Raptor نتایج آزمایش سیستئامین برای بیماری هانتینگتون را اعلام کرد

ماده شیمیایی به نام سیستئامین مدت هاست که به عنوان یک درمان بالقوه برای بیماری هانتینگتون مورد توجه بوده است. اکنون، شرکت داروسازی Raptor نتایج موقت یک مطالعه سیستئامین در بیماران HD را اعلام کرده است. این آزمایش به هدف از پیش تعیین شده خود نرسید، اما جزئیات جالبی در داده ها وجود دارد که نشان می دهد این آزمایش در حال انجام شایسته توجه است.

ترانس-گلو-چی؟

سیستئامین ماده ای با ساختار شیمیایی بسیار ساده است. هنگامی که به سلول های در حال رشد در یک ظرف داده می شود، فعالیت ماشین های کوچکی به نام ترانس گلوتامینازهای بافتی یا tTGها را مسدود می کند. اساساً tTGها به عنوان چسب های سلولی عمل می کنند و پروتئین ها را به صورت توده های بزرگ به هم می چسبانند.

گاهی اوقات، چسباندن پروتئین ها به یکدیگر واقعاً مفید است – تشکیل مو و پوست ما و همچنین لخته شدن خون همگی به عملکرد صحیح این ماشین های چسباننده کوچک متکی هستند. مواقع دیگر این فرآیند می تواند اشتباه پیش برود و توده های چسبنده پروتئین را در جایی که نباید وجود داشته باشد، تشکیل دهد.

HD، گلوتامین و tTG

پروتئین هانتینگتین که از ژن HD تولید می شود، منبع بیشتر مشکلاتی است که باعث ایجاد بیماری هانتینگتون می شود. پروتئین ها بیشتر کار سلول های بدن ما را انجام می دهند. آنها با پیروی از دستورالعمل های رمزگذاری شده در DNA ما ساخته می شوند.

جهش حمل شده توسط همه بیماران HD، گسترش یک کشش تکراری از DNA در ژن HD است که بارها و بارها ‘C-A-G’ را می خواند. هنگامی که ژن HD توسط یک سلول برای ساخت پروتئین هانتینگتین استفاده می شود، آن C-A-G های اضافی منجر به یک کشش طولانی از بلوک ساختمانی پروتئین گلوتامین در نزدیکی یک انتهای پروتئین هانتینگتین می شود.

هنگامی که این کشش تکراری گلوتامین بزرگتر از حد معمول باشد، کل پروتئین هانتینگتین فوق العاده چسبنده می شود. بسیاری از سلول های بیماران HD، به ویژه سلول های مغزی به نام نورون ها، حاوی توده هایی از پروتئین چسبنده هستند که بیشتر از پروتئین هانتینگتین جهش یافته ساخته شده اند.

این توده های پروتئین چسبنده در تعدادی از بیماری های مغزی دیگر، از جمله بیماری های پارکینسون و آلزایمر نیز یافت می شوند، اگرچه توده ها در هر مورد از مواد مختلفی ساخته شده اند. این اشتراک در بین بیماری ها، دانشمندان HD را در زمان اولین توصیف آن در دهه 1990 هیجان زده کرد.

آیا چسباندن پروتئین ها سرعت بیماری هانتینگتون را افزایش می دهد؟

بازگشت به ترانس گلوتامینازهای بافتی! این ماشین های چسب از گلوتامین در واکنش شیمیایی چسبنده ای که انجام می دهند استفاده می کنند. این همان گلوتامین است که به مقدار اضافی در نسخه جهش یافته پروتئین HD یافت می شود.

در اوایل دهه 2000، تعدادی از مطالعات نشان دادند که tTGها می توانند باعث شوند پروتئین های هانتینگتین جهش یافته سریعتر به هم بچسبند و سلول ها را به سمت تشکیل توده های بزرگ پروتئین سوق دهند.

این به دانشمندان یک مدل خوب برای چگونگی وقوع بیماری هانتینگتون داد: جهش HD باعث می شود پروتئین هانتینگتین فوق العاده چسبنده باشد، توسط tTGها به توده های بزرگ آشغال چسبانده می شود، سپس سلول های مغزی بیمار می شوند و HD ایجاد می شود. این ایده به ویژه هیجان انگیز بود زیرا دانشمندان می دانستند که مواد شیمیایی ساده ای مانند سیستئامین tTGها را مسدود می کنند و بنابراین ممکن است به عنوان داروهای HD مفید باشند.

