گزارش CHDI: روز سوم

سومین و آخرین گزارش روزانه ما از نشست سالانه درمان‌های HD در پالم اسپرینگز، شامل مواد شیمیایی که می‌توانند به زنده ماندن نورون‌ها کمک کنند، و بینش‌هایی در مورد پیشرفته‌ترین برنامه‌های دارویی آزمایشی CHDI.

فاکتورهای رشد

روز پایانی کنفرانس درمانی CHDI با جلسه‌ای اختصاص داده شده به فاکتورهای رشد آغاز شد. فاکتور رشد یک ماده شیمیایی تولید شده توسط مغز است که نورون‌ها را قادر می‌سازد رشد کنند، سالم بمانند و عمر طولانی‌تری داشته باشند. به دلیل این توانایی‌ها، محققان به طور طبیعی تعجب کرده‌اند که آیا فاکتورهای رشد ممکن است بتوانند به سالم ماندن نورون‌ها در افراد مبتلا به جهش HD کمک کنند یا خیر.

فاکتورهای رشد مختلف زیادی در مغز وجود دارد که آنها را به بخش گیج‌کننده‌ای از HD تبدیل می‌کند. نه تنها این، بلکه هر فاکتور رشد گیرنده‌های متمایزی دارد. گیرنده مولکولی است که یک ماده شیمیایی سیگنالینگ آزاد شده از سلول دیگری را ‘می‌گیرد’ و پیام‌هایی را در سلولی که سیگنال در آن قرار می‌گیرد، تحریک می‌کند. فاکتورهای رشد بسته به اینکه با کدام گیرنده مواجه می‌شوند، اثرات زیادی بر سلول‌های مغزی دارند. Clive Svendsen از Cedars-Sinai در لس آنجلس، یک نمای کلی خوب از فاکتورهای رشد مختلف در مغز ارائه داد. او قبلاً نشان داده است که تزریق مستقیم یک فاکتور رشد، ‘فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از سلول گلیال’ یا ‘GDNF’، به مغز بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون مفید بوده است. این نوع نتایج توضیح می‌دهد که چرا هیجان زیادی در مورد استفاده از فاکتورهای رشد به عنوان درمانی برای HD وجود دارد.

اگر فاکتورهای رشد برای نورون‌ها بسیار مفید هستند، چرا فقط به همه آنها را ندهیم؟ مانند بیشتر چیزها در زیست‌شناسی، عملکرد فاکتورهای رشد در یک تعادل بسیار دقیق است. فاکتور رشد بیش از حد می‌تواند منجر به انواع مشکلات، از جمله کاهش حافظه و خلق و خو در موش‌ها شود. Moses Chao از دانشگاه نیویورک اشاره کرد که این محدودیت‌ها برخی از شرکت‌های دارویی را از کار بر روی فاکتورهای رشد منصرف کرده است. آزمایشگاه او در تلاش است تا کشف کند که پس از یافتن گیرنده خود توسط فاکتور رشد چه اتفاقی می‌افتد. اگر دقیقاً بفهمیم که فاکتورهای رشد چگونه اثرات مفید خود را تولید می‌کنند، ممکن است بتوانیم سعی کنیم آن تغییرات را مستقیماً ایجاد کنیم، بدون اینکه مجبور شویم فاکتورهای رشد اضافی را وارد مغز کنیم. یک ماده شیمیایی، آدنوزین، به نظر می‌رسد بسیاری از تغییرات در سلول‌ها را که ناشی از فاکتورهای رشد است، تقلید می‌کند. به دست آوردن درک بهتری از این اثرات ممکن است امکان درمان‌های مبتنی بر فاکتورهای رشد با عوارض جانبی کمتری را فراهم کند.

Jordi Alberch از دانشگاه بارسلونا در حال مطالعه فاکتور رشد BDNF – فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز است. BDNF توسط نورون‌ها در قشر مغز تولید می‌شود – سطح چروکیده مغز – که به مناطق عمیق مغز که بیشترین آسیب را در HD دارند، یعنی استریاتوم، می‌رسد. BDNF ساخته شده در سلول‌های قشر مغز به سلول‌های استریاتوم کمک می‌کند تا زنده بمانند. مدتی است که می‌دانیم سطح BDNF در مغز HD پایین‌تر است و پروتئین هانتینگتین غیرطبیعی مقصر آن است. گروه Alberch در تلاش است تا بفهمد چرا BDNF به طور غیرطبیعی در HD رفتار می‌کند. او با ثبت حرکت BDNF از جایی که ساخته می‌شود به قسمت‌های دورتر سلول‌ها، متوجه شده است که BDNF نمی‌تواند آزادانه در اطراف سلول‌های دارای جهش HD حرکت کند. او همچنین دو گیرنده مختلف BDNF را مورد مطالعه قرار داده است. به نظر می‌رسد سلول‌های دارای جهش HD گیرنده‌های ‘p75’ بیش فعال و گیرنده‌های ‘TrkB’ کم‌فعال دارند، عدم تعادلی که احتمالاً باعث می‌شود سلول‌ها زودتر بمیرند. این کار اهداف احتمالی زیادی را برای درمان‌های جدید HD آشکار می‌کند.

