این موش‌ها، به ویژه در اوایل زندگی، داشت. کاهش HTT1a همچنین برخی دیگر از ویژگی‌های HD، مانند تغییرات رونویسیرونویسی اولین مرحله در ساخت پروتئین از دستور ذخیره شده در یک ژن. رونویسی به معنای ساختن یک کپی از ژن به صورت RNA، یک پیام رسان شیمیایی مشابه DNA است. – ژن‌هایی که در موش‌های HD در مقایسه با موش‌های غیر HD به طور متفاوتی روشن و خاموش می‌شوند – را اصلاح کرد.

مهم است به یاد داشته باشیم که از بدو تولد، این موش‌ها مقدار زیادی پروتئین HTT1a با یک توالی پلی‌کیو بزرگ تولید می‌کنند، که بسیار متفاوت از آنچه در انسان‌های مبتلا به HD اتفاق می‌افتد است، بنابراین کارهای بیشتری باید انجام شود تا بتوانیم آزمایش کنیم که آیا استراتژی‌های هدف‌گیری HTT1a ممکن است بهترین رویکرد در انسان باشد. با این وجود، شنیدن در مورد کار بر روی روش‌های جدید بالقوه برای هدف قرار دادن HTT هیجان‌انگیز است. HDBuzz اخیراً دو مطالعه در مورد HTT1a را پوشش داده است، اگر می‌خواهید بیشتر بدانید!

استراتژی‌هایی برای کاهش هانتینگتین با ASOها

سخنران بعدی ما، فرانک بنت، یک رویکرد خاص برای کاهش HTT را پوشش داد. فرانک در Ionis کار می‌کند، شرکتی که داروهای ژنتیکی برای بیماری‌های ارثی، از جمله HD، تولید می‌کند. این داروها، که الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASOها) نامیده می‌شوند، RNAهای خاصی را هدف قرار می‌دهند تا آنها را به سطل زباله سلول بفرستند. Roche و Wave از این فناوری ASO برای ساخت داروهای هدف‌گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند HTT خود، تومینرسن و WVE-003، استفاده کردند. در واقع، تومینرسن در ابتدا توسط Ionis توسعه یافته بود. فرانک در مورد روش‌هایی که شیمی ASO در طول سال‌ها تکامل یافته و بهبود یافته است، صحبت کرد.

ASOها از رشته‌هایی از حروف ژنتیکی تشکیل شده‌اند که به طور خاص به هدف خود می‌چسبند. برای عملکرد خوب در انسان، آنها باید با موتیف‌های شیمیایی مختلفی تزئین شوند تا بدن ما قبل از اینکه زمان کافی برای کار داشته باشند، آنها را از بین نبرد. تزئینات شیمیایی مختلف می‌توانند بر عملکرد ASOها به روش‌های مختلفی تأثیر بگذارند و به آنها کمک کنند تا وارد سلول‌ها شوند، بافت‌های صحیح را هدف قرار دهند و به خوبی در بدن توزیع شوند. تاکنون، بیش از ۲۰ داروی ASO تأیید شده است و بیش از ۵۰ کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند برای سایر ASOهای آزمایشی در طیف وسیعی از بیماری‌ها در حال انجام است.

یکی از معایب ASOها این است که آنها مولکول‌های بزرگی هستند، که می‌تواند ورود آنها را به محیط به شدت کنترل شده مغز دشوار کند. به همین دلیل این داروها اغلب مستقیماً به مایع نخاعی تزریق می‌شوند، همانطور که در کارآزمایی‌های اخیر تومینرسن و WVE-003 هدف‌گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند HTT اتفاق افتاد. هنگامی که آنها وارد سیستم عصبی مرکزی می‌شوند، ASOها می‌توانند در مناطق مختلف مغز توزیع شوند و ممکن است برای ماه‌ها باقی بمانند. یک ASO که برای هدف قرار دادن تاو، پروتئینی مهم در آلزایمر، طراحی شده بود، توانست سطح تاو را در مغز مدت‌ها پس از پایان دوز ASO کاهش دهد.

فرانک بحث را تغییر داد تا در مورد تمام ترفندهای شیمیایی جدید و جالبی که دانشمندان هوشمند در Ionis و سایر شرکت‌ها برای بهبود داروهای ASO توسعه داده‌اند، به ما بگوید. اینها می‌توانند امکان تجویز دوزهای کمتر داروها را با دفعات کمتر فراهم کنند، در حالی که همان اثرات مفید را به دست می‌آورند. دانشمندان همچنین راهی برای رساندن ASOها فقط به بخشی از بدن که مورد نیاز است، توسعه داده‌اند. با چسباندن یک نشانگر مولکولی هدف‌گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند به ASO، می‌توان آن را به یک اندام یا بافت واحد فرستاد، که می‌تواند با محدود کردن دارو به یک منطقه کوچکتر، به عوارض جانبی احتمالی کمک کند. یکی از این نشانگرهای هدف‌گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند، گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند ترانسفرین را هدف قرار می‌دهد – یک نشانگر مولکولی در سد خونی مغزیسد خونی مغزی یک سد طبیعی، ساخته شده از تقویت کننده رگ های خونی، که از ورود بسیاری از مواد شیمیایی از جریان خون به مغز جلوگیری می کند.. این امر امکان رساندن ASOها را به جریان خون و ورود به مغز فراهم می‌کند – مانعی بزرگ برای محققان دارویی!

فرانک به ما یادآوری می‌کند که بسیاری از این پیشرفت‌های جدید شیمیایی به این معنی است که داروهای ASO قدیمی در مقایسه با ASOهای تازه توسعه‌یافته از فناوری بسیار منسوخ استفاده می‌کنند. این مورد برای تومینرسن صادق است، که در ابتدا بیش از یک دهه پیش توسعه یافته بود. Roche ماه گذشته پس از نتایج ناامیدکننده فاز ۳ در کارآزمایی GENERATION-HD2 تصمیم گرفت کار بر روی تومینرسن را متوقف کند. فرانک به این موضوع می‌پردازد که چرا تومینرسن ممکن است آنطور که امیدوار بودیم نتیجه نداده باشد. او حدس زد که شاید زمان درمان کافی نبوده، HTT به اندازه کافی در سلول‌های مهم کاهش نیافته، یا عوارض جانبی مزایا را پوشانده است. یا شاید رویکرد هدف قرار دادن پروتئین HTT کامل به سادگی نیاز به تکامل دارد.

مانند دیگران، فرانک فکر می‌کند که استراتژی‌های ترکیبی برای درمان HD ممکن است در نهایت بهترین رویکرد باشد – شاید داروهایی که HTT را کاهش می‌دهند و همچنین ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن را هدف قرار می‌دهند، یا یکی از این محرک‌های «چرخ سوم» که جیم در سخنرانی دیروز خود به آن اشاره کرد. خوشبختانه، این یک حوزه پرکار با بسیاری از شرکت‌های فعال است که چندین هدف را دنبال می‌کنند!

روش‌های پیشرفته برای مطالعه آسیب‌پذیری سلول‌های مغزی در HD

سپس از سونیا سانچز-واسکوئز شنیدیم که روش‌هایی را برای مطالعه بافت مغز انسان با عمق شگفت‌انگیز توسعه داده است تا بفهمد چرا برخی سلول‌های مغزی بیشتر از دیگران بیمار می‌شوند. تحقیقات سونیا از بافتی استفاده می‌کند که سخاوتمندانه توسط افراد مبتلا به HD اهدا شده است. با این نمونه‌های ارزشمند، او لایه‌های مغز را نقشه‌برداری می‌کند، بین انواع مختلف نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها تمایز قائل می‌شود، بررسی می‌کند که کدام ژن‌ها روشن یا خاموش هستند، و بسیاری از نشانگرهای مولکولی HD را در نقشه‌هایی که می‌سازد، بررسی می‌کند.

نقطه اصلی تحقیقات او سوالی است که برای مدت‌ها دانشمندان HD را گیج کرده است – چرا فقط برخی سلول‌ها بیمار می‌شوند در حالی که هر سلول در بدن ما HTT گسترش‌یافته را می‌سازد؟ او به دو زاویه نگاه می‌کند: خود پروتئین HTT و گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن، به عنوان توضیحات احتمالی. سونیا و تیمش میکروسکوپ‌هایی را توسعه داده‌اند که به آنها امکان می‌دهد بافت‌های مغزی را برای نشانگرهای پروتئینی و ژنتیکی بررسی کنند و هزاران نشانگر مختلف را سلول به سلول نقشه‌برداری کنند. سپس آنها این داده‌ها را بررسی می‌کنند تا الگوهایی را برای توضیح آنچه در انواع مختلف سلول‌های مغزی اتفاق می‌افتد، پیدا کنند.

سیستم میکروسکوپی که آنها ساخته‌اند به آنها امکان می‌دهد یک برش مغزی را تقریباً ۱۰۰ بار آزمایش و بازآزمایی کنند و مقادیر زیادی داده در هر نمونه به دست آورند. فناوری پیشرفته‌ای مانند این تضمین می‌کند که بافت مغزی ارزشمند به حداکثر پتانسیل خود استفاده شود، همانطور که اهداکنندگان اصلی امیدوار بودند. این گواهی بر مشارکت بین خانواده‌های HD و محققان است!

آنها همچنین می‌توانند دقیقاً مشخص کنند که کدام سلول‌ها در مغزهای HD در مقایسه با نمونه‌های مغز کنترل با دقت بسیار بیشتری نسبت به سایر فناوری‌های تصویربرداری از بین می‌روند. در کنار از دست دادن سلول، آنها همچنین به میزان HTT ساخته شده در هر نوع سلول نگاه کردند. مشخص شد که میزان HTT گسترش‌یافته ساخته شده در سلول‌ها با اینکه آیا سلول‌های مغزی از بین می‌روند یا خیر، ارتباط ندارد. آنها همچنین به مکان و تعداد توده‌های پروتئین HTT نگاه کردند. سلول‌هایی که توده‌های بیشتری در هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است داشتند، به نظر می‌رسید که احتمال از بین رفتنشان بیشتر باشد.

سپس، آنها به تعداد CAG در سلول‌های منفرد در مغز نگاه کردند. سلول‌هایی با ناپایداری بیشتر و تعداد CAG بزرگتر نیز به نظر می‌رسید که احتمال از بین رفتنشان بیشتر باشد. در اوایل، این سلول‌ها توده‌های بیشتری از HTT در هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است داشتند، اما آنهایی که طولانی‌ترین CAGها را داشتند، در مراحل بعدی توده‌های کمتری داشتند. هم توده‌های پروتئین HTT و هم ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن به اینکه کدام ژن‌ها در سلول‌ها روشن و خاموش می‌شوند، کمک می‌کنند.

سپس سونیا و تیمش به دنبال HTT1a با تلاش برای یافتن مولکول پیام‌رسان که این قطعه را کد می‌کند، بودند. این کار ساده‌ای نیست زیرا توالی پیام ژنتیکی HTT1a تقریباً با مولکول پیام کامل یکسان است – یک آزمایش پیچیده به معنای واقعی کلمه!

برای آزمایش اینکه آیا این فناوری پیچیده کار می‌کند، آنها ابتدا این رویکرد را در موش‌هایی آزمایش کردند که می‌دانیم مقدار زیادی HTT1a تولید می‌کنند. آنها خوشه‌های بزرگی از RNA HTT را مشاهده می‌کنند، اما بیشتر اینها به نظر می‌رسد مولکول پیام بزرگتر باشد. خوشه‌های کوچکتری نیز وجود دارد که برخی از آنها به نظر می‌رسد فقط پیام HTT1a باشند. این خبر خوبی است – نشان می‌دهد ابزارهایی که آنها توسعه داده‌اند کار می‌کنند. اکنون آنها می‌توانند شروع به بررسی سوالات خود در نمونه‌های ارزشمند مغز انسان کنند.

آیا تقویت HTT معمولی می‌تواند در HD کمک کند؟

فرد سادو نفر بعدی بود با رویکرد جالب خود برای مقابله با اثرات مضر HTT گسترش‌یافته – به جای حذف مواد مضر، چه می‌شود اگر مقدار هانتینگتین سالم را افزایش دهیم؟ فرد به ما یادآوری کرد که در اکثر افراد مبتلا به HD، تنها نیمی از پروتئین HTT از نوع فوق‌العاده بلند است. ژنتیک انسانی سرنخ‌هایی در مورد اینکه چگونه «دوز» HTT با طول طبیعی در مقابل HTT گسترش‌یافته می‌تواند بر سن بروز علائم تأثیر بگذارد، به ما داده است.

آزمایشگاه او عملکرد منظم پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون را مطالعه می‌کند، که ممکن است در کمک به انتقال مواد در سلول‌ها و حفظ ساختار نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها نقش داشته باشد. آنها همچنین نقش HTT را در مدارهای مغزی و آنچه آنها را در HD آسیب‌پذیر می‌کند، بررسی می‌کنند. این آزمایشگاه از فناوری میکروفلوئیدیک که آن را «مغز روی تراشه» می‌نامند، برای بررسی مدارهای ساده بین انواع مختلف سلول‌های شبه مغزی که در یک ظرف کشت داده شده‌اند، استفاده می‌کند. آنها می‌توانند سلول‌های HD و سلول‌های سالم را با مولکول‌های سیگنال‌دهنده مغزی مختلف درمان کنند یا تغییرات ژنتیکی ایجاد کنند تا اثرات آنها را بر مدار بهتر درک کنند.

در حالی که کاهش HTT یک رویکرد درمانیدرمانی درمان مهم (و امیدواریم مؤثر!) است، حذف کامل تمام هانتینگتین می‌تواند عواقبی برای «ترافیک» مولکول‌های بیولوژیکی سلول داشته باشد. برای دیدن اینکه آیا افزودن HTT سالم اضافی می‌تواند کمک کند، تیم فرد یک «مینی-HTT» ایجاد کرد – یک قطعه کوچک از ژن سالم که می‌توانستند آن را به نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های HD خود در ظروف اضافه کنند. این رویکرد به نظر می‌رسید که برخی الگوهای سالم مشاهده شده در سلول‌های غیر HD، مانند ساختار و سیگنال‌دهی شیمیایی را بازیابی کند.

سپس آنها این قطعات هانتینگتین سالم را به صورت ژنتیکی به موش‌های HD اعمال کردند، در حالی که هانتینگتین گسترش‌یافته را نیز کاهش دادند! این به بهبود سلامت مغز، از جمله ساختار سلول‌های عصبی، کمک کرد و به نظر می‌رسید برخی از معیارهای رفتارهای حرکتی را بهبود بخشد. کارهای اخیر شامل بررسی دقیق‌تر آنچه قطعات مینی-HTT آنها در واقع در سلول‌ها انجام می‌دهند، است. به نظر می‌رسد آنها HTT گسترش‌یافته را در حباب‌های سلولی که در اطراف سلول‌ها حرکت می‌کنند، جایگزین می‌کنند، که نشانه خوبی است. در آینده آنها قصد دارند این رویکرد را در مدل‌های حیوانی بزرگتر آزمایش کنند.

فرد علاقه‌مند است که چگونه می‌توانیم این ایده‌ها را برای ساخت انواع جدیدی از داروها برای HD به کار ببریم. او شرکتی دارد که یک مولکول کوچک را توسعه داده است که به اطمینان از عملکرد HTT منظم با حداکثر ظرفیت در نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها کمک می‌کند. امیدواریم شرکت HuntX در ماه‌های آینده به‌روزرسانی‌های بیشتری داشته باشد!

به‌روزرسانی‌هایی در مورد کارآزمایی HUNTIAM – آیا تیامین و بیوتین در HD کمک می‌کنند؟

نفر بعدی خوزه لوکاس بود که ما را در مورد کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند که در آن مشارکت دارد، HUNTIAM، که تیامین را به عنوان یک گزینه احتمالی برای درمان HD بررسی می‌کند، به‌روز کرد. خوزه ابتدا اقدامات تیامین، که به عنوان ویتامین B1 نیز شناخته می‌شود، را توضیح داد. کمبود تیامین در رژیم غذایی، یا در موارد ژنتیکی که فرد نمی‌تواند تیامین را به درستی بسازد، پردازش کند یا جذب کند، می‌تواند باعث بیماری مغزی شود. به ویژه، کمبود تیامین می‌تواند مشکلاتی در عقده‌های قاعده‌ای (basal ganglia) ایجاد کند – همان بخشی از مغز که در HD تحت تأثیر قرار می‌گیرد. برخی از افراد مبتلا به این نوع اختلال را می‌توان با ترکیبی از تیامین و ویتامین دیگری به نام بیوتین، ویتامین B7، به طور بسیار مؤثری درمان کرد.

ایده خوزه ساده است – از آنجایی که HD ناحیه مشابهی از مغز را تحت تأثیر قرار می‌دهد، شاید بتوان تیامین-بیوتین را به عنوان درمانیدرمانی درمان برای بهبود سلامت مغز در HD آزمایش کرد. در واقع، خوزه نشان داد که افراد مبتلا به HD سطوح پایین‌تری از تیامین در مغز و مایع نخاعی دارند. این انگیزه برای کارآزمایی HUNTIAM بود، که بیوتین و تیامین را در افراد مبتلا به HD با دوزهای متوسط و بالا تا ۲ سال آزمایش می‌کند. این کارآزمایی درمان ویتامینی را فراهم می‌کند و اطلاعات بالینی، خون و مایع نخاعی را جمع‌آوری می‌کند تا بفهمد آیا درمان ایمن و قابل تحمل است یا خیر.

سپس، خوزه نتایج اولیه HUNTIAM را به اشتراک گذاشت. تاکنون، تیامین و بیوتین ایمن به نظر می‌رسند و سطوح تیامین را بازیابی می‌کنند. نتایج اولیه همچنین نشان می‌دهد که درمان به نظر می‌رسد سطح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز را در مایع نخاعی (یک نشانگر آسیب سلول عصبی) کاهش می‌دهد. این یک بررسی اکتشافی است، اما می‌تواند نشانه‌ای از بهبود سلامت مغز باشد. مهم است که توجه داشته باشیم که این یک کارآزمایی بسیار کوچک (در مجموع ۲۴ نفر) است که عمدتاً بر ایمنی متمرکز است. خود خوزه تأکید کرد که آنها انتظار ندارند که یک رژیم ویتامینی بتواند درمانیدرمانی درمان برای HD باشد، اما فکر می‌کنند ارزش آزمایش این فرضیه را دارد که می‌تواند کیفیت زندگی را بهبود بخشد.

چگونه مدارهای HD آسیب‌پذیری سلول را هدایت می‌کنند

سخنران بعدی ما مارک بیوان بود. تحقیقات او بر درک محرک‌های مختلف HD در مدل‌های موش، از جمله تجمع پروتئین و ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن، و چگونگی تأثیر آن بر نحوه ارتباط نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها متمرکز است. تیم مارک سلول‌ها را در یک مدار مغزی به نام مسیر غیرمستقیم مطالعه می‌کند، که به تنظیم افکار، حرکات و احساسات کمک می‌کند. این نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها برخی از بیشترین آسیب‌دیدگان در HD هستند، بنابراین آنها به دنبال یافتن دلیل بیمار شدن این زیرمجموعه از سلول‌های مغزی بودند.

آنها به توده‌های HTT، ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن و تفاوت‌های نوع سلول نگاه کردند، با هدف نهایی درک HD در سطح گرانولار، و کمک به یافتن راه‌های جدیدی که ممکن است برای HD دارو توسعه دهیم. همه اینها در انواع مختلف مدل‌های موش HD انجام شد. مانند دیگران، مارک توده‌های زیادی را در استریاتوم موش‌هایی با ۱۷۵ تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. در ژن HTT مشاهده می‌کند. بیشتر این توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. در هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است که تمام DNA در آن ذخیره می‌شود، یافت می‌شوند. انواع دیگر سلول‌ها و مناطق مغزی توده‌های کمتری دارند و اغلب در مکان‌های دیگر در سلول یافت می‌شوند.

در موش دیگری با ۱۰۷ CAG، ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن باعث می‌شود تعداد CAG در استریاتوم تا حدود ۱۸۰ افزایش یابد، و دوباره مارک توده‌های HTT را مشاهده می‌کند. خویشاوند این موش، که در آن CAGها نمی‌توانند گسترش یابند، توده‌های پروتئینی بسیار کمی را نشان می‌دهد. به نظر می‌رسد که توده‌های پروتئینی بیشتری در حضور CAGهای بسیار طولانی تشکیل می‌شوند.

تیم مارک می‌تواند تکانه‌های الکتریکی را در سلول‌های عصبی با استفاده از تکنیکی به نام پچ کلمپینگ اندازه‌گیری کند. بسیاری از نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها در موش‌های HD بیش فعال به نظر می‌رسند و بسیار بیشتر از آنچه انتظار می‌رود در مقایسه با موش‌های معمولی، شلیک می‌کنند. این بیش فعالی شلیک سلول‌های عصبی به نظر می‌رسد هم به CAGهای طولانی و هم به ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن وابسته باشد. نه تنها نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های مسیر غیرمستقیم بیش فعال هستند، بلکه سلول‌های عصبی که به آنها متصل می‌شوند نیز همینطور هستند. تیم مارک متوجه شد که بسیاری از انواع سلول‌ها در این موش‌های HD ژن‌های متفاوتی را روشن یا خاموش می‌کنند در مقایسه با موش‌های معمولی، که ممکن است منجر به تفاوت در شلیک سلول‌های عصبی شود.

در مراحل بعدی زندگی در این موش‌های HD، سلول‌های عصبی کمتر شلیک می‌کنند. این به نظر می‌رسد به دلیل عدم تعادل انرژی باشد. هنگامی که تیم مارک سطح HTT را در موش‌ها کاهش داد، شلیک به حالت عادی بازگشت. با شلیک سلول‌های عصبی آنها در سطوح منظم‌تر، موش‌ها مانند موش‌های کنترل حرکت می‌کنند و علائم حرکتی شبه HD کمتری دارند. با کاهش سطح HTT، از دست دادن سلول‌های عصبی نیز به نظر می‌رسید کاهش یابد، که نشان می‌دهد سطوح HTT را می‌توان برای بهبود علائم HD در این مدل‌های موش تنظیم کرد.

تیم مارک از ابزاری برای کاهش HTT به نام پروتئین‌های انگشت روی (zinc-finger proteins) یا ZFPs استفاده می‌کند. این ابزارها خود ژن HTT را هدف قرار می‌دهند و DNA HTT را به جای مولکول پیام RNA، مانند اکثر داروهای کاهش HTT که در کلینیک آزمایش می‌شوند، هدف قرار می‌دهند. یک فناوری جالب دیگر که برای پیشبرد تحقیقات HD داریم!

آسیب‌پذیری، گسترش CAG و بقا

نفر بعدی نت هاینتز بود که در مورد تحقیقات خود در مورد محرک‌های مولکولی دقیق HD در انواع مختلف سلول‌ها صحبت کرد. او با قدردانی از همکاران قدیمی که مدل‌های موش و تکنیک‌های مهمی را برای پیشبرد تحقیقات HD ایجاد کردند و او را به مطالعه HD تشویق کردند، شروع کرد. مانند بسیاری از افراد حاضر در اتاق، نت در تلاش است تا بفهمد چرا برخی سلول‌ها در HD بیشتر از دیگران بیمار می‌شوند. آزمایشگاه او فناوری‌های جالبی را در سطح سلول‌های منفرد توسعه می‌دهد و به کار می‌گیرد تا مشخص کند کدام ژن‌ها روشن و خاموش هستند و چگونه این شبکه‌ها کنترل می‌شوند.

تیم نت به مطالعه مغزهایی که سخاوتمندانه توسط افراد مبتلا به HD که فوت کرده‌اند، اهدا شده‌اند، ادامه می‌دهد. پیش از این، تیم نت نشان داد که ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن در سلول‌هایی اتفاق می‌افتد که بیشترین آسیب‌پذیری را در برابر HD دارند، اما در سایر سلول‌های مغز نیز که به نظر نمی‌رسد به همان اندازه تحت تأثیر قرار گیرند، نیز رخ می‌دهد. اما در اکثر سلول‌های مغزی با CAGهای گسترش‌یافته، تنظیم ژن‌های آنها به نظر می‌رسد که از تعادل خارج شده است.

تیم او اخیراً بر بافت مغز افراد مبتلا به HD با شروع نوجوانی تمرکز کرده است. آنها گسترش‌هایی را در اکثر مناطق مغزی و در انواع بیشتری از سلول‌ها نسبت به HD با شروع بزرگسالی مشاهده می‌کنند. جالب اینجاست که حتی سلول‌هایی با CAGهای بسیار طولانی لزوماً بهتر یا بدتر از آنهایی که CAGهای کوتاه‌تر دارند، زنده نمی‌مانند، که نشان می‌دهد گسترش CAG تنها عامل مرگ سلولی در HD نیست. یک نوع سلول که به نظر نمی‌رسد گسترش تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. را در هیچ زمینه‌ای نشان دهد، سلول‌های گلیال هستند. این سلول‌ها از نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها حمایت می‌کنند و به طرق مختلف برای سلامت مغز مهم هستند. سلول‌های گلیال در هر مغزی که تیم نت تجزیه و تحلیل کرده است، تعداد CAG «ثابت و محکم» دارند.

برای درک بهتر تغییرات تنظیم ژن که مشاهده کرده‌اند، تیم نت به بررسی اینکه کدام سیگنال‌های سوئیچ ژن روشن و خاموش هستند، پرداختند. انواع مختلفی از تغییرات سیگنال وجود دارد که ژن‌های خاصی را ترویج یا سرکوب می‌کنند و به نظر می‌رسد عمدتاً در سلول‌هایی رخ می‌دهند که در HD بیشتر بیمار می‌شوند. یکی از نقاط اختلاف نظر بین دانشمندان HD در مورد باورهای آنها در مورد اینکه تنظیم ژن چقدر باید مختل شود تا بر HD تأثیر بگذارد و بیماری را هدایت کند، است. نت فکر می‌کند تفاوت‌های اولیه که آنها مشاهده می‌کنند حیاتی هستند، اما اذعان می‌کند که دیگران معتقدند که فقط مراحل بسیار بعدی این فرآیند در HD اهمیت دارند.

در حالی که ممکن است برای این حوزه بد به نظر برسد که افراد در مورد داده‌های خود اختلاف نظر دارند، این در واقع برای بحث‌های سازنده عالی است تا ما را به سمت اجماع پیش ببرد. ما به همه این افراد باهوش نیاز داریم که با هم بحث کنند (به شیوه حرفه‌ای) تا بتوانیم به حقیقت برسیم!

مدل نت این است که HTT با پروتئین‌های تنظیم‌کننده ژن تعامل دارد و این در HD مختل می‌شود. آنزیم‌های دیگری که سوئیچ‌های ژن را تنظیم می‌کنند (نشانه‌های شیمیایی روی خود DNA) نیز مختل می‌شوند، و همه اینها به این معنی است که تنظیم ژن حتی در مراحل اولیه HD تغییر می‌کند. نت فکر می‌کند که این نشانگرهای شیمیایی روی DNA می‌توانند برای توسعه هر دو درمان HD و نشانگرهای زیستی HD مورد بهره‌برداری قرار گیرند. مشخص می‌شود که این کار قبلاً در زمینه سرطان انجام شده است، بنابراین شاید بتوانیم از تجربیات آنها برای بازسازی این ایده برای HD درس بگیریم.

ساخت نقشه‌های مغزی از داده‌های سلول‌های منفرد

رالی لینویل نفر بعدی بود که به تریبون آمد. رالی استریاتوم را مطالعه می‌کند، منطقه‌ای از مغز HD که بیشترین تأثیر را از بیماری می‌پذیرد. او رویکردی جامع را در پیش می‌گیرد، که در اصطلاح علمی «چند اومیکس» نامیده می‌شود، و داده‌های متنوعی را در مورد ژنتیک، تنظیم ژن و پروتئین‌ها سنتز می‌کند. رالی عمیق‌تر به این سوال می‌پردازد که چرا برخی سلول‌ها در مغز HD بیشتر از دیگران بیمار می‌شوند، و به زیرمناطق استریاتوم و انواع مختلف سلول‌ها نگاه می‌کند. آنها آنقدر خاص می‌شوند که لازم است دسته‌بندی سلول‌ها را در میان آنهایی که بیشترین تأثیر را از HD می‌پذیرند، دوباره تعریف کنند.

او بار دیگر به نمونه‌های ارزشمند بافت انسانی متکی است تا با وضوح بالا به آنچه در این زیرگونه‌های سلولی اتفاق می‌افتد نگاه کند – کاری که بدون جامعه HD امکان‌پذیر نخواهد بود. رالی و همکارانش راهی برای پیوند تغییرات روشن/خاموش در شبکه‌های ژنی با میزان گسترش تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. و از دست دادن سلول که در سلول‌های منفرد و مناطق مغزی اتفاق می‌افتد، توسعه داده‌اند. با این چشم‌انداز غنی از داده‌ها، آزمایشگاه می‌تواند نقشه‌های آسیب‌پذیری را در سراسر مغز ایجاد کند.

سلول‌هایی که بیشترین ناپایداری را دارند (تکرارهای CAG طولانی‌تر) به نظر می‌رسد «هویت» خود را از دست می‌دهند، با وضعیت‌های ژنتیکی روشن/خاموش آنها که کمتر منحصر به فرد می‌شوند. رالی با جزئیات بیشتری به این موضوع می‌پردازد که کدام ژن‌ها و شبکه‌های ژنی ممکن است این پدیده را هدایت کنند. برخی از اینها قبلاً در HD مهم شناخته شده‌اند! تلاش عظیمی که برای درک الگوها در مدارها، سلول‌ها و ژن‌ها در این سطح از جزئیات انجام می‌شود، شگفت‌انگیز است، و به ویژه هیجان‌انگیز است زمانی که داده‌های جمع‌آوری شده در سطوح مختلف به مسیرهای مشابهی اشاره می‌کنند.

ردیابی مکان پروتئین در سلول‌های HD

تحقیقات ونسا کاشا نقشه‌برداری می‌کند که چگونه میزان و مکان پروتئین‌ها در انواع مختلف سلول‌ها می‌تواند به HD کمک کند. او به ما یادآوری کرد که وقتی DNA به پیام‌های RNA تبدیل می‌شود و پیام‌ها به پروتئین‌ها تبدیل می‌شوند، سطوح RNA و پروتئین همیشه مطابقت ندارند. همچنین، وقتی اکثر دانشمندان RNA یا پروتئین را مطالعه می‌کنند، نمی‌توانند به زیرمکان آنها در سلول‌ها نگاه کنند – آنچه در سیتوپلاسم شناور است، یا به میتوکندریمیتوکندری ماشین‌های کوچکی در داخل سلول‌های ما که سوخت را به انرژی تبدیل می‌کنند و سلول‌ها را قادر به عملکرد می‌کنند. متصل است، یا در هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است است، در این ترکیب گم می‌شود.

برای تعیین مکان و میزان پروتئین‌های مختلف در سلول، او از یک سیستم نشانگر شیمیایی استفاده می‌کند که می‌تواند زمان قرار گرفتن پروتئین‌ها در نزدیکی یکدیگر را تعیین کند. این سیستم نشانگر را می‌توان روشن و خاموش کرد و برای بررسی در بافت‌های مختلف و در نقاط زمانی مختلف تطبیق داد. ونسا این رویکردها را در موش‌هایی که مدل HD هستند، به کار می‌گیرد تا شبکه‌های پروتئینی و چشم‌اندازها را در بخش‌های مختلف نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها و آستروسیت‌ها نقشه‌برداری کند. موش‌های HD تغییرات زیادی را در این نقشه‌ها در مقایسه با موش‌های کنترل نشان می‌دهند.

نقشه‌های ونسا به ما امکان می‌دهند تا به تغییرات مختلف مشاهده شده در بخش‌های مختلف یک سلول بپردازیم. یک روند کلی که او مشاهده کرد، کاهش در بسیاری از خانواده‌های پروتئینی مهم، از جمله آنهایی که برای سیگنال‌های سلول عصبی، پردازش پیام ژنتیکی و تنظیم ژن کلیدی هستند، بود. او همچنین دریافت که در HD، بسیاری از پروتئین‌ها در جای اشتباه ظاهر می‌شوند. به عنوان مثال، برخی پروتئین‌ها که باید در مرز سلول یافت شوند، به جای آن در هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است یافت شدند.

ونسا اکنون در حال بررسی چشم‌انداز پروتئین‌های خاصی است که در HD مهم شناخته شده‌اند و در طول کنفرانس در مورد آنها شنیدیم، از جمله MED15، MSH3 و FAN1. در مجموع، این یک ثروت از داده‌ها برای جامعه HD است و ما مشتاقانه منتظر شنیدن بیشتر از ونسا با پیشرفت این پروژه هستیم.

مطالعه توده‌های HTT فوق‌العاده بلند در هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است

آخرین سخنران جلسه ما وون-سئوک لی بود، دریافت‌کننده جایزه محقق جوان نانسی اس. وکسلر در سال جاری. تحقیقات او بر این متمرکز است که چگونه توده‌های HTT و گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن می‌توانند باعث بیمار شدن نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها در HD شوند. ابتدا، او اکتشافات اخیر در مورد گسترش تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. را مرور کرد: به نظر می‌رسد در سلول‌های آسیب‌پذیر استریاتوم اتفاق می‌افتد و به مرگ سلولی در HD کمک می‌کند.

وون-سئوک کاری انجام داده است که این فرآیند را به فازهای مختلف در طول عمر یک نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند با تکرارهای CAG گسترش‌یافته تقسیم می‌کند، که ابتدا شامل گسترش آهسته و سپس بسیار سریع CAG است، که همه توسط ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن هدایت می‌شوند. وون-سئوک به طور خاص به توده‌های پروتئین («اجزاء») که در هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است سلول‌ها با گسترش تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. در HTT ظاهر می‌شوند، علاقه‌مند است. او انواع سلول‌هایی را که حاوی توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. در هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است هستند، شناسایی کرد و دریافت که آنها سطوح بالاتری از گسترش را نسبت به سلول‌هایی که حاوی توده‌های هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است‌ای نیستند، نشان می‌دهند.

بار دیگر با مقایسه سلول‌هایی که توده‌های هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است‌ای دارند با آنهایی که ندارند، وون-سئوک نشان داد که تغییراتی در ژن‌هایی که روشن و خاموش می‌شوند، و در انواع «تزئینات» شیمیایی روی DNA و پروتئین‌های بسته‌بندی DNA وجود دارد. وون-سئوک همچنین علاقه‌مند به درک این بود که چه اتفاقی برای شکل و نوع توده‌های HTT می‌افتد وقتی تعداد CAG بسیار طولانی می‌شود، با بیش از ۱۵۰ تکرار. آنها می‌توانند اشکال مختلف HTT توده‌شده را بر اساس نحوه ظاهر شدن، حرکت و حل شدن آن در مواد شوینده تعریف کنند. مشخص می‌شود که قطعات خاصی از HTT بیشتر از دیگران احتمال تشکیل توده در هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است را دارند. از آنجایی که هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است حاوی DNA است، وون-سئوک فکر می‌کند که آنها می‌توانند در فرآیندهایی مانند تنظیم ژن، از جمله برچسب‌های شیمیایی که سوئیچ‌های ژن را تنظیم می‌کنند، تداخل ایجاد کنند.

ممنون که با ما همراه بودید

این پایان سمپوزیوم دوسالانه میلتون وکسلر HD2026 است! از اینکه در این سه روز سخنرانی با ما همراه بودید، سپاسگزاریم. امیدواریم طعمی از اینکه تحقیقات HD چقدر به تکامل و رشد خود ادامه می‌دهد، به شما داده باشیم.

