قرار گرفتن زودهنگام در معرض پروتئین HD ممکن است باعث علائم مادام العمر شود

هنگامی که ژن HD «سالم» به درستی عمل می‌کند، یکی از وظایف متعدد آن در رشد جنین‌های طبیعی است. محققان مدت‌ها تصور می‌کردند که ژن HD «جهش‌یافته» که توسط افراد مبتلا به HD به ارث می‌رسد، همچنان قادر به انجام این کار است، زیرا بیماران HD به طور طبیعی رشد می‌کنند و تا اواخر عمر علائمی نشان نمی‌دهند. یک یافته جدید و شگفت‌انگیز نشان می‌دهد که ممکن است لازم باشد در مورد این فرض با دقت فکر کنیم!

جستجو برای عملکرد هانتینگتین

کسانی که با بیماری هانتینگتون (HD) آشنا هستند، می‌دانند که این بیماری ناشی از جهش در ژنی است که دستورالعمل‌هایی را برای ایجاد پروتئینی به نام «هانتینگتین» ارائه می‌دهد که تا حدودی گیج‌کننده است. مشابه یک غلط چاپی در یک کتاب آشپزی، یک کشش تکراری از حروف DNA (C-A-G) در ژن هانتینگتین، مجموعه‌ای معیوب از دستورالعمل‌ها را برای ایجاد پروتئین هانتینگتین ارائه می‌دهد، که در نهایت عملکرد طبیعی آن را تغییر می‌دهد و باعث علائم مرتبط با HD مانند مشکلات مربوط به حالات عاطفی، اختلالات در خلق و خو، مشکل در تفکر واضح و تغییرات حرکتی می‌شود.

تا حد زیادی به همان شیوه‌ای که یک کارخانه بزرگ به مشارکت‌های فردی کارمندان خود متکی است، که هر کدام وظایف کوچکی را برای اجرای روان کل کار انجام می‌دهند، هر پروتئین در بدن یک کار (یا بسیاری) دارد تا اطمینان حاصل شود که همه چیز به طور منظم به کار خود ادامه می‌دهد. هنگامی که یک جهش ژنتیکی رخ می‌دهد – یا یک غلط چاپی در کتاب آشپزی وجود دارد و دستورالعمل‌ها دیگر واضح نیستند (مانند آنچه در HD رخ می‌دهد) – معمولاً اختلال عملکرد رخ می‌دهد زیرا یک پروتئین دیگر به خوبی گذشته کار نمی‌کند، یا به این دلیل که «غلط چاپی» اکنون باعث می‌شود پروتئین کاری را انجام دهد که معمولاً قبلاً انجام نمی‌داد. در هر صورت، پروتئین‌های آسیب‌دیده دیگر قادر به تکمیل صحیح کار(های) خود نیستند و این در نهایت باعث می‌شود علائم مرتبط با بیماری به مرور زمان ظاهر شوند.

همانطور که معلوم شد، پروتئین هانتینگتین سالم وظایف مختلف زیادی دارد که در طول دوره HD به طرق مختلف مختل می‌شوند. به دلیل این پیچیدگی، ما هنوز تصویر روشنی از اینکه دقیقاً چه چیزی در HD اشتباه است، نداریم. با این حال، تحقیقات انجام شده در طول سال‌ها به ما حس خوبی از بسیاری از فرآیندهای مهمی که پروتئین هانتینگتین به آنها مرتبط است، داده است. به طور خاص، تحقیقات با استفاده از موش‌های اصلاح‌شده ژنتیکی نشان می‌دهد که پروتئین هانتینگتین نقش بسیار مهمی در رشد جنینی و تشکیل یک مغز سالم ایفا می‌کند، زیرا موش‌هایی که ژن‌های هانتینگتین آنها «حذف» شده است – یا به گونه‌ای تغییر یافته‌اند که دیگر پروتئین هانتینگتین تولید نمی‌کنند – به طور طبیعی رشد نمی‌کنند و در نهایت برای متولد شدن زنده نمی‌مانند.

علاوه بر این که نشان می‌دهد ما به پروتئین هانتینگتین سالم برای رشد طبیعی نیاز داریم، این و سایر یافته‌های مرتبط باعث شده است که برخی از محققان پیشنهاد کنند که تغییرات ناشی از پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته در طول رشد ممکن است نقش مهمی در کمبودهای مشاهده شده در اواخر عمر داشته باشد. تا به امروز، محققان تلاش زیادی برای مطالعه چگونگی ایجاد علائم توسط هانتینگتین جهش‌یافته در دوران بزرگسالی انجام داده‌اند، اما توجه بسیار کمی به اثرات (احتمالاً مضر) هانتینگتین جهش‌یافته در طول رشد داشته‌اند.