با فرض اینکه این ایده ها درست باشند، ما باید بتوانیم tTGها را با سیستئامین مسدود کنیم، تجمع زباله های سلولی را کند کنیم و از HD جلوگیری کنیم. دانشمندان HD که وسوسه این منطق شده بودند، برای آزمایش این ایده شتافتند.

مطمئناً، درمان موش های HD با سیستئامین (یا خلاص شدن از شر tTG به طور کامل با استفاده از ترفندهای ژنتیکی) علائم HD آنها را بهبود بخشید. عالیه، درسته؟

خب، نتایج آنقدرها هم ساده نبود. موش های تحت درمان با سیستئامین بهتر شدند، اما شواهدی از کاهش توده های پروتئین در مغز خود نشان ندادند! این دارو دقیقاً اثر مفیدی را داشت که دانشمندان پیش بینی کرده بودند، اما به نظر نمی رسید به روشی که آنها پیش بینی کرده بودند کار کند.

اهداف و مکانیسم ها، چه کسی به آنها نیاز دارد؟

هنگام تولید داروها، دانشمندان اغلب در مورد اهداف و مکانیسم ها صحبت می کنند. ‘هدف’ قسمت خاصی از سلول است که شما سعی می کنید داروی خود را به آن بچسبانید. در این مورد، هدف سیستئامین پیشنهاد شده بود که tTGها باشند – ماشین هایی که شما سعی می کنید کار آنها را با یک دارو تغییر دهید.

ما داروها را طوری طراحی می کنیم که به اهداف خاصی بچسبند زیرا سعی می کنیم در یک ‘مکانیسم’ خاص دخالت کنیم. این فرآیند سلولی است که فکر می کنید برای اینکه سلول ها بهتر کار کنند، باید آن را کند یا سرعت بخشید.

در این مورد، مکانیسم پیشنهادی برای سیستئامین این بود که tTGها را مسدود می کند، این منجر به چسبندگی کمتر پروتئین HD جهش یافته می شود و در نتیجه سلول ها سالم تر می شوند.

موش های HD تحت درمان با سیستئامین بهتر شدند، اما توده های پروتئینی کمتری نداشتند. این نشان می دهد که دارو مفید بوده است، اما مکانیسم پیشنهادی احتمالاً اشتباه بوده است.

آیا این مهم است؟ بسیاری از داروها بدون درک مکانیسم آنها تولید شده اند. مردم برای تسکین درد، پوست درخت بید را برای هزاران سال می جویدند، بدون اینکه بدانند ترکیبی که در آن یافت می شود، اسید استیل سالیسیلیک، در روند التهاب اختلال ایجاد می کند.

اما اگر بخواهیم داروهای بهتری تولید کنیم، کمک می کند اگر مکانیسمی را که از طریق آن کار می کنند درک کنیم. این دانش به دانشمندان در آزمایشگاه اجازه می دهد تا تغییرات جدیدی از ترکیب را که بهتر کار می کنند، ایجاد کنند.

بنابراین، یک دارو بدون مکانیسم بهتر از یک لگد به سر است، اما بهترین سناریو برای یک شکارچی دارو نیست.

آیا سیستئامین سلول های مغزی را بارور می کند؟

در سال 2006، گروهی به رهبری Sandrine Humbert از Institut Curie در فرانسه، مکانیسم جدیدی را برای چگونگی عملکرد سیستئامین پیشنهاد کردند. گروه او موش ها را با سیستئامین درمان کردند و دریافتند که سطح یک ماده شیمیایی واقعاً مهم به نام فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز یا BDNF را افزایش می دهد.

BDNF به عنوان یک ‘کود’ برای سلول های مغزی عمل می کند و پیشنهاد شده است که کاهش سطح BDNF در ایجاد بیماری هانتینگتون نقش دارد. بنابراین، اگر سیستئامین سطح BDNF را در مغز افزایش دهد، این می تواند یک استدلال واقعاً خوب به نفع آن باشد.

