در 21 ژوئن، شرکت داروسازی PTC Therapeutics و شرکت uniQure (یونیکور) داده‌هاي کارآزمايي‌هاي باليني مربوطه¬ی خود را به اشتراک گذاشتند، هر دو کاهش هانتينگتين را به عنوان رويکردي براي درمان هانتینگتون، اما با انواع مختلف درمان، آزمايش کردند. در اين مقاله به بررسي داده‌هايي که هرکدام از آنها ارائه کرده‌اند، معني آن و گام‌هاي بعدي این شرکت‌ها مي‌پردازيم.

درمان هانتینگتون با کاهش دهنده هانتينگتين

هر دو رويکرد PTC و یونیکور برای درمان بيماري هانتينگتون از اصول ژنتيک هانتینگتون استفاده ميکنند. ژني به نام هانتينگتين منبسط مي شود و منجر به توليد پروتئينی بسيار طولاني مي شود که تصور ميشود به سلول هاي مغز آسيب ميرساند. ده‌ها شرکت داروسازي و بيوتکنولوژي در حال کار بر روي روش‌هاي درماني¬ای هستند که سعي مي‌کنند ميزان این پروتئين طولاني و معيوب هانتينگتين را کاهش دهند، رويکردي که به “کاهش دهنده هانتينگتين” معروف است. PTC و یونیکور دو شرکت از اين قبيل هستند که کارآزمايي‌هاي باليني در حال انجام در اين زمينه دارند، اگرچه رويکردهاي آنها کاملاً متفاوت است.

PTC: با مصرف يک قرص به ژن ها مي رسيد؟

بيشتر داروهاي کاهش دهنده هانتينگتين که در حال توسعه هستند، هدفشان دلال بين ژن و پروتئين، يک پيام رسان ژنتيکي به نام RNA، است. داروي PTC یعنی PTC-518 يک مرحله برش و چسباندن پيچيده را انجام مي دهد، به طوري که اکنون دلال علامت توقف را در دست گرفته است. ماشين سلول علامت توقف را مي بيند و تصميم مي گيرد به ساخت پروتئين ادامه ندهد.

اين نوع دارو به عنوان تعديل کننده اتصال شناخته مي شود و يکي از مزاياي اصلي اين روش اين است که مي توان آن را به صورت خوراکی مصرف کرد. بر اساس داده‌هاي حيوانات، مي‌دانيم که PTC-518 خوراکي مي‌تواند به بسياري از قسمت‌هاي مغز و بدن بدون روش‌هاي تهاجمي مانند تزريق به ستون فقرات يا جراحي مغز برسد. PTC-518 هر دو نوع منبسط شده و منبسط نشده (معمولي) هانتينگتين را هدف قرار مي دهد، بنابراين هر دو نوع پروتئين پس از درمان با اين دارو کاهش مي يابد.

uniQure: درمان تک دوز براي کاهش هانتينگتين، براي هميشه؟

ما قبلاً چندين بار در مورد رويکرد منحصر به فرد یونیکور براي درمان هانتینگتون - اولين در نوع خود - نوشته ايم. ژن درماني يک تغيير اساسي در ژنتيک فرد ايجاد مي کند تا يک بيماري را درمان کند يا بهبود بخشد. رويکرد يونيکور با داروي خود، AMT-130، کاملاً متفاوت از PTC است، هرچند هنوز مولکول پيامرسان ژنتيکي را هدف قرار ميدهد. AMT-130 قطعه اي از مواد ژنتيکي ساخته دست بشر است که درون يک ويروس خالي و بي ضرر بسته بندي شده و از طريق جراحي به قسمت هاي عميق مغز منتقل مي شود. ايده اين است که اين روش يکبار مصرف به درمان اجازه مي‌دهد تا در بسياري از سلول‌هاي مغزي گسترش يابد و کارخانه‌هاي کوچکي را راه‌اندازي کند که به توليد «پادزهر» ژنتيکي براي سال‌هاي آينده ادامه دهد. اين دارو بايد از توليد پیام ژنتیکی تولید کننده پروتئين هانتينگتين در هر سلول مغزي که AMT-130 واردش مي شود، جلوگيري کند.

