EHDN ۲۰۲۶ بخش ۱: گام بعدی در مسیر توسعه درمان بیماری هانتینگتون چیست؟

با گردهمایی بیش از ۱٬۳۰۰ نفر از سراسر جهان در کراکوفِ لهستان برای کنگره تحقیقات بالینی شبکه اروپایی بیماری هانتینگتون (EHDN) در سال ۲۰۲۶، موضوع برای گفت‌وگو کم نبود! از کارآزمایی‌های بالینی که همین حالا درمان‌های بالقوه را می‌آزمایند تا کشفیاتی که شاید داروهای آینده را شکل دهند، این نشست نشان داد تحقیقات بیماری هانتینگتون (HD) در سراسر جهان تا چه اندازه گسترده است. دکتر ریچل هاردینگ از HDBuzz در محل حضور داشت تا تازه‌ترین علم را از نزدیک بشنود و از پیشرفت‌های هیجان‌انگیز، بحث‌های مهم و پرسش‌های بی‌پاسخی که آینده تحقیقات HD را شکل می‌دهند گزارش دهد.

گام بعدی برای تحقیقات HD چیست؟

در حالی که داروهایی که همین حالا در کارآزمایی‌های بالینی هستند اغلب تیتر خبرها را به خود اختصاص می‌دهند، حجم عظیمی از کار پشت صحنه در جریان است تا نسل بعدی درمان‌ها توسعه یابد و بهینه شود. دانشمندان راه‌های تازه‌ای را کشف می‌کنند که HD از طریق آن‌ها به سلول‌ها آسیب می‌زند، اهداف دارویی بالقوه را شناسایی می‌کنند و ابزارهای هوشمندانه‌ای می‌سازند تا بیازمایند آیا ایده‌هایشان می‌تواند مؤثر باشد یا نه.

بسیاری از این رویکردها هنوز در سلول‌ها یا حیوانات در حال آزمون‌اند، بنابراین تا تبدیل شدن به درمان برای افراد مبتلا به HD فاصله زیادی دارند. اما تصویری از آنچه ممکن است در ادامه بیاید ارائه می‌کنند.

متوقف کردن رشد تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است.

HD به‌علت کشیده شدنِ بخشِ گسترش‌یافته‌ای از حروف DNA یعنی C-A-G در ژن هانتینگتین ایجاد می‌شود. دانشمندان دهه‌هاست می‌دانند که این تکرارها می‌توانند در برخی سلول‌ها در طول عمر فرد به رشد خود ادامه دهند؛ فرایندی که «گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن» نام دارد. آنچه در سال‌های اخیر بسیار روشن‌تر شده این است که این فرایند تا چه اندازه ممکن است در پیش‌راندن HD اهمیت داشته باشد.

مطالعات ژنتیکی بزرگ که با عنوان مطالعات همبستگی در سراسر ژنوم (GWAS) شناخته می‌شوند، تفاوت‌هایی را در ژن‌های ترمیم DNA شناسایی کرده‌اند که بر زمان شروع علائم HD و چگونگی پیشرفت بیماری اثر می‌گذارند. این کشفیات، گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن را به‌عنوان هدفی امیدبخش برای درمان‌های جدیدی که می‌کوشند از طولانی‌تر شدن تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. جلوگیری کنند، به‌طور جدی در کانون توجه قرار داده‌اند.

دانشمندان چندین پروتئینِ دخیل در ترمیم DNA را شناسایی کرده‌اند که بر این فرایند اثر می‌گذارند. هرچند ترمیم DNA معمولاً از ماده ژنتیکی ما محافظت می‌کند، بخشی از این ماشین مولکولی می‌تواند ناخواسته تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. گسترش‌یافته را حتی طولانی‌تر کند. در EHDN، پژوهشگران پیشرفت‌ها برای تبدیل این یافته‌ها به درمان‌های بالقوه را به اشتراک گذاشتند.

MSH3: شکل‌گیری یک هدف امیدبخش

MSH3 یکی از پروتئین‌های ترمیم DNA است که توجه قابل‌توجهی را به خود جلب کرده است. کاهش فعالیت آن می‌تواند به کند شدن گسترش CAG کمک کند و به‌طور بالقوه برخی از آسیب‌های ناشی از HD را به تأخیر بیندازد.