سوال این است که آیا تغییرات حیاتی در رشد طبیعی مغز ناشی از پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته منجر به یک سری رویدادهای آبشاری می‌شود که باعث کمبودهای مرتبط با HD در بزرگسالی می‌شود؟ از طرف دیگر، آیا این فرآیند به موازات اثرات سمی مداوم هانتینگتین جهش‌یافته در طول عمر رخ می‌دهد؟ به عبارت دیگر، آیا پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته قبل از اینکه مغز ما به طور کامل رشد کند، بعد از اینکه مغز ما در بزرگسالی رشد کرد، یا ترکیبی از هر دو، باعث مشکلاتی می‌شود که منجر به علائم HD می‌شود؟

از موش‌ها و (زنان)…

برای بررسی اینکه آیا پروتئین HD جهش‌یافته باعث ایجاد هرگونه اثرات رشدی می‌شود که بعداً در زندگی ظاهر می‌شوند، گروهی از محققان به رهبری دکتر مارک مهلر در کالج پزشکی آلبرت انیشتین در نیویورک از یک مدل موش HD استفاده کردند که به طور خاص برای شامل کردن یک سوئیچ ژنتیکی روشن-خاموش پرورش داده شده بود.

سیستم سوئیچ به محققان اجازه می‌دهد تا نشانگرهایی را در دو طرف یک ژن (در این مورد ژن HD) قرار دهند و با تزریق یک داروی خاص در هر نقطه از طول عمر حیوان، ژن مورد نظر را در موش‌های زنده حذف کنند. این بدان معناست که محققانی که روی موش‌هایی با ژن HD احاطه شده توسط این نشانگرها مطالعه می‌کنند، می‌توانند به پروتئین هانتینگتین اجازه دهند برای هر مدت زمانی که می‌خواهند تولید شود، سپس آن را حذف کنند و ببینند بعداً چه اتفاقی می‌افتد.

مهلر و همکارانش از این فناوری استفاده کردند و به پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته اجازه دادند فقط در طول رشد تولید شود و سپس آن را خاموش کردند تا ببینند آیا موش‌ها همچنان علائم HD را در اواخر عمر نشان می‌دهند یا خیر. در مجموع، مهلر و تیمش سه گروه از موش‌ها را بررسی کردند: موش‌های مبتلا به HD در طول عمر خود، موش‌های مبتلا به HD فقط در طول رشد و موش‌های سالم.

جالب اینجاست که نتایج نشان داد موش‌هایی که پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته را فقط در دوره رشد خود بیان می‌کردند (اما فقط پروتئین هانتینگتین سالم را بعداً بیان می‌کردند) بسیاری از علائم مرتبط با HD را که در موش‌هایی که پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته را در طول عمر خود بیان می‌کردند، نشان دادند، البته تا حدی کمتر.

این علائم شامل افزایش آسیب‌پذیری در برابر سموم در استریاتوم (ساختار مغزی که به شدت در HD آسیب دیده است)، کمبودهای حرکتی و ناتوانی سلول‌ها در بخش‌هایی از مغز که به عنوان قشر مغز و استریاتوم شناخته می‌شوند برای برقراری ارتباط با یکدیگر بود – که مشکلات بزرگی را برای عملکرد طبیعی شناختی و حرکتی ایجاد می‌کند. علاوه بر این، از آنجایی که خاموش کردن پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته پس از رشد توانست تا حدی، اما نه به طور کامل، علائم مرتبط با HD را در دوران بزرگسالی بهبود بخشد، یافته‌های به دست آمده توسط مهلر و همکارانش نشان می‌دهد که کمبودهای مرتبط با HD هم ناشی از اثرات هانتینگتین جهش‌یافته در طول رشد و هم اثرات سمی مداوم پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته در طول عمر است.

