کنترل دستگاه‌های اسکن DNA، گسترش آهسته تکرارهای CAG

تیمی از دانشمندان مولکول‌های کوچکی را کشف کرده‌اند که پروتئین ترمیم DNA به نام MSH3 را مسدود می‌کنند، که تصور می‌شود عامل اصلی گسترش تکرارها در بیماری هانتینگتون (HD) باشد. اگرچه این کار هنوز در مراحل اولیه است، اما دریچه‌ای به سوی نوع جدیدی از استراتژی درمانی می‌گشاید: کند کردن روند بیماری هانتینگتون قبل از شروع علائم. بیایید به یافته‌های آنها بپردازیم.

CA-G های ناپایدار

بیماری هانتینگتون ناشی از یک توالی بسیار طولانی از تکرارهای حروف CAG در ژن هانتینگتین است. هر چه این تکرار طولانی‌تر باشد، علائم زودتر شروع می‌شوند. اما فقط طول تکرار ارثی، که به آن عدد CAG نیز گفته می‌شود، مهم نیست. این تکرارهای DNA می‌توانند در طول زندگی یک فرد در برخی از سلول‌های بدن، توسط فرآیندی به نام بی‌ثباتی سوماتیک، حتی طولانی‌تر شوند. بسیاری از محققان در تلاشند تا بفهمند که چگونه گسترش تکرارهای DNA در بیماری نقش دارد. یک فرضیه پیشرو این است که گسترش سریع‌تر تکرارها ممکن است منجر به پیشرفت سریع‌تر بیماری شود.

این ایده توسط یافته‌های مطالعات ژنتیکی در مقیاس بزرگ در افراد مبتلا به هانتینگتون پشتیبانی می‌شود، که ژن‌های دیگری را، فراتر از ژن هانتینگتون، شناسایی کرده‌اند که بر زمان شروع علائم تأثیر می‌گذارند. بسیاری از این ژن‌های اصلاح‌کننده در یک فرآیند بیولوژیکی به نام ترمیم DNA دخیل هستند که تغییرات ناخواسته DNA را کنترل می‌کند. مورد توجه ویژه محققان هانتینگتون، اصلاح‌کننده‌های ترمیم DNA هستند که در مسیرهایی که تصور می‌شود بی‌ثباتی سوماتیک را هدایت و کنترل می‌کنند، دخیل هستند.

یک هدف دارویی جدید: MutSβ و MSH3

یکی از این ژن‌های اصلاح‌کننده ترمیم DNA، پروتئین MSH3 را رمزگذاری می‌کند. MSH3 یک هدف دارویی جذاب است زیرا نقش محوری در تشخیص خطاهای DNA که منجر به گسترش تکرار CAG می‌شوند، ایفا می‌کند. نکته مهم این است که تصور می‌شود مسدود کردن عملکرد آن، برخلاف برخی از اصلاح‌کننده‌های دیگری که تاکنون یافت شده‌اند، بعید است که خطر سرطان را افزایش دهد.

MSH3 با پروتئین دیگری به نام MSH2 همکاری می‌کند تا کمپلکسی به نام MutSβ (با تلفظ خاموش S بتا) تشکیل دهد. دستگاه مولکولی MutSβ از انرژی به شکل ATP، نوعی «سوخت» سلولی، برای اسکن DNA جهت یافتن اشتباهات استفاده می‌کند.

اگرچه MutSβ معمولاً با شناسایی و رفع انواع خاصی از خطاهای DNA به سلول‌ها کمک می‌کند، اما در مورد هانتینگتون می‌تواند اوضاع را بدتر کند. دستگاه MutSβ می‌تواند به اشتباه در تکرارهای CAG در ژن هانتینگتین عمل کند و به جای محافظت از DNA، باعث شود که تکرارها به مرور زمان از طریق بی‌ثباتی سوماتیک طولانی‌تر شوند.

بنابراین، اگرچه MutSβ عموماً برای ترمیم DNA “مفید” است، اما در زمینه خاص تکرارهای CAG، فعالیت آن می‌تواند نتیجه معکوس داشته باشد. دانشمندان استدلال کردند که اگر مولکول‌های کوچک بتوانند نحوه استفاده MutSβ از سوخت ATP را مسدود کنند، ممکن است بتوانند این دستگاه مولکولی را از کار بیندازند. این امر ممکن است به کاهش گسترش تکرارهای CAG کمک کند، که می‌تواند شروع علائم و نشانه‌های هانتینگتون را به تأخیر بیندازد.

سوزنی در انبار کاه

تیم تحقیقاتی یک آزمایش حساس برای اندازه‌گیری میزان عملکرد MutSβ در لوله آزمایش توسعه داد و سپس کتابخانه عظیمی از تقریباً یک میلیون ترکیب شیمیایی مختلف را بررسی کرد تا ببیند کدام یک ممکن است مانع از عملکرد آن شود.

در این دور اول غربالگری، آنها هزاران مولکول کاندید را شناسایی کردند، اما بیشتر آنها مثبت کاذب یا مهارکننده‌های ضعیف بودند.