این پس‌زمینه عالی برای ارائه Alex Kiselyov’s بود. او بخشی از تیم CHDI است که برای دستیابی به آن اهداف با داروهای جدید کار می‌کند. او تکنیک‌هایی را که CHDI برای طراحی داروها استفاده می‌کند، بر اساس درک ما از BDNF و گیرنده‌های آن TrkB و p75، فاش کرد. Kiselyov پیشنهاد کرد که قسمتی از TrkB که در خارج از سلول قرار دارد، شبیه بال‌های ققنوس است و بهترین منطقه برای هدف قرار دادن با داروهای جدید، جایی است که بال‌ها به هم می‌رسند. شنیدن اینکه چگونه شیمی‌دانان CHDI با مولکول‌های ویژه‌ای که برای طراحی و آزمایش داروهای کاندید طراحی شده‌اند، آزمایش می‌کنند، و اینکه این تیم به تنهایی نیز حداقل روی سه ‘برنامه پشتیبان’ به طور موازی کار می‌کند، در صورتی که رویکرد اول جواب ندهد، بسیار جذاب بود.

برنامه‌های داخلی CHDI

جلسه پایانی کنفرانس جلسه مهمی بود. برای اولین بار، CHDI تصمیم گرفت دانشمندان حاضر را در مورد برنامه‌های خود به‌روز کند. CHDI مقدار زیادی کار برای تسهیل تحقیقات دیگران انجام می‌دهد، اما تعدادی برنامه توسعه دارو در داخل شرکت در حال انجام است. اینها پروژه‌هایی هستند که بیشترین شرط‌بندی را روی آنها انجام می‌دهند. Robert Pacifici، مدیر ارشد علمی، جلسه را با ارائه یک نمای کلی از برخی تغییرات داخلی در نحوه سازماندهی CHDI آغاز کرد. از آنجایی که CHDI رشد کرده است – اکنون 54 نفر مستقیماً برای این شرکت کار می‌کنند – آنها خود را به تیم‌های خاصی از محققان که روی جنبه‌های مختلف HD کار می‌کنند، سازماندهی کرده‌اند. هر تیم چندین پروژه دارد که در تلاش هستند آنها را به دارو تبدیل کنند. در هر زمان، CHDI با تمام سرعت روی حدود 10 پروژه مختلف توسعه دارو کار می‌کند. برای درک مقیاس، این تعداد برنامه‌ها بیشتر از اکثر شرکت‌های بزرگ دارویی در تمام زمینه‌های تحقیقات مغزی، از جمله بیماری‌های بسیار شایع‌تر مانند آلزایمر یا پارکینسون است. CHDI سرعت و دامنه توسعه داروی HD را تغییر می‌دهد.

با این درک، برنامه علمی با ارائه‌های مفصل در مورد دو تلاش طراحی داروی CHDI به پایان رسید. Ignacio ‘Nacho’ Muñoz-Sanjuan، معاون رئیس زیست‌شناسی، در مورد پروژه تیم خود برای مهار پروتئینی به نام ‘کینورنین 3-مونوکسیژناز’ یا ‘KMO’ صحبت کرد. چندین آزمایشگاه دانشگاهی متوجه شده‌اند که فعالیت این پروتئین در مدل‌های موش HD افزایش یافته است و آنها فکر می‌کنند که مسدود کردن آن ممکن است به علائم کمک کند. اما طراحی یک دارو پیچیده است، همانطور که Muñoz-Sanjuan نشان داد. هر پروتئین در بدن یک ماشین پیچیده کوچک است که برای انجام کاری بسیار خاص ساخته شده است. بیشتر داروها با مسدود کردن این ماشین‌های کوچک به روشی هدفمند عمل می‌کنند، زیرا اگر خاص نباشند، دارو با مسدود کردن اهداف دیگر باعث عوارض جانبی می‌شود. برای درک اینکه آیا مسدود کردن KMO برای HD مفید است یا خیر، CHDI چندین نوع جدید از موش‌های اصلاح شده ژنتیکی را پرورش داده است، به دقت در بافت‌های انسانی از مغزهای اهدایی نگاه کرده است و مقدار زیادی شیمی برای طراحی داروهایی که آن را هدف قرار می‌دهند، انجام داده است. موش‌های HD که KMO کمتری دارند از برخی جهات بهبود یافتند اما از جهات دیگر بدتر شدند، بنابراین تصویر پیچیده است اما توافق وجود دارد که توسعه داروهایی برای هدف قرار دادن KMO هنوز ارزشمند است. CHDI چندین داروی کاندید KMO سفارشی دارد که قبل از آزمایش در مدل‌های حیوانی HD، آنها را بیشتر اصلاح می‌کند. توسعه دارو فوق‌العاده دشوار است و شکست بسیار رایج است – بیشتر ایده‌ها به داروهایی که کار می‌کنند تبدیل نمی‌شوند. تنها با آزمایش کامل هر ایده، همانطور که CHDI در اینجا انجام می‌دهد، می‌توانیم بفهمیم چه چیزی کار می‌کند و چه چیزی کار نمی‌کند.