به روز رساني از PTC

محوري براي PIVOT-HD

HDBuzz در شروع این پروژه¬ی در حال انجامِ PTC-518 (https://en.hdbuzz.net/317) و همچنين به روز رساني آن (https://en.hdbuzz.net/336) گزارش داد، پس بياييد مرور کنیم. اين آزمايش تقريباً 3 ماهه با شرکت حدود 160 شرکت کننده در محل¬هایی در سراسر ايالات متحده، کانادا، اروپا و استراليا برنامه¬ريزي شده بود. شرکت‌کنندگان دارونما يا PTC-518 را با چند دوز مختلف (5 ميلي‌گرم يا 10 ميلي‌گرم) از طريق خوراکي دريافت مي‌کردند. براي ارزيابي‌هاي مربوط به ايمني، عوارض جانبي، سطح هانتينگتين در خون، و آزمايش‌هاي مربوط به حرکت، خلق و خو و توانايي هاي تفکر محل‌هاي مطالعه مورد بازديد قرار میگرفتند. کساني که اين مطالعه را تکميل کردند، اين گزينه را خواهند داشت که در يک “برنامه افزودني باز” ثبت نام کنند، که در آن همه PTC-518 را دريافت مي کنند و به طور دوره اي بازديدهاي مطالعاتي را ادامه مي دهند.

يکي از جنبه هاي منحصر به فرد اين آزمايش اين است که براي افرادي طراحي شده است که علائم بسيار اوليه هانتینگتون را دارند، احتمالاً حتي قبل از اينکه علائم حرکتي يا تغييرات عمده در توانايي هاي روزانه خود را تجربه کنند. اما PTC چند تغيير را اعلام کرد. آنها تصميم گرفتند اين مطالعه را گسترش دهند تا افرادي را با علائم حرکتي قابل اندازه گيري و مشکلات اوليه در انجام کارهاي روزانه، که گاهي اوقات به عنوان “ هانتینگتون آشکار” شناخته مي شود، شامل شود. علاوه بر اين، آنها دوره آزمايشي دارو را از 3 ماه به 12 ماه افزايش دادند. به دليل اين طولاني شدن، تأخير در دريافت تأييديه براي حرکت رو به جلو از اداره داروي فدرال ايالات متحده وجود داشت، بنابراين استخدام براي آزمايش در ايالات متحده متوقف شد، اما طبق برنامه در جاهاي ديگر ادامه يافت. در نوامبر 2022 (https://en.hdbuzz.net/336) بيشتر درباره اين اعلاميه ها نوشتيم.

داده هاي به اشتراک گذاشته شده از PIVOT-HD نشان مي دهد که PTC-518 سطح هانتينگتين را کاهش مي دهد.

در همان زمان که PTC اين تغييرات در کارآزمایی را به اشتراک گذاشت، اعلام کردند که داده هاي بخش اول و 3 ماهه مطالعه را در نيمه اول سال 2023 به اشتراک خواهند گذاشت. نکته مفيد: زماني که يک شرکت قصد خود را براي اخبار را در يک بازه زماني خاص ارائه مي‌کنند، معمولاً در آخرين قسمت آن پنجره زماني به اشتراک مي‌گذارند - در اين مورد، اواخر ژوئن 2023.

PTC جلسه اي با سرمايه گذاران برگزار کرد و بيانيه اي را منتشر کرد و يافته هاي خود را از آزمايش PIVOT-HD تا به امروز به اشتراک گذاشت. يکي از يافته‌هاي کليدي در اين مرحله کاهش سطح هانتينگتين در افرادي بود که PTC-518 دريافت کردند و گروهي که دوز بالاتري از دارو دريافت کردند، کاهش بيشتري در سطح هانتينگتين داشتند. اين اخبار جديد نشان مي‌دهد که تأثير روي سطوح هانتينگتين وابسته به دوز است، يعني هر چه داروي بيشتري مصرف کنيد، تأثير آن بيشتر است، بنابراين اگر ممکن است در مراحل بعدي آزمايش‌هاي باليني نياز به اصلاح داشته باشد، اين به راهنمايي استراتژي‌هاي دوز آينده کمک مي‌کند.

«سطح هانتينگتين در افرادي که PTC-518 دريافت کردند کاهش يافت »

اين کارآزمايي هم سطح پيام ژنتيکي و هم خود مولکول پروتئين هانتينگتين را در نمونه هاي خون شرکت کنندگان اندازه گيري کرد. ارتباط خوبي بين اين دو معيار وجود داشت که ما بر اساس نحوه عملکرد دارو با هدف قرار دادن پيام ژنتيکي انتظار داريم؛ بنابراين اين يک يافته دلگرم کننده بود.

PTC-518 ميتواند از خون به سمت سيستم عصبي مرکزي حرکت کند

يکي از نگراني هاي رايج در مورد داروهاي خوراکي که براي درمان اختلالات مغزي طراحي شده اند، اين است که عبور اين مولکول ها از جريان خون به سيستم عصبي مرکزي بسيار دشوار است. در داده‌هاي مطالعه ارائه‌شده، PTC سطوح دارو را در جريان خون و مايع مغزی-نخاعی اندازه‌گيري کرد و نشان داد که PTC-518 واقعاً راه خود را به مايع مغزی-مغزی-نخاعی که مغز را احاطه کرده است، باز مي‌کند. تعادل سطح دارو در خون و مايع مغزی-مغزی-نخاعی تقريباً برابر بود که خبر خوبي است، اگرچه اطلاعاتي در مورد اينکه آيا دارو قادر است به مناطق مهم مغز در بیماری هانتینگتون مانند جسم مخطط برسد يا خير، به ما نمي دهد. PTC اميدوار است بتواند برسد.

درمان با PTC-518 به خوبي قابل تحمل است

به دنبال اخبار نااميد کننده از کارآزمايي باليني Novartis VIBRANT-HD که براناپلام را آزمايش کرد، دارويي شبيه PTC-518، که به دليل عوارض جانبي بد متوقف شد. همه مشتاق بودند که بدانند کارآزمايي PIVOT-HD چگونه ممکن است از نظر ايمني پيشرفت کند.

داده‌هاي PTC ارائه‌شده از اين مطالعه کوچک دلگرم‌کننده بود، و نشان داد که هيچ عارضه جانبي جدي مرتبط با درمان رخ نداده است و هر گونه عارضه جانبي جزئي که شرکت‌کنندگان در کارآزمايي تجربه کرده‌اند (مانند سردرد) در سطوح يکسان در هر دو گروه درمان و گروه دارونما (که دارونما را دریافت کرده بودند) مشاهده شد. گروه دارونما، نشان مي دهد که این عوارض به خود دارو مرتبط نيستند.

يکي ديگر از نشانه هاي سلامت مغز، سطح پروتئيني به نام NfL است. سطح NfL زماني که مغز بيمار است افزايش مي يابد و به خوبي ثابت شده است که سطح NfL در افراد مبتلا به هانتینگتون در طول زمان با پيشرفت بيماري افزايش مي يابد. PTC سطوح NfL را در مايع مغزی-نخاعی شرکت کنندگان در کارآزمايي اندازه گيري کرد و کاهش اندکي را براي افرادي که با هر دوز دارو تحت درمان قرار گرفتند در مقايسه با دارونما مشاهده کرد. اين خبر خوبي است زيرا ديگر آزمايش‌هاي کاهش دهنده هانتينگتين در واقع شاهد جهش يا افزايش سطح NfL بوده‌اند. با اين حال، داده‌ها نسبتاً متغير هستند و فقط از يک دوره کوتاه درمان به دست مي‌آيند، بنابراين تا زماني که افراد بيشتري براي مدت طولاني‌تري تحت درمان قرار نگيرند، هنوز مشخص نيست که اين کاهش چقدر قابل توجه است.

