گزارش CHDI: روز اول

در اولین گزارش روزانه خود از نشست سالانه درمان‌های HD در پالم اسپرینگز، به بررسی استراتژی‌هایی برای خاموش کردن ژن مضر و برقراری ارتباط مؤثرتر بین سلول‌های مغزی می‌پردازیم.

در قلب نشست درمان‌های CHDI، سه روز ارائه علمی توسط دانشمندان برجسته جهان که برای یافتن درمان‌های مؤثر تلاش می‌کنند، قرار دارد. این ارائه‌ها طیف گسترده‌ای از رویکردهای مختلف برای درک و درمان HD را پوشش می‌دهند. موضوعات روز اول، سه‌شنبه ۸ فوریه، عبارت بودند از «کاهش سطح هانتینگتین به عنوان یک رویکرد درمانی» و «اختلال عملکرد اولیه عصبی».

پیشرفت در خاموش‌سازی هانتینگتین

ژن HD غیرطبیعی و گسترش‌یافته، علت اصلی تمام مشکلات این بیماری است. این ژن به تمام سلول‌های بدن دستور می‌دهد تا شکل غیرطبیعی از پروتئینی به نام هانتینگتین تولید کنند. پروتئین‌ها ماشین‌هایی هستند که سلول‌ها را قادر می‌سازند تا عملکرد داشته باشند، اما پروتئین غیرطبیعی هانتینگتین که به آن «هانتینگتین جهش‌یافته» نیز گفته می‌شود، به سلول‌ها آسیب می‌رساند و باعث اختلال در عملکرد و در نهایت مرگ آن‌ها می‌شود. اگر بتوانیم از شر پروتئین مضر خلاص شویم، احتمال زیادی وجود دارد که بتوانیم روند بیماری را کند کرده یا حتی از آسیب جلوگیری کنیم.

ما نمی‌توانیم مشکل ژن را مستقیماً در مغز افراد ترمیم کنیم، اما دانشمندان می‌توانند مواد شیمیایی هدفمند ویژه‌ای را طراحی کنند که وارد سلول‌ها شده و به آن‌ها دستور دهند پیامی را که به طور معمول باعث تولید پروتئین HD می‌شود، نادیده بگیرند. ژن غیرطبیعی هنوز وجود دارد، اما مولکول‌های هدفمند پیام آن را «خاموش» می‌کنند تا سلول‌ها پروتئین مضر کمتری تولید کنند. این تکنیک «خاموش‌سازی ژن» یکی از امیدوارکننده‌ترین راه‌ها برای حمله به HD است. در واقع، رابرت پاسیفیکی Robert Pacifici، مدیر ارشد علمی CHDI، در سخنرانی افتتاحیه خود فاش کرد که CHDI قصد دارد 50 درصد از منابع خود را صرف خاموش‌سازی هانتینگتین کند و این موضوع را به اولویت اصلی خود تبدیل کرده است.

چندین گروه از محققان به طور موازی بر روی تکنیک‌های مختلف برای کاهش سطح یک پروتئین خاص، از جمله «تداخل RNA (RNAi)» و «الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASO)» کار می‌کنند. این‌ها انواع کمی متفاوت از مواد شیمیایی هدفمند هستند و ما هنوز نمی‌دانیم کدام یک در خاموش کردن ژن بهترین خواهد بود.

قبل از اینکه به خاموش کردن پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته فکر کنیم، باید بفهمیم که آیا هیچ مشکلی در ارتباط با این رویکرد وجود دارد یا خیر. اسکات زیتلین Scott Zeitlin از دانشگاه ویرجینیا بررسی کرد که چه مقدار هانتینگتین برای سالم نگه داشتن سلول‌ها مورد نیاز است. هر فرد دو نسخه از ژن هانتینگتین دارد – یکی از مادر و دیگری از پدر. گروه زیتلین یکی از سه گروهی بود که در اواسط دهه 1990 موش‌هایی را بدون ژن هانتینگتین ساختند. این موش‌ها قبل از تولد مردند و نشان دادند که هانتینگتین در طول رشد یک موجود زنده بسیار مهم است. اما بعد از تولد موش چطور – آیا هانتینگتین هنوز مهم است؟ داده‌های اولیه نشان می‌دهد که چنین است و گروه زیتلین موش‌های جدیدی را تولید کرده است که به او اجازه می‌دهد مقدار هانتینگتین تولیدی آن‌ها را به دقت کنترل کند. اولین دسته از این موش‌ها به تازگی متولد شده‌اند و در ماه‌های آینده او باید بتواند از آن‌ها برای کشف دقیق میزان هانتینگتین مورد نیاز برای سالم نگه داشتن موش‌ها استفاده کند.