مشخص نیست که کدام یک از مکانیسم ها هنگام مصرف سیستئامین توسط انسان در حال عمل است و باید برای کارهای آینده با این دارو پیگیری شود.

طراحی آزمایش CYST-HD

آزمایش CYST-HD برای آزمایش این طراحی شده بود که آیا سیستئامین در کند کردن پیشرفت HD موثر است یا خیر. این آزمایش 96 بیمار HD را در Centre Hospitalier Universitaire d’Angers در فرانسه ثبت نام کرد.

برنامه ریزی شده بود که این آزمایش 3 سال به طول انجامد، که طولانی تر از اکثر آزمایش های HD از این نوع است. این ایده خوبی است، زیرا به دارو یک دوره طولانی تری می دهد تا تأثیر بگذارد که ممکن است در بیماری های با پیشرفت آهسته مانند HD مورد نیاز باشد. نتایج اخیراً اعلام شده از نقطه میانی مطالعه است – 18 ماه از زمانی که همه بیماران درمان را شروع کردند.

به هر یک از 96 بیمار اختصاص داده شد که یا یک فرم تجاری از سیستئامین به نام RP103 که توسط Raptor Pharmeceuticals ساخته شده است، مصرف کنند یا به یک گروه کنترل که قرص های غیرفعال به نام دارونما مصرف می کردند. به نظر می رسید دارو به خوبی تحمل می شود، زیرا 89 از 96 بیمار در 18 ماهگی همچنان داروی تجویز شده خود را مصرف می کنند.

یکی دیگر از جنبه های جالب این مطالعه این است که پس از 18 ماه، همه افراد به مصرف RP103 تغییر یافتند. به این ترتیب، اگر دارو اثر مفیدی داشته باشد، هیچ کس برای کل مدت 3 سال مجبور به مصرف دارونما نمی شود.

با توجه به مدت طولانی این مطالعه، محققان تصمیم گرفتند به همه شرکت کنندگان اجازه دهند به مصرف داروهای دیگر خود ادامه دهند. برای بیماران دشوار خواهد بود که مصرف داروهای دیگر خود را برای مدت 3 سال متوقف کنند.

آنها چه چیزی یافتند؟

Raptor نتایج 18 ماهه با RP103 را در یک بیانیه مطبوعاتی با ادعای “پیشرفت به طور قابل توجهی کندتر نمره کل حرکتی در بیماران تحت درمان با RP103 بدون تترا بنزین” اعلام کرد. این خوب به نظر می رسد، اما به چه معناست؟

هر زمان که دو گروه از بیماران در مورد برخی از علائم اندازه گیری شوند، مطمئناً تفاوتی بین آنها وجود خواهد داشت. سوال مهم این است که آیا این تفاوت از طریق شانس تصادفی است یا یک اثر واقعی از یک دارو است. دانشمندان از آزمون های آماری استفاده می کنند تا به ما بگویند که یک تفاوت چقدر ‘تعجب آور’ است. اگر واقعاً تعجب آور باشد، ما معتقدیم که این تفاوت واقعی است تا اینکه به طور تصادفی رخ داده باشد. ما این را یک نتیجه از نظر آماری معنی دار می نامیم.

‘نمره کل حرکتی’ معیاری از شدت علائم حرکتی بیمار مبتلا به بیماری هانتینگتون است. بیماران تحت درمان با سیستئامین نمرات حرکتی کمی بهتری نسبت به افراد گروه دارونما در آزمایش CYST-HD داشتند. با این حال، تفاوت بین آنها خیلی زیاد نبود و آزمون های آماری نشان داد که از نظر آماری معنی دار نیست.

با این حال، به یاد داشته باشید که به بیماران اجازه داده شده بود داروهای معمولی خود را مصرف کنند. یک داروی رایج، تترا بنزین معمولاً استفاده می شود و مشخص شده است که نمره کل حرکتی را بهبود می بخشد.