کارولین بِن از شرکت LoQus23 Therapeutics کارهایی را درباره LQT-23 ارائه کرد؛ یک مولکول کوچکِ آزمایشی که برای هدف‌گیری MSH3 طراحی شده است. در موش‌های HD، LQT-23 گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن را به‌صورت وابسته به دوز کاهش داد. به بیان دیگر، با افزایش دوز دارو، کاهش بیشتری در گسترش تکرارها دیده شد. این تیم در حال آماده‌سازی برای حرکت به‌سوی آزمون‌های بالینی است و امیدوار است در سال ۲۰۲۷ مطالعات را در داوطلبان سالم آغاز کند. یکی از ویژگی‌های جذاب LQT-23 این است که به‌صورت قرص خوراکیِ یک‌بار در روز توسعه می‌یابد—که احتمالاً بسیار آسان‌تر از درمان‌هایی است که باید مستقیماً به مغز یا مایع نخاعی رسانده شوند.

جانگ-هو چا داده‌هایی را از شرکت دیگری به نام Latus Bio ارائه کرد که راهبرد متفاوتی را برای هدف‌گیری همان پروتئین برجسته می‌کرد. درمان آزمایشی آن‌ها، LTS-201، از یک ویروسِ اصلاح‌شده استفاده می‌کند تا دستورالعمل‌های ژنتیکی را منتقل کند که مقدار MSH3 ساخته‌شده در سلول‌های مغزی را کاهش می‌دهد. ایده این است که پس از یک نوبت درمان، کاهشِ پایدار و طولانی‌مدتِ MSH3 ایجاد شود. در موش‌های HD، این رویکرد گسترش CAG را کاهش داد، و مطالعات در نخستی‌های غیرانسان نشان داد که درمان می‌تواند به ساختارهای عمقی مغز برسد.

این‌ها گام‌های امیدوارکننده‌ای هستند، اما هنوز هیچ‌یک از این دو رویکرد نشان نداده است که می‌تواند HD را در انسان کندتر کند. چالش بعدی این خواهد بود که مشخص شود آیا هدف‌گیری گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن، به‌طور ایمن، در افراد مبتلا به HD سود معناداری ایجاد می‌کند یا نه. هر دو شرکت امیدوارند سال آینده کارآزمایی‌های بالینی را آغاز کنند.

یافتن نقاط ضعف بیشتر در ترمیم DNA

MSH3 تنها پروتئینِ دخیل در این فرایند نیست. تام مَسی تحقیقات مربوط به PMS1 را ارائه کرد؛ پروتئین ترمیم DNA دیگری که با گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن مرتبط است. تیم او نشان داد که کاهش فعالیت PMS1 می‌تواند گسترش CAG را در مدل‌های آزمایشگاهی کند کند. جالب اینجاست که PMS1 به نظر می‌رسد گسترش را تسریع می‌کند، نه اینکه علت اصلیِ زمینه‌ای آن باشد. این موضوع می‌تواند آن را به یک هدف دارویی جذاب تبدیل کند، به‌ویژه اگر بتوان فعالیتش را بدون مختل کردن سایر وظایف مهمی که در سلول دارد کاهش داد.

در همین حال، کلر پیمبلت کارهایی را درباره FAN1 ارائه کرد؛ پروتئین ترمیم DNA که می‌تواند در برابر گسترش CAG نقش محافظتی داشته باشد. تحقیقات او بررسی کرد که بخش‌های مختلف FAN1 چگونه بر این اثر محافظتی تأثیر می‌گذارند، از جمله اینکه چگونه همراه با دیگر پروتئین‌های ترمیم DNA عمل می‌کند.

در مجموع، این مطالعات به دانشمندان کمک می‌کنند ماشین مولکولیِ پیچیده‌ای را که گسترش CAG را کنترل می‌کند بهتر درک کنند. به‌جای یک هدفِ واحد، پژوهشگران چندین راه متفاوت برای مداخله را آشکار می‌کنند.

از کجا بدانیم گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن را متوقف کرده‌ایم؟

در درمان‌هایی که برای کند کردن گسترش CAG طراحی شده‌اند یک نکته وجود دارد: از کجا بفهمیم کار می‌کنند؟ گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن به‌تدریج رخ می‌دهد و اندازه‌گیری مستقیم تغییرات می‌تواند دشوار باشد. اینکه سال‌ها منتظر بمانیم تا ببینیم آیا تکرارهای CAG آهسته‌تر رشد می‌کنند یا نه، در مراحل اولیه توسعه دارو چندان عملی نیست.