آخرین ارائه این نشست توسط معاون رئیس شیمی CHDI Celia Dominguez بود. او به عنوان یک شیمیدان دارویی، در یافتن و طراحی داروهایی برای هدف قرار دادن اهداف خاص در بدن تخصص دارد. پروژه‌ای که او ارائه کرد به دنبال داروهایی برای کاهش فعالیت پروتئینی به نام HDAC4 بود. یازده پروتئین HDAC وجود دارد و همه آنها برای آشکار کردن DNA در هسته سلول‌ها عمل می‌کنند. یکی از راه‌هایی که پروتئین هانتینگتین غیرطبیعی باعث آسیب می‌شود، تغییر ژن‌هایی است که روشن و خاموش می‌شوند، بنابراین اگر فعالیت پروتئین‌های HDAC کاهش یابد، DNA کمتر در معرض دید قرار می‌گیرد و ممکن است از برخی از آن مشکلات جلوگیری شود. نشان داده شده است که داروهای مهارکننده HDAC در یک مدل موش HD کار می‌کنند اما عوارض جانبی بدی دارند. کار مهم پروفسور گیل بیتس در لندن نشان داده است که HDAC4 محتمل‌ترین پروتئین از یازده پروتئین HDAC است که می‌تواند هدف خوبی برای درمان‌های احتمالی HD باشد.

دومینگز با همکاری BioFocus، یک شرکت توسعه دارو، پیشرفت چشمگیری در ساخت داروهایی که بر HDAC4 اثر می‌گذارند، داشته است. اولین قدم این است که بفهمیم کدام قسمت از HDAC4 فعال است و شکل آن قسمت چیست. دومینگز آن را به عنوان یک “جیب مشکل‌پسند” توصیف کرد، زیرا مولکول‌های زیادی شکل مناسبی برای قرار گرفتن در آن ندارند. این تیم با شروع از داروهای موجود، تغییرات کوچکی در ساختار ایجاد می‌کند و آزمایش می‌کند که هر داروی جدید چقدر خوب در جیب قرار می‌گیرد، در حالی که سعی می‌کند خطر عوارض جانبی را متعادل کند و شانس ورود دارو به مغز را در صورت تجویز به انسان به حداکثر برساند. این یک فرآیند دشوار است زیرا، اغلب اوقات، بهبود یک جنبه از عملکرد یک دارو باعث بدتر شدن جنبه‌های دیگر می‌شود. دومینگز یک شکارچی دارو مصمم است، اگرچه، و او مطمئن است که تا ژوئن امسال یک داروی کاندید خواهد داشت، با خواصی که به اندازه کافی مطلوب باشد تا در یک موش HD آزمایش شود. این خوش‌بینی نکته خوبی برای پایان دادن به کنفرانس بود.

نتیجه‌گیری‌های غروب آفتاب

در پایان این کنفرانس، این احساس وجود داشت که تحقیقات جدید مهمی ارائه شده است و فضا، فضای بی‌سابقه‌ای از گشودگی و همکاری بوده است. ما می‌دانیم که، برای افراد مبتلا به HD، با گذشت هر سال بدون درمان‌های مؤثر برای HD، ممکن است احساس شود که هیچ کاری انجام نمی‌شود، اما جلساتی مانند این فرصتی است برای ارزیابی میزان اتفاقات رخ داده و پیشرفت واقعی که حاصل شده است. به طور حیاتی، آنها دانشمندان را قادر می‌سازند تا ارتباطات جدیدی برقرار کنند و تحقیقات یکدیگر را تقویت کنند.

ما امیدواریم که به‌روزرسانی‌های روزانه ما طعمی از نحوه پیشرفت علم در گام‌های کوچک اما مهم به سوی هدف مشترک ما یعنی درمان‌های مؤثر به شما داده باشد. در نهایت، منتظر مقاله ما در مورد مصاحبه با سه دانشمند برتر CHDI باشید – به زودی.

بیشتر بدانید

• بنیاد CHDI
• وبلاگ Gene Veritas
• مقاله نیچر در مورد درمان GDNF برای بیماری پارکینسون (دسترسی آزاد)