دانشمندان Raptor استدلال کردند که تترا بنزین ممکن است با پنهان کردن مزایای RP103 در نتیجه آزمایش اختلال ایجاد کند. بنابراین، آنها تصمیم گرفتند شرکت کنندگان را به کسانی که تترا بنزین مصرف می کنند و کسانی که مصرف نمی کنند تقسیم کنند.

در گروه بیمارانی که تترا بنزین مصرف نمی کردند، در افراد مصرف کننده RP103 بهبودی در علائم حرکتی وجود داشت. این بهبود بر خلاف تفاوت در بیمارانی که هم تترا بنزین و هم RP103 مصرف می کردند، از نظر آماری معنی دار بود.

بنابراین، آیا کار کرد یا نه!؟

جف، بیا و رک و پوست کنده به ما بگو: آیا این آزمایش شکست خورد یا موفق شد؟

به طور قطع نمی توان گفت که RP103 تأثیری داشته است یا خیر. برای درک دلیل آن، تصور کنید که در حال بازی بیلیارد هستیم. هنگام شوت زدن بیلیارد، اگر می خواهید یک شوت ترفند پیچیده بزنید، باید از قبل بگویید که قصد انجام این کار را دارید. گفتن برنامه های خود به مردم قبل از انجام شوت فانتزی خود تنها راه متقاعد کردن تماشاگران است که این همان چیزی است که شما واقعاً قصد انجام آن را داشته اید.

Raptor در واقع فقط یک شوت فانتزی را وارد پاکت کرد – یک گروه از بیماران HD نمرات حرکتی ‘به طور قابل توجهی’ بهتری داشتند. متأسفانه، آنها قبل از انجام آن شوت را اعلام نکردند. و شوتی که آنها اعلام کردند – مقایسه بین همه بیماران تحت درمان با RP103 و دارونما – پاکت را از دست داد.

بنابراین ما فکر می کنیم که این دارو ممکن است کارساز باشد، اگر در جمعیت مناسب آزمایش شود، اما نمی توانیم مطمئن باشیم که آیا یک نتیجه مثبت یک اتفاق تصادفی بوده است یا خیر.

حالا چه؟

این نتایج هنوز از فرآیند ‘بررسی همتایان’ عبور نکرده اند، که به موجب آن دانشمندان دیگر فرصتی برای دیدن تمام داده ها با جزئیات کامل دارند. آنچه ما تاکنون می دانیم از بیانیه مطبوعاتی و یک کنفرانس تلفنی با Raptor به دست آمده است.

همانطور که می دانیم، بیماری هانتینگتون بسیار بیشتر از علائم حرکتی است. بنابراین، در حالی که بهبود در نمره حرکتی در یک زیرگروه از بیماران دلگرم کننده است، یک نتیجه معنی دار به دیدن کند شدن پیشرفت در سایر موارد مانند مشکلات فکری و همچنین معیارهای کل بدن از ‘کیفیت زندگی’ بستگی دارد.

هنگامی که گزارش کامل منتشر شود، HDBuzz یک تجزیه و تحلیل جامع تر از داده ها خواهد نوشت، که امیدواریم شامل سایر معیارهای چگونگی انجام این بیماران در زندگی روزمره خود باشد.

مهمتر از همه، در حالی که ما منتظر این هستیم، آزمایش ادامه دارد. همه بیماران ثبت نام شده اکنون تا 36 ماه درمان سیستئامین مصرف می کنند. این مطالعه طولانی مدت تر امیدوارانه به ما این امکان را می دهد که حس قوی تری از اینکه آیا این دارو اثرات مثبتی برای افراد دارد یا خیر، به دست آوریم و نتایج اولیه یک اشاره جالب است.

از همه دلگرم کننده تر، Raptor برای سیستئامین در انسان ها با یک بیماری متفاوت که بر کلیه ها تأثیر می گذارد (سیستینوز نفروپاتیک) مجوز دارد. این امید را ایجاد می کند که اگر داده های 36 ماهه شواهد کافی ارائه دهند، مسیر رسیدن سیستئامین به کلینیک ممکن است برای بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون هموار باشد.

بیشتر بدانید

• بیانیه مطبوعاتی شرکت داروسازی Raptor که نتایج موقت مطالعه CYST-HD را اعلام می کند
• توضیحات آزمایش RP103 از وب سایت Raptor