ورونیکا اینس بریتو رویکردی ابتکاری ارائه کرد که می‌تواند به حل این مشکل کمک کند. به‌جای اندازه‌گیری خودِ گسترش CAG، تیم او روشی توسعه داد تا فعالیت ترمیم DNA را که در ژن هانتینگتینِ گسترش‌یافته رخ می‌دهد شناسایی کند. ایده این است که سلول‌های دارای تکرارهای گسترش‌یافته، فعالیت ترمیمی بیشتری را تجربه می‌کنند. با اندازه‌گیری آن فعالیت، پژوهشگران شاید بتوانند تغییرات را بسیار زودتر تشخیص دهند. این روش سلول‌های دارای تکرارهای CAG گسترش‌یافته را از سلول‌های فاقد آن‌ها متمایز کرد و به مهارکننده‌های MSH3 پاسخ داد؛ که نشان می‌دهد می‌تواند برای آزمودن درمان‌های بالقوه‌ای که گسترش تکرارها را هدف می‌گیرند مفید باشد. امیدوارکننده اینکه تیم همچنین سیگنال‌های مرتبط را در سلول‌های خونیِ افراد مبتلا به HD نیز شناسایی کرد.

ارائه دیگری از مصطفی مهکاری بود؛ نویسنده HDBuzz و دانشجوی دکتری در آزمایشگاه کریستوفر پیرسون. او رویکردی حساس برای اندازه‌گیری گسترش تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. با استفاده از DNA موجود در مایع مغزی‌نخاعی (CSF)—مایعی که مغز و نخاع را احاطه می‌کند—توصیف کرد. این روش امکان آزمون هم‌زمانِ تعداد زیادی نمونه را فراهم می‌کند و تکرارهای دیده‌شده در CSF با آنچه در مغز دیده می‌شود هم‌راستا بود—واقعاً جالب است!

این ابزارها هنوز در حال توسعه‌اند، اما در نهایت می‌توانند آزمودن اینکه آیا درمان‌های جدید به اهداف مورد نظرشان می‌خورند یا نه را بسیار آسان‌تر کنند. و این موضوع بسیار مهم است. روش‌های بهتر برای اندازه‌گیری زیست‌شناسی می‌تواند به پژوهشگران کمک کند تصمیم بگیرند کدام داروهای بالقوه شایسته پیش رفتن هستند.

آیا هانتینگتین بیش از آن چیزی است که به چشم می‌آید؟

در حالی که ترمیم DNA توجه زیادی را به خود جلب کرد، پژوهشگران همچنین راه‌های تازه‌ای برای مقابله با خودِ هانتینگتین پیدا می‌کنند. HD به‌علت تغییری در ژن هانتینگتین ایجاد می‌شود که به تولید شکلِ آسیب‌زایی از پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون می‌انجامد. اما زیست‌شناسی به سادگیِ «یک ژن، یک پروتئین» نیست. دانشمندان کشف کرده‌اند که ژن هانتینگتینِ گسترش‌یافته می‌تواند یک مولکول پیام‌رسان کوتاه‌تر نیز تولید کند که قطعه‌ای از پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون به نام HTT1a را کُد می‌کند. این موضوع ممکن است به اثرات سمیِ HD کمک کند.

آیکاترینی پاپادوپولو پژوهشی ارائه کرد که بررسی می‌کرد آیا کاهش اختصاصی HTT1a می‌تواند تغییرات مرتبط با بیماری را بهبود دهد یا نه. پژوهشگران با استفاده از یک درمان آزمایشیِ هدف‌گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند RNA در موش‌های HD، سطح HTT1a را کاهش دادند و توده‌های پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون کمتری مشاهده کردند، همراه با برخی بهبودها در فعالیت ژن‌ها. جالب اینکه در این مدل موشی، برخی اثرات از زمانی که هانتینگتینِ تمام‌طول هدف قرار داده می‌شد برجسته‌تر به نظر می‌رسید.

این یافته‌ها پرسش‌های مهمی را درباره اینکه داروهای آینده باید کدام شکل‌های هانتینگتین را هدف بگیرند مطرح می‌کند. با این حال، نتایج ارائه‌شده از آزمایش‌های موشی به دست آمده بود و برای درک اینکه چگونه ممکن است به انسان‌ها تعمیم یابد، به کار بیشتری نیاز است.

نگاهی فراتر از هانتینگتین

موضوع نوظهور دیگری نیز جست‌وجوی پروتئین‌هایی بود که بدون دخالت مستقیم در گسترش CAG، بر HD اثر می‌گذارند.

محمود پولادی کارهایی را درباره MED15 ارائه کرد؛ پروتئینی که در تنظیم اینکه کدام ژن‌ها روشن یا خاموش شوند نقش دارد. MED15 همچنین در GWAS به‌عنوان ژنی شناسایی شده است که مانند MSH3 بر سن شروع علائم HD اثر می‌گذارد. کاهش MED15 در مدل‌های موشی HD برخی نشانه‌ها و علائم HD را بهبود داد. نکته جالب این بود که در حالی که برخی ویژگی‌های مرتبط با بیماری بهتر می‌شد، بعضی سنجه‌های تجمع پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون افزایش یافت.