این تیم روش‌های غربالگری خود را برای حذف مصنوعات بهبود بخشید. این شامل مواردی مانند مولکول‌های «چسبنده» بود که به پروتئین‌های مختلف زیادی می‌چسبند، نه فقط MutSβ. پس از این مراحل فیلتر کردن، فقط ۱۱ ترکیب امیدوارکننده باقی ماند.

با این فهرست کوتاه، تیم تحقیقاتی دقیقاً بررسی کرد که چگونه می‌توانند MSH3 را در مقایسه با سایر پروتئین‌های مرتبط حفظ کنند. آنها دریافتند چندین ترکیب فقط به MSH3 متصل شدند و به پروتئین‌های مرتبط با آن مانند MSH2 یا MSH6 نچسبیدند و خطر عوارض جانبی احتمالی مرتبط با سرطان را کاهش دادند.

دیدن مولکول‌ها در حال کار

محققان فقط به یافتن برخوردها بسنده نکردند. آنها از میکروسکوپ‌های مخصوص و سایر ابزارها در آزمایشگاه استفاده کردند تا ببینند که چگونه مولکول‌های کوچک با وضوح اتم به اتم به MSH3 می‌چسبند.

این تصاویر ساختاری تأیید کردند که این ترکیبات با مسدود کردن استفاده از سوخت ATP توسط MutSβ، به روش مورد انتظار عمل می‌کنند. با «دیدن» دقیق نحوه عملکرد این ترکیبات، دانشمند اکنون می‌تواند تصمیمات آگاهانه‌ای در مورد چگونگی بهبود آنها در آینده بگیرد.

چرا این برای HD مهم است؟

این نتایج گامی اولیه اما هیجان‌انگیز به سوی داروهایی است که می‌توانند گسترش تکرار CAG را کند یا از آن جلوگیری کنند و به طور بالقوه شروع HD را به تأخیر بیندازند.

مولکول‌های شناسایی‌شده هنوز راه درازی تا آماده شدن برای استفاده در کلینیک دارند. خواص آنها باید به‌طور قابل‌توجهی بهبود یابد تا اطمینان حاصل شود که در داخل سلول‌ها و در نهایت در انسان، به‌جای فقط در لوله آزمایش، مؤثر هستند.

اما به لطف داده‌های به اشتراک گذاشته شده توسط این تیم، دانشمندان این گروه و شکارچیان مواد مخدر از سراسر جهان می‌توانند در مورد چگونگی انجام هرچه سریع‌تر و کارآمدتر این کار، تصمیمات منطقی بگیرند.

جاده پیش رو

این مطالعه نشان می‌دهد که MSH3 واقعاً می‌تواند دارو دریافت کند و اولین نقشه‌های مولکولی را برای نحوه دقیق انجام این کار ارائه می‌دهد.

هنوز کارهای زیادی برای بهبود خواص دارویی این ترکیبات و اطمینان از عدم بروز عوارض جانبی ناخواسته وجود دارد. حتی در آن صورت، ما هنوز به طور قطع نمی‌دانیم که آیا مسدود کردن MSH3 با این نوع درمان، واقعاً بی‌ثباتی سوماتیک را در سلول‌ها یا مدل‌های حیوانی هانتینگتون کاهش می‌دهد یا مهمتر از همه، آیا این امر علائم و نشانه‌های هانتینگتون را در افراد کند یا متوقف می‌کند.

خبر خوب این است که تیم‌های مختلف زیادی در این حوزه برای حل این مشکلات تلاش می‌کنند. این شامل شرکت زیست‌فناوری Loqus23 و شرکت داروسازی Pfizer و همچنین بسیاری از تیم‌های دانشگاهی دانشمندان می‌شود.

تلاش‌های آنها در کنار هم، به طور پیوسته در حال پیشبرد جستجوی درمان‌هایی است که یک عامل ژنتیکی احتمالی در پیشرفت بیماری هانتینگتون را هدف قرار می‌دهند.

خلاصه

• تکرارهای DNA مربوط به CAG در طول عمر فرد مبتلا به HD از طریق فرآیندی به نام بی‌ثباتی سوماتیک در برخی سلول‌ها گسترش می‌یابند.
• پروتئین ترمیم DNA MSH3، بخشی از کمپلکس MutSβ، محرک گسترش تکرارها و یک هدف دارویی جذاب است.
• دانشمندان نزدیک به یک میلیون ترکیب را بررسی کردند و تعداد انگشت‌شماری را شناسایی کردند که به‌طور خاص مانع از عملکرد MSH3 می‌شوند.
• این مولکول‌ها ابزارهایی در مراحل اولیه هستند، اما اولین طرح‌ها را برای دارورسانی به MSH3 جهت درمان بالقوه هانتینگتون ارائه می‌دهند.

بیشتر بدانید

« مهار ارتوستریک عملکرد MutSβ ATPase: اولین افشای مهارکننده‌های مولکول کوچک متصل به MSH3 »، (دسترسی پولی).