کارن چن Karen Chen روی یک بیماری کاملاً متفاوت کار می‌کند – آتروفی عضلانی نخاعی (SMA)، پس چرا او در کنفرانس درمان‌های HD صحبت می‌کرد؟ خب، مانند HD، SMA ناشی از یک جهش ژنتیکی واحد است و همچنین یک بیماری عصبی تخریب‌کننده است – به این معنی که نورون‌ها دچار اختلال عملکرد شده و زودتر از موعد می‌میرند. محققان SMA نیز در مورد تکنیک‌هایی که می‌توانند ژن‌های منفرد را روشن یا خاموش کنند، هیجان‌زده هستند.

بنیاد SMA نتایج دلگرم‌کننده‌ای از آزمایش‌های حیوانی برای تغییر سطح پروتئین در SMA به دست آورده است. آن‌ها با آژانس‌های دولتی که مجوز دارو را تنظیم می‌کنند نیز در حال گفتگو هستند و خوشبین هستند که آزمایش انسانی تغییر سطح پروتئین در SMA ممکن است تا پایان سال 2011 انجام شود. وجود آزمایش‌هایی از این دست که در حال حاضر در حال انجام است، شروع آزمایش‌ها در HD را پس از تکمیل تکنیک‌ها و درمان‌ها آسان‌تر می‌کند.

این یک افسانه است که شرکت‌های دارویی علاقه‌ای به کار بر روی درمان‌های HD ندارند زیرا این بیماری بسیار نادر یا درمان آن بسیار دشوار است. حضور آندریاس وایس Andreas Weiss در این کنفرانس این موضوع را رد کرد، زیرا او ریاست یک تیم تحقیقاتی HD را در Novartis، یکی از بزرگترین شرکت‌های داروسازی جهان، بر عهده دارد. Novartis چندین سال است که روی HD کار می‌کند و پیشرفت چشمگیری داشته است. آن‌ها در حال کار بر روی توسعه درمان‌هایی هستند که سطح هانتینگتین را کاهش می‌دهند، اما آن‌ها درک می‌کنند که توانایی اندازه‌گیری سطح هانتینگتین می‌تواند فوق‌العاده مفید باشد، تا بهترین داروها را انتخاب کرده و آزمایش کنند که آیا آن‌ها کار می‌کنند یا خیر. تیم وایس یک روش دقیق برای اندازه‌گیری هانتینگتین بر اساس نحوه انعکاس نور توسط آن‌ها ایجاد کرده است. این تکنیک‌ها برای کل جامعه تحقیقاتی HD بسیار مفید خواهد بود و بسیار عالی است که بدانیم منابع شرکت‌هایی مانند Novartis بر جستجوی درمان‌های HD متمرکز شده است.

این کنفرانس شامل چندین ارائه علمی از سوی اعضای ارشد CHDI است که گزارش‌هایی از تلاش‌های هماهنگ خود ارائه می‌دهند. داگ مک‌دونالد Doug Macdonald مدیر کشف دارو در CHDI است و با همکاری بسیاری از آزمایشگاه‌های مختلف در سراسر جهان، کار خاموش‌سازی هانتینگتین را رهبری می‌کند. CHDI از چندین تکنیک مختلف کاهش هانتینگتین به طور موازی پشتیبانی می‌کند تا در اسرع وقت ببیند کدام تکنیک بهترین و ایمن‌ترین است. چندین تیم در خاموش کردن ژن در حیوانات موفق بوده‌اند و نه تنها باعث کاهش سطح هانتینگتین شده‌اند، بلکه باعث بهبود در سلول‌ها و علائم نیز شده‌اند. پیشرفت‌ها در طراحی دارو و فناوری‌هایی که به داروها اجازه می‌دهند مستقیماً به مغز پمپ شوند، به خوبی در راه غلبه بر مشکلات رساندن داروها به قسمت‌هایی از مغز هستند که به آن‌ها نیاز است. در نهایت، مک‌دونالد به موفقیت در توسعه تکنیک‌های جدید اسکن مغز اشاره کرد که ممکن است در نهایت بتواند به ما بگوید چه مقدار هانتینگتین غیرطبیعی در مغز بیماران HD وجود دارد. اسکن‌هایی مانند این در سایر بیماری‌ها مانند آلزایمر مفید بوده‌اند. واضح است که تلاش‌های CHDI برای خاموش‌سازی هانتینگتین پیشرفت بسیار خوبی دارد.

ارتباط عصبی در HD

نورون‌ها سلول‌های مغزی هستند که با پیام‌های شیمیایی با یکدیگر صحبت می‌کنند. این سلول‌ها همان‌هایی هستند که مغز ما را قادر می‌سازند تا کار کند و سلول‌هایی هستند که در HD از بین می‌روند. نورون‌ها به طور تصادفی با یکدیگر تعامل ندارند، آن‌ها در مکان‌های بسیار خاصی به نام «سیناپس» با یکدیگر صحبت می‌کنند. سیناپس یک اتصال کوچک بین دو نورون است – به طور کلی، آن‌ها فقط می‌توانند از طریق این اتصالات سخت‌افزاری با سلول‌های دیگر صحبت کنند.

مشخص است که روند ارتباط بین نورون‌ها در HD تغییر می‌کند. لین ریموند Lynn Raymond از دانشگاه بریتیش کلمبیا در مورد کار خود برای درک چگونگی تحریک بیش از حد سلول‌های مغزی در HD بحث کرد. صحبت بیش از حد شیمیایی بین نورون‌ها ممکن است باعث مرگ زودرس آن‌ها شود. کار در آزمایشگاه ریموند و دیگران نشان داده است که در موش‌های مدل HD، صحبت بیش از حد از طریق یک گروه خاص از کانال‌هایی که پیام‌ها را در سیناپس بین نورون‌ها منتقل می‌کنند، وجود دارد. به طور هیجان‌انگیزی، داروهایی وجود دارند که ممکن است به طور انتخابی مشکلاتی را که او توصیف کرد، اصلاح کنند. یک دارو، ممانتین، برای استفاده در بیماری آلزایمر تایید شده است و هنگامی که به موش‌های HD در دوز کم داده شد، تحریک بیش از حدی را که او در موش‌ها دیده بود، اصلاح کرد. آزمایشگاه او به کار خود برای درک جزئیات این روند ادامه می‌دهد، به این امید که راه‌های دیگری برای مداخله در این روند شناسایی کند.

بنابراین تفاوت‌هایی در نحوه سیگنال‌دهی نورون‌ها به یکدیگر وجود دارد، اما چرا؟ دان فابر Don Faber از کالج پزشکی آلبرت انیشتین کار گروه خود را برای درک چگونگی تغییر ارتباط عصبی در HD ارائه کرد. او با استفاده از دارویی به نام رتیگابین، که در حال حاضر در انسان‌های مبتلا به صرع آزمایش می‌شود، دریافت که می‌تواند بخش‌های مهمی از ارتباط عصبی را در نورون‌های موش‌های HD اصلاح کند. او به همراه CHDI در حال برنامه‌ریزی آزمایش‌هایی است تا ببیند آیا این دارو علائم موش‌ها را بهبود می‌بخشد یا خیر.

از آنجایی که HD باعث مشکلات حرکتی می‌شود، تعدادی از افراد علاقه‌مند به مطالعه قسمت‌هایی از مغز هستند که حرکت را کنترل می‌کنند. مایکل اورث Michael Orth از دانشگاه اولم، به بخشی از مغز به نام «قشر حرکتی» علاقه‌مند است. قشر، سطح بیرونی چروکیده مغز است. اورث از تکنیکی به نام «تحریک مغناطیسی ترانس‌کرانیال» برای مطالعه این ناحیه خاص استفاده می‌کند. این تکنیک از آهنرباهای بسیار قوی برای «شلیک» یا سیگنال‌دهی نورون‌های خاص به همسایگان خود استفاده می‌کند. به عنوان مثال، با قرار دادن آهنربا در بالای ناحیه‌ای از مغز که عضلات دست را کنترل می‌کند، می‌تواند باعث شود که افراد عضلات خاصی را در دست خود خم کنند. اورث علاقه‌ای به بازی با بیماران HD ندارد، بلکه به میزان فعال بودن ناحیه قشر حرکتی مغز آن‌ها علاقه‌مند است. او دریافته است که قشر حرکتی در افراد دارای جهش HD به تحریک بیشتری برای ایجاد حرکات دست نیاز دارد. این نشان می‌دهد که قشر حرکتی در افراد حامل جهش HD «کاهش یافته» است، احتمالاً حتی قبل از اینکه علائم HD را داشته باشند. این تکنیک می‌تواند به دانشمندان کمک کند تا نحوه از بین رفتن ارتباطات در مغز HD را کشف کنند.

واضح است که CHDI تصمیم قاطعی برای مطالعه ارتباط از طریق سیناپس‌ها به عنوان یک تلاش بزرگ گرفته است. رابرت پاسیفیکی پیشنهاد کرد که 25 درصد از تلاش‌های CHDI به سمت درک و ترمیم تغییرات در سیناپس‌ها در HD هدایت می‌شود. وهری بومونت Vahri Beaumont ریاست تیم جدید CHDI را بر عهده دارد که به مطالعه سیناپس‌ها می‌پردازد و سخنرانی در مورد تلاش‌های آن‌ها ارائه داد. این تیم تلاش خواهد کرد تا ابتدا درک کند که چگونه ارتباط عصبی در HD تغییر می‌کند و دوم، چگونه این مشکلات را برطرف کند. آن‌ها در تلاش هستند تا درک کنند که کدام یک از مدل‌های HD در موش‌ها و رات‌ها از نظر تغییرات در سیناپس‌ها، بیشتر شبیه بیماران HD هستند. CHDI دارای 5 تلاش مختلف توسعه دارو است که جنبه‌های مختلف عملکرد سیناپس‌ها در HD را هدف قرار می‌دهند. یکی از این موارد، با مشارکت Pfizer Neuroscience، پروتئینی به نام فسفودی‌استراز-10 را هدف قرار می‌دهد. مسدود کردن عملکرد این پروتئین در موش‌ها، بیشتر تغییرات در سیناپس‌ها ناشی از جهش HD را اصلاح کرد. این داروها به پتانسیل‌های جدید و هیجان‌انگیز در HD تبدیل شده‌اند.

NeuroSearch یک شرکت اروپایی است که دارویی به نام ACR-16 یا Huntexil برای HD تولید کرده است. آزمایش‌های بالینی عمده‌ای در اروپا (MermaiHD) و آمریکای شمالی (HART) برای بررسی مزایای این دارو در کمک به برخی از علائم حرکتی در HD انجام شده است. در حالی که هنوز قطعی نیست، داده‌های این مطالعات نشان می‌دهد که این دارو ممکن است موثر باشد. نیکلاس واترز، مدیرعامل NeuroSearch، کار شرکت خود را برای تلاش برای استفاده از موش‌ها برای درک جزئیات نحوه عملکرد دارو با استفاده از موش‌ها ارائه کرد. درک آنچه دانشمندان آن را «مکانیسم عمل» می‌نامند، می‌تواند به NeuroSearch در توسعه داروهای جدید و بهتر کمک کند.

نتیجه‌گیری‌های غروب

امروز یک روز هیجان‌انگیز از گفتگوها بود که طیف گسترده‌ای از اهداف را پوشش می‌داد. واضح است که CHDI تصمیم گرفته است منابع خود را به طور بسیار واضحی بر روی مناطق خاصی متمرکز کند. این به ما امید می‌دهد که این مناطق به توسعه داروهایی که ممکن است روند HD را تغییر دهند، نزدیک‌تر باشند. برای تحقیقات هیجان‌انگیزتر فردا با ما همراه باشید!

بیشتر بدانید

• بنیاد CHDI
• سوالات متداول