موفقیت درمان با ملاتونین در موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون

ملاتونین، هورمونی که توسط غده پینه‌ای در مغز تولید می‌شود، به شکل قرص در دسترس است و برای درمان اختلالات خواب استفاده می‌شود. تحقیقات جدید نشان می‌دهد که می‌تواند بیماری هانتینگتون را در موش‌های مدل کند – خبر عالی، اما به این معنی نیست که همه باید برای مصرف آن عجله کنند.

ملاتونین و غده پینه‌ای

ملاتونین یک هورمون است – یک مولکول سیگنالینگ که توسط بدن تولید و در جریان خون آزاد می‌شود.

در انسان‌ها و سایر حیوانات، ملاتونین توسط غده پینه‌ای (تلفظ: ‘pie-kneel’) تولید می‌شود، ساختاری کمی مرموز در عمق مغز. غده پینه‌ای گاهی اوقات به عنوان ‘چشم سوم’ نامیده می‌شود، زیرا در برخی از مارمولک‌ها، در بالای سر قرار دارد و برای تشخیص سایه‌های شکارچیان پرنده استفاده می‌شود.

نور و تاریکی نیز برای غده پینه‌ای انسان و ملاتونینی که تولید می‌کند مهم هستند. غده پینه‌ای سیگنال‌های نوری را از چشم‌ها دریافت می‌کند و هنگام تاریکی ملاتونین آزاد می‌کند. ملاتونین بر مراکز خواب مغز تأثیر می‌گذارد و باعث خواب آلودگی ما می‌شود. در درازمدت، کاهش روزانه و افزایش شبانه ملاتونین، الگوی خواب و بیداری ما را تنظیم می‌کند و آن را با تغییرات نور روز هماهنگ نگه می‌دارد.

ملاتونین چگونه کار می‌کند؟

پاسخ کوتاه این است که ما واقعاً نمی‌دانیم. مانند بیشتر هورمون‌ها، ملاتونین آزاد می‌شود و در خون می‌چرخد تا زمانی که به یک مولکول ‘گیرنده’ در سطح یک سلول برسد. ملاتونین دو نوع گیرنده دارد – به نام‌های MT1 و MT2. هنگامی که ملاتونین به یک گیرنده متصل می‌شود، یک سری واکنش‌های شیمیایی در داخل سلول آغاز می‌شود که در نهایت باعث تغییرات ظریفی در فعال‌سازی ژن‌های مختلف می‌شود. احتمالاً این تغییرات فعال‌سازی ژن‌ها هستند که اثرات ملاتونین بر خواب را تعیین می‌کنند.

فراتر از خواب

با این حال، ملاتونین دانشمندان را شگفت‌زده می‌کند. برخلاف بسیاری از هورمون‌ها، ملاتونین دارای خواص شیمیایی بالقوه مهمی فراتر از توانایی خود در فعال کردن گیرنده‌های MT1 و MT2 است. این یک آنتی‌اکسیدان است، به این معنی که می‌تواند مواد شیمیایی مضر تولید شده هنگام آزاد شدن انرژی از غذا توسط سلول‌ها را ‘جمع‌آوری’ کند.

به دلیل این خواص، پیشنهاد شده است که ملاتونین ممکن است اثراتی داشته باشد که فراتر از تنظیم خواب است – از جمله اثرات احتمالاً مفیدی بر مواردی مانند عملکرد حافظه و سرطان. با این حال، شواهد برای این اثرات نامشخص است.

ملاتونین به عنوان دارو

ملاتونین به شکل قرص در دسترس است. در ایالات متحده آمریکا و کانادا، می‌توان آن را بدون نسخه خریداری کرد، در حالی که در اروپا فقط با نسخه در دسترس است. برای کمