برچسب‌گذاری زباله‌ها: گردش پروتئین هانتینگتینِ سمی

وقتی صحبت از پاک‌سازی آشفتگیِ ایجادشده توسط هانتینگتینِ جهش‌یافته (HTT) می‌شود، معمولاً به فرستادن کمکِ بیرونی به مغز فکر می‌کنیم؛ مثل داروهای کاهش‌دهنده HTT یا الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASO). اما به‌راحتی فراموش می‌کنیم که بدنِ ما گروه پاکسازی و سامانه‌های دفع زباله خودش را دارد که مسئول حذف پروتئین‌های سمی و تجمع‌یافته هستند.

در یک مطالعه اخیر، گروه‌هایی به سرپرستی دکتر آرون چیهانوور در مؤسسه فناوری اسرائیل (تخنیون) و دکتر هوو فوک نگوین در دانشگاه روهر بوخومِ آلمان نشان دادند که مسدود کردن دو جایگاه مشخص روی پروتئین HTT باعث می‌شود این پروتئین دیگر به‌عنوان «آشغال» برچسب نخورد و سامانه طبیعی دفع زباله مغز نتواند آن را پاک‌سازی کند. این مطالعه نشان می‌دهد می‌توان با افزودن «برچسب‌های آشغال» بیشتر به HTT سمی، پاک‌سازی آن را بهتر کرد تا مغز بداند باید زباله را بیرون ببرد!

سامانه بازیافت و دفع زبالهِ درون‌ساخت بدن

سلول‌های بدن ما یک سامانه دفع زباله دارند تا هر پروتئین آسیب‌دیده یا بدتاخورده را پیش از آن‌که مشکل‌ساز شود حذف کنند. این پروتئین‌ها با برچسبی به نام «یوبیکوئیتین» (ubiquitin؛ تلفظ: «یو-بیک-وی-تین») نشانه‌گذاری می‌شوند تا برای دفع آماده شوند.

تصور کنید سلول‌های بدن ما مثل انبارهای شلوغ هستند. برچسب‌زدن پروتئین‌ها با یوبیکوئیتین مثل چسباندن یادداشت‌های چسبیِ نارنجیِ پررنگ روی بسته‌های خراب یا دورریختنی است تا گروه پاکسازی بداند باید آن‌ها را دور بیندازد. بدون این یادداشت‌ها، بسته‌های دورریختنی روی کف انبار تلنبار می‌شوند، راه را می‌بندند و کارکرد کارآمد انبار را مختل می‌کنند.

به همین ترتیب، اختلال در سامانه برچسب‌گذاری یوبیکوئیتین می‌تواند باعث تجمع پروتئین‌های دورریختنی در سلول‌ها و در نهایت تشکیل توده‌هایی شود که به آن‌ها «تجمعات پروتئینی» گفته می‌شود؛ توده‌هایی که می‌توانند اثرات سمی بر سلول‌ها داشته باشند.

پروتئین‌ها از زنجیره‌های بلندِ واحدهای سازنده‌ای به نام اسیدهای آمینه تشکیل شده‌اند و فقط برخی اسیدهای آمینه مشخص در توالی می‌توانند با یوبیکوئیتین برچسب بخورند. تصور کنید هر بسته فقط چند جایگاه مشخص برای برچسب‌گذاری دارد که یادداشت‌های دفع می‌توانند روی آن‌ها چسبانده شوند.

در این مطالعه، نویسندگان اثر تغییر دادن دو جایگاه برچسب‌گذاری در پروتئین HTT سمی—اسیدهای آمینه ۶ و ۹—را بررسی کردند، به‌طوری‌که دیگر نتوانند با یوبیکوئیتین برچسب بخورند و برای دفع علامت‌گذاری شوند. حالا دیگر جایی برای آن یادداشت‌های نارنجیِ پررنگ باقی نمی‌ماند.

دفع نامناسب زباله = تلنبارهای بزرگ‌ترِ آشغال

دانشمندان دو مدل موشِ HD ساختند: یکی با سامانه طبیعی برچسب‌گذاری یوبیکوئیتینِ دست‌نخورده (Q134^KK) و دیگری که در آن اسیدهای آمینه ۶ و ۹ تغییر داده شده‌اند تا دیگر نتوانند برای دفع برچسب بخورند (Q134^RR).

آن‌ها موش‌ها را مقایسه کردند تا ببینند «اعتصاب جمع‌آوری زباله» چه اثری بر ویژگی‌های پروتئین HTT سمی دارد. بدون برچسب‌گذاری یوبیکوئیتین، موش‌های Q134^RR سطوح بالاتری از HTT سمیِ جهش‌یافته داشتند. علاوه بر این، تجمعات HTT جهش‌یافته در آن‌ها بزرگ‌تر بود. وقتی برچسب کافی برای دورریختنی بودن پروتئین وجود نداشته باشد، پروتئین شروع به تلنبار شدن می‌کند و برای سلول مزاحمت ایجاد می‌کند.

آشغال بیشتر = پیشرفت سریع‌تر بیماری

موش‌های Q134^RR که نمی‌توانستند HTT جهش‌یافته را به‌عنوان آشغال برچسب بزنند، نسبت به موش‌های Q134^KK کاهش بیشتری در وزن مغزشان داشتند. این یعنی تخریب و از دست رفتن بافت مغزی بیشتر است. همچنین التهاب در این موش‌ها بسیار بیشتر از موش‌های Q134^KK بود.

پژوهشگران همچنین آزمون‌هایی برای بررسی عملکرد حرکتی موش‌ها انجام دادند؛ مثل اندازه‌گیری این‌که چه مدت می‌توانند روی میله چرخان بمانند، سنجش نحوه راه رفتن، و ثبت لرزش‌ها و حرکات آن‌ها در خواب. موش‌های Q134^RR زودتر دچار مشکلات حرکتی شدند و علائمشان سریع‌تر از موش‌های Q134^KK پیشرفت کرد.

در نهایت، پژوهشگران بررسی کردند وقتی HTT جهش‌یافته به‌عنوان زباله برچسب نمی‌خورد، سطح بیان ژن‌ها چگونه تغییر می‌کند. یعنی مطالعه کردند شبکه‌های ژنی در مقایسه با موش‌های کنترل، چگونه به‌طور غیرطبیعی روشن یا خاموش می‌شوند.

در موش‌های Q134^RR ژن‌های بیشتری تحت تأثیر قرار گرفتند و این به شکل شدیدتری از بیماری انجامید؛ نزدیک‌تر به آنچه در افراد مبتلا به HD دیده می‌شود. این داده‌ها دوباره تأکید می‌کند که جلوگیری از عملکرد گروه پاکسازیِ بدن در HD زیان‌بار است.

این برای HD چه معنایی دارد؟

این مطالعه اهمیت گروه پاکسازیِ خودِ بدن را در کمک به جلوگیری از تجمع بیش از حد HTT جهش‌یافته برجسته می‌کند. وقتی دیگر نتوان HTT جهش‌یافته را برای دفع برچسب زد، بیماری به‌طور چشمگیری بدتر می‌شود.

این موضوع نشان می‌دهد یافتن راهی برای واداشتن گروه‌های پاکسازی به کارِ اضافه می‌تواند مفید باشد. جالب است که پیش‌تر نشان داده شده دارویی با تأیید FDA به نام دِزوناید (desonide) می‌تواند برچسب‌گذاری یوبیکوئیتینِ HTT را افزایش دهد و سمیت HTT جهش‌یافته را سرکوب کند. گام بعدی این است که تلاش شود برچسب‌های زباله بیشتری به HTT جهش‌یافته اضافه شود تا ببینیم آیا می‌تواند اثرات HD را کندتر کند یا نه.

خلاصه:

• بدن برای پروتئین‌های ناکارآمد یا ناخواسته، گروه پاکسازیِ خودش را دارد.
• HTT جهش‌یافته مستعد تشکیل توده‌ها (تجمعات) است و برای جلوگیری از اختلال در سلول به پاکسازی نیاز دارد.
• می‌توان برچسب‌ها (یوبیکوئیتین) را اضافه کرد تا HTT جهش‌یافته برای دفع علامت‌گذاری شود.
• حذف جایگاهی که این برچسب‌ها در آن اضافه می‌شوند باعث تجمع HTT جهش‌یافته شد و علائم را در موش‌های HD بدتر کرد.
• برچسب‌گذاری HTT جهش‌یافته با یوبیکوئیتین برای پاکسازی این پروتئین سمی بسیار مهم است و اگر بتوانیم گروه پاکسازی طبیعیِ بدن را حتی بیشتر تحریک کنیم، ممکن است برای HD مفید باشد.