تصویر بزرگ

مهم این است که یافته‌های به دست آمده توسط مهلر و تیمش نشان می‌دهد که کمبودهای مرتبط با HD ممکن است تا حدی ناشی از وجود پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته در طول رشد باشد – شاید حتی قبل از تولد. در حالی که این یافته‌ها مجموعه‌ای مهم از سوالات را برای دانشمندان فراهم می‌کند تا هنگام انجام تحقیقات جدید در نظر بگیرند، آنها همچنین پیامدهایی برای مطالعاتی دارند که در حال حاضر تکنیک‌های خاموش کردن ژن را به عنوان یک گزینه درمانی در بیماران بزرگسال HD ارزیابی می‌کنند. اگر قرار گرفتن در معرض پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته در طول رشد برای ایجاد علائم مرتبط با HD در اواخر عمر کافی باشد، هدف از تلاش‌های فعلی برای خاموش کردن ژن در بزرگسالی چیست؟

حقیقت این است که مطالعات خاموش کردن ژن در مدل‌های حیوانی HD نشان داده است که کاهش میزان پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته تولید شده در موش‌های بالغ می‌تواند هم علائم مرتبط با HD را بهبود بخشد و هم این اثرات را برای مدت طولانی حفظ کند – که به ما دلیل زیادی برای هیجان‌زده شدن و خوش‌بین ماندن می‌دهد. اگرچه این ممکن است با یافته‌های گروه مهلر در تضاد به نظر برسد، اما تکنیک خاموش کردن ژن مورد استفاده در مطالعه آنها بسیار متفاوت از تکنیک‌های خاموش کردن است که به عنوان یک گزینه درمانی برای بیماران HD آزمایش می‌شوند. در حالی که اختلافات بین سیستم‌های مدل HD می‌تواند مسائل را گیج کند، این دانش افزودنی است که از مطالعات فردی به دست می‌آوریم که درک ما از بیماری را شکل می‌دهد. و اکنون ما یک قطعه دیگر از پازل داریم که به این مفهوم اشاره می‌کند که مداخله زودهنگام احتمالاً بهترین استراتژی است.

همچنین شایان ذکر است که مشکلات رشدی که در بیماران انسانی HD رخ می‌دهد، در مقایسه با آنچه که معمولاً در مدل‌های موش HD مشاهده می‌شود، بسیار خفیف‌تر است. بیشتر مدل‌های موش HD به جهش‌های شدید HD متکی هستند، که چندین برابر شدیدتر از جهش‌هایی هستند که توسط بیماران انسانی HD به ارث می‌رسند. مطالعاتی مانند Kids-HD، که توسط پگ نوپولوس در دانشگاه آیووا انجام می‌شود، تلاش می‌کنند تا اولین اثرات رشدی را در کودکان در معرض خطر ابتلا به HD شناسایی کنند. نوپولوس و تیمش با شناسایی علائم و نشانه‌های حیاتی HD بسیار قبل از استانداردهای فعلی برای تشخیص، امیدوارند فرصت‌های جدیدی را برای مداخله یا درمان در اولین زمان ممکن کشف کنند.

نتیجه‌گیری‌ها

اگرچه ما مدت‌هاست می‌دانیم که پروتئین هانتینگتین نقش مهمی در رشد طبیعی جنینی و تشکیل یک مغز سالم ایفا می‌کند، اما نتایج به دست آمده توسط دکتر مهلر و تیمش نشان می‌دهد که تغییرات ناشی از پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته در اوایل رشد ممکن است به علائم مرتبط با HD فراتر از آنچه که توسط پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته در طول زندگی بزرگسالی به تنهایی ایجاد می‌شود، کمک کند. در حالی که این در ابتدا یک فکر ترسناک به نظر می‌رسد، نتایج امیدوارکننده‌ای که در آزمایش‌های درمانی خاموش کردن ژن در موش‌ها به دست آمده است، همچنان دلایل زیادی برای خوش‌بین ماندن در مورد این رویکردها به HD می‌دهد. بالاتر از هر چیز دیگری، نتایج به دست آمده در این مطالعه نشان می‌دهد که محققان باید در مورد اثرات پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته در طول رشد محتاط باشند و مجموعه‌ای جدید از سوالات را برای در نظر گرفتن در تحقیقات آینده در اختیار آنها قرار می‌دهد.

بیشتر بدانید

• بیان انتخابی هانتینگتین جهش یافته در طول رشد، ویژگی‌های بارز بیماری هانتینگتون را بازسازی می‌کند (مقاله کامل نیاز به پرداخت یا اشتراک دارد)
• پیوندی به مطالعه Kids-HD در دانشگاه آیووا، که هدف آن درک این است که آیا جهش HD باعث تغییرات ظریف در طول رشد انسان می‌شود یا خیر