این یادآوری مفیدی است که زیست‌شناسی HD به‌ندرت از یک سناریوی ساده پیروی می‌کند. تغییری که زیر یک میکروسکوپ نگران‌کننده به نظر می‌رسد ممکن است در جای دیگر با بهبودهایی همراه باشد و پژوهشگران باید تصویر کامل را درک کنند. با این حال، یافته‌ها نشان می‌دهد اگر نتایج همچنان امیدوارکننده بماند، MED15 می‌تواند هدف بالقوه دیگری برای درمان باشد.

کمک به سلول‌ها برای بیرون ریختن زباله‌ها

یکی از سخنرانی‌های کلیدی کنفرانس را آرون چیچانُوِر، دانشمند برنده جایزه نوبل، ارائه کرد؛ کسی که به کشف چگونگی شناسایی و نابود کردن پروتئین‌های ناخواسته توسط سلول‌ها کمک کرد. سلول‌ها یک سامانه بازیافت پیشرفته به نام سامانه یوبیکوئیتین–پروتئازوم دارند. پروتئین‌هایی که باید نابود شوند با یک مولکول کوچک به نام یوبیکوئیتین برچسب‌گذاری می‌شوند تا علامت دهد باید تجزیه شوند.

این ماشین مولکولی الهام‌بخش انواع جدیدی از داروها بوده است، از جمله PROTACها و «چسب‌های مولکولی»، که می‌توانند سلول‌ها را ترغیب کنند پروتئین‌های مشخصی را دور بیندازند. برای HD، جذابیت موضوع روشن است: اگر بتوانیم سلول‌ها را قانع کنیم هانتینگتینِ آسیب‌زا را به‌طور انتخابی نابود کنند چه؟

این رویکردها برای HD هنوز در مراحل اولیه‌اند و سخنرانی کلیدی گزارشی از یک درمان جدید HD نبود. اما نشان داد که کشفیات بنیادی درباره شیوه کار سلول‌ها چگونه می‌تواند مسیرهای کاملاً تازه‌ای برای توسعه دارو باز کند.

راه‌های بسیار به سوی یک هدف

گستره تحقیقات ارائه‌شده در EHDN دلایل زیادی برای خوش‌بینیِ محتاطانه به ما می‌دهد. از کند کردن گسترش CAG تا مقابله با هانتینگتینِ آسیب‌زا و یافتن راه‌های تازه برای محافظت از سلول‌های مغزی، دانشمندان بیش از هر زمان دیگری رویکردهای متنوعی را برای درمان HD بررسی می‌کنند.

همه این ایده‌ها به درمانگاه راه پیدا نخواهند کرد و هنوز کار زیادی در پیش است. اما هر کشف، بینش‌های تازه‌ای به همراه می‌آورد و تنوع رویکردها دلگرم‌کننده است. هنوز برای HD «گلوله نقره‌ای» وجود ندارد، اما با توجه به اینکه پژوهشگران در سراسر جهان از زوایای گوناگون به بیماری می‌پردازند، مسیر توسعه هرچه بیشتر امیدوارکننده به نظر می‌رسد.

خلاصه

• دانشمندان در EHDN ۲۰۲۶ طیف متنوعی از درمان‌های بالقوه HD را که هنوز در آزمایشگاه در حال توسعه‌اند به اشتراک گذاشتند.
• هدف‌گیری پروتئین‌های ترمیم DNA مانند MSH3 و PMS1 می‌تواند به کند شدن گسترش تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. کمک کند؛ فرایندی کلیدی که تصور می‌شود HD را پیش می‌راند.
• ژن‌های دیگری که در مطالعات بزرگ ژنتیک انسانی شناسایی شده‌اند، مانند MED15، نیز با جزئیات بیشتری بررسی می‌شوند و ممکن است اهداف دارویی جدیدی باشند.
• رویکردهای تازه برای هدف‌گیری هانتینگتینِ آسیب‌زا و بهره‌گیری از ماشین بازیافت سلول، امکان‌های بیشتری برای درمان فراهم می‌کند.
• ابزارهای بهتر برای اندازه‌گیری تغییرات مرتبط با بیماری می‌تواند توسعه دارو را سریع‌تر کند، اما پیش از آنکه این رویکردها به درمانگاه برسند به تحقیقات بیشتری نیاز است.