به روز رساني از یونیکور

آزمايشات HD-Gene-TRX تاکنون

با توجه به جدید بودن ژن درماني هانتینگتون، آزمايشات باليني فعلي AMT-130 در مراحل اوليه است و بر تضمين ايمني متمرکز است. در چندين کارآزمايي کوچک در ايالات متحده آمريکا و اروپا، تنها حدود 40 نفر با علائم اوليه هانتینگتون تحت عمل جراحي قرار گرفته‌اند، 26 نفر در ايالات متحده آمريکا و 15 نفر در اروپا.

دوز پايين و بالاي AMT-130 در اين کارآزمايي آزمايش مي شود. تعداد کمي از آن‌ها جراحي‌هاي ساختگي بودند، بدون اينکه دارويي تحويل داده شود، به عنوان گروه مقايسه (کنترل). شرکت‌کنندگان تا چند هفته پس از جراحي با دقت بسيار تحت نظر قرار مي‌گيرند و سپس به مدت يک سال با ويزيت‌هاي کمتر تا 5 سال به دقت تحت نظر قرار مي‌گيرند. آنها براي ويزيت هاي مطالعه و آزمايش خون کامل، معاينات اعصاب، و ارزيابي هانتینگتون خود، مانند تست هاي تفکر و حرکت مي روند.

ژوئن گذشته 2022، یونیکور برخي داده‌هاي اوليه را به اشتراک گذاشت (https://en.hdbuzz.net/327) از اولين گروه از ده نفر در گروه دوز پايين - آنها هيچ مشکل ايمني عمده‌اي را مشاهده نکردند، و سطوح هانتينگتين، اگرچه فقط در يک گروه بسيار کوچک قابل اندازه گيري بود، اما روند نزولي داشت.

سپس، در ماه اوت، برخي از عوارض جانبي عصبي خطرناک به دنبال 3 عمل جراحي با دوز بالا، که منجر به يک مکث کوتاه شد گزارش شد (https://en.hdbuzz.net/329). اين مشکلات براي همه شرکت‌کنندگان حل شد، به طوري که در ماه نوامبر جراحي‌هاي جديد مي‌توانند با نظارت اضافي دوباره انجام شوند (https://en.hdbuzz.net/337).

آنچه امروز در مورد AMT-130 آموختيم

از نوامبر گذشته، ما منتظر داده‌هاي بيشتري از یونیکور در مورد کارآزمایی در حال انجام AMT-130 هستيم که در ژوئن پيش‌بيني مي‌شود. اين نسخه شامل دو سال داده از اولين گروه ده نفري با دوز کم و يک سال از داده هاي گروه دوم با دوز بالا از شانزده شرکت کننده آمريکايي است.

خبر خوب از یونیکور اين است که به نظر مي رسد افزايش NfL که پس از عمل جراحي تا زمان تحويل دارو رخ مي دهد تا حدود 18 ماه به حالت اوليه باز مي گردد و هيچ افزايش ديگري مشاهده نمي شود. تغيير در سطوح NfL در مقايسه با گروه کنترل در بلندمدت هنوز مشخص نيست. هيچ تغيير معني داري در حجم کل مغز مشاهده نشد که خبر خوبی است.

از نظر علائم، یونیکور چندين اندازه گيري انجام شده در بيماران تحت درمان را گزارش کرد. اين گزارش شامل مجموعه‌اي از ارزيابي‌ها مي‌شود که بسياري از جنبه‌هاي حرکتی افراد را در بر مي‌گيرد که امتیاز حرکتی کل ناميده مي‌شود. در مقايسه با مسير مورد انتظار اين تغييرات در حرکات، بيماران تحت درمان با AMT-130 در طي 18 ماه کمي بهتر عمل کردند.

معياري به نام ظرفيت عملکردي کل، نحوه انجام وظايف افراد در زندگي روزمره را در بر مي¬گيرد. به نظر مي رسد بيماران تحت درمان با AMT-130 تثبيت اين اندازه گيري را نشان مي دهند، که شامل نقاط عطف مانند ادامه کار، توانايي انجام امور مالي خانه و غيره است. مطابق با آن، به نظر مي رسد آزمون هاي رسمي توانايي افراد براي تفکر انعطاف پذير نيز در مقايسه با مسير مورد انتظار براي بيماران هانتینگتون ثابت و پایدار مانده است.

با اين حال، برخي از داده هاي به اشتراک گذاشته شده توسط یونیکور کمي گيج کننده است. هنگامي که آنها سطوح هانتينگتين را در مايع مغزی-نخاعی بررسي کردند، اين ميزان در گروه دوز پايين کاهش يافت اما در گروه دوز بالا با بررسي ميانگين‌هاي گروهي افزايش يافت. اين مي تواند به دليل وجود مجموعه اختلال در داده در تعداد کمي از شرکت کنندگان، يا شايد برخي از مشکلات فني در اندازه گيري سطح هانتينگتين باشد، اما هنوز مشخص نيست.

«بيماران تحت درمان با AMT-130 به نظر مي رسد تا حدي تثبيت در ظرفيت عملکردي کل را نشان مي دهند »

شايان ذکر است که مخصوصاً در مورد AMT-130، اين احتياط بسيار لازم است، و ما در اين زمينه درگير يک شکاف دشوار هستيم. از يک طرف، ما مي خواهيم تعداد بيشتري از افراد تحت درمان با AMT-130 داشته باشيم تا بتوانيم تغييرات قوي در اندازه گيري هاي انجام شده بر روي سوژه ها را مشاهده کنيم. اما به ياد داشته باشيد، اين يک ژن درماني بسيار جديد با ويروسي است که نمي توان آن را خاموش کرد! بنابراين، شرکت یونیکور و افراد تنظيم‌کننده‌ بايد بين ثبت نام تعداد کافي افراد براي توليد داده‌هاي قوي و ايمني بيمار، مسیر دشواری را طي کنند.

خط نهايي و آنچه در ادامه می¬آید

به دنبال بسياري از نتايج آزمايشي نااميدکننده از سوي شرکت‌هاي ديگر که درمان‌هاي کاهش دهنده هانتینگتین را در کلينيک آزمايش مي‌کنند، ديدن پيشرفت از دو رويکرد متفاوت دلگرم‌کننده است.

داده هاي ارائه شده توسط PTC به طور کلي دلگرم کننده است و نشان مي دهد که به نظر مي رسد اين دارو در کاهش سطح هانتينگتين، همانطور که در نظر گرفته شده، با حداقل عوارض جانبي کار مي کند. توجه به اين نکته مهم است که اين آزمايش در حال حاضر بسيار کوچک است - داده‌هاي مربوط به تنها 22 نفر در اين به‌روزرساني خاص گزارش شده است. اينکه چگونه اين يافته ها ممکن است در يک مطالعه با يک گروه بزرگتر تغيير کند، بايد ديد. همچنين ما هنوز نمي دانيم که آيا کاهش مشاهده شده هانتينگتين منجر به توقف يا کند شدن علائم در افراد مبتلا به هانتینگتون مي شود يا خير. PTC در اين به‌روزرساني اظهار داشت که از داده‌هاي ارائه‌شده در اين به‌روزرساني براي استدلال به FDA براي شروع مجدد ثبت‌نام آزمايشي در محل های مطالعه در ايالات متحده که قبلاً متوقف شده بود، استفاده خواهد کرد. آنها همچنين اکنون به ثبت نام در محل های اروپايي خود ادامه خواهند داد.

در حالي که داده هاي یونیکور لزوماً دلسرد کننده نيستند، اما همچنین صراحتاً واضح نيستند. اين اغلب در مورد کارآزمايي‌هاي کوچک اتفاق مي‌افتد که در آن تنوع بين شرکت‌کنندگان زياد است، بنابراين تلاش براي بررسي اينکه آيا يک دارو اثر مطلوبي دارد مي‌تواند چالش‌برانگيز باشد. یونیکور قصد دارد به استخدام آزمايشي خود در ايالات متحده و اروپا ادامه دهد، که اولي درمان AMT-130 و استروئيدها را همزمان بررسي خواهد کرد که اميدواريم برخي از عوارض جانبي که با اين دارو ديده‌اند کاهش يابد.

با پیشرفت همه چیز شما را در تمام زمينه ها در جريان خواهيم گذاشت.