مارسی مک‌دونالد در پایان کنفرانس جایزه تحقیقاتی معتبر HD را دریافت کرد، و در سخنان خود اشاره کرد که پیگیری علم HD نیازمند سخت‌کوشی، صبر، خلاقیت و همکاری زیاد است. این هم برای محققان و هم برای ده‌ها هزار نفر از افراد مبتلا به HD که در طول سال‌ها وقت و اعتماد خود را اهدا کرده‌اند، صادق است.

بسیاری از تحقیقاتی که ما پوشش داده‌ایم تنها به لطف سخاوت خانواده‌های HD و تمام مشارکت‌های آنها در تحقیقات HD، شرکت در کارآزمایی‌های بالینی، مطالعات مشاهده‌ای و اهدای بی‌دریغ نمونه‌ها و بافت‌ها امکان‌پذیر است. ما مفتخریم که این نتایج را با جامعه به اشتراک بگذاریم!

خلاصه نکات برجسته:

• HTT1a ممکن است گسترش CAG را به سمیت مرتبط کند: مطالعات جدید موش نشان می‌دهد که سطوح قطعه بالقوه مضر HTT1a با گسترش تکرارهای CAG افزایش می‌یابد، و کاهش انتخابی HTT1a توده‌های پروتئینی و برخی تغییرات مولکولی مرتبط با HD را کاهش داد.
• فناوری کاهش HTT به تکامل خود ادامه می‌دهد: فرانک بنت پیشرفت‌های عمده در شیمی و تحویل ASO، از جمله رویکردهایی که می‌توانند نفوذ به مغز را بهبود بخشند، برجسته کرد، در حالی که تأکید کرد فناوری‌های جدیدتر بسیار فراتر از آنهایی هستند که برای توسعه تومینرسن استفاده شده‌اند.
• چرا برخی سلول‌های مغزی می‌میرند یک سوال اصلی باقی می‌ماند: نقشه‌برداری دقیق از بافت مغز انسان مبتلا به HD، سلول‌های آسیب‌پذیر را با گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن CAG و توده‌های HTT هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است‌ای مرتبط کرد، در حالی که نشان داد صرفاً ساخت HTT گسترش‌یافته بیشتر، مرگ سلولی را پیش‌بینی نمی‌کند.
• آیا تقویت HTT سالم می‌تواند کمک کند؟ فرد سادو کاری را ارائه داد که نشان می‌دهد افزودن قطعات عملکردی HTT معمولی در کنار کاهش HTT گسترش‌یافته می‌تواند ویژگی‌های سلولی و رفتاری را در مدل‌های HD بهبود بخشد.
• چندین سرنخ درمانیدرمانی درمان دیگر پدیدار شد: نتایج اولیه HUNTIAM نشان می‌دهد که تیامین و بیوتین ایمن هستند و ممکن است NfLNfL بیومارکر سلامت مغز را در یک کارآزمایی کوچک کاهش دهند، در حالی که مطالعات مدارهای مغزی HD و تنظیم ژن تأکید کردند که گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن مهم است، اما بعید است که هر جنبه‌ای از آسیب‌پذیری انتخابی سلول را توضیح دهد.
• مدارهای مغزی HD ممکن است قبل از از دست رفتن سلول‌ها مختل شوند: مطالعات در موش‌های HD نشان داد که نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های آسیب‌پذیر ابتدا بیش فعال می‌شوند، سپس با بروز مشکلات انرژی کم‌فعال می‌شوند، در حالی که کاهش HTT فعالیت مغزی، حرکت و بقای سلولی را به حالت عادی بازگرداند.
• گسترش CAG مهم است، اما به تنهایی عمل نمی‌کند: تجزیه و تحلیل مغزهای اهدایی HD با شروع بزرگسالی و نوجوانی نشان داد که تکرارهای CAG بسیار طولانی به طور مداوم پیش‌بینی نمی‌کنند که کدام سلول‌ها زنده می‌مانند، که به تنظیم ژن و سایر عوامل خاص سلولی به عنوان محرک‌های اضافی آسیب‌پذیری اشاره دارد.
• نقشه‌های دقیق مغزی نشان می‌دهند که چگونه سلول‌ها هویت خود را از دست می‌دهند: با ترکیب چندین نوع داده مولکولی از سلول‌های منفرد، محققان گسترش CAG و از دست دادن سلول را با فروپاشی الگوهای فعالیت ژنی که به طور معمول یک نوع سلول را از دیگری متمایز می‌کند، مرتبط کردند.
• در HD، پروتئین‌ها ممکن است کاهش یابند یا در جای اشتباه قرار گیرند: روش‌های جدید برای نقشه‌برداری پروتئین‌ها در بخش‌های مختلف سلولی، تغییراتی را در پروتئین‌های درگیر در سیگنال‌دهی سلول عصبی و تنظیم ژن، از جمله پروتئین‌هایی که در بخش‌هایی از سلول ظاهر می‌شوند که به طور معمول به آنجا تعلق ندارند، نشان داد.
• توده‌های HTT هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است‌ای به شدت با گسترش شدید CAG مرتبط هستند: سلول‌هایی که حاوی توده‌های HTT در هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است بودند، تمایل به داشتن تکرارهای CAG طولانی‌تر و تنظیم ژن تغییر یافته داشتند، که از این ایده حمایت می‌کند که قطعات خاصی از HTT ممکن است توده‌هایی را تشکیل دهند که در فرآیندهای مرتبط با DNA تداخل ایجاد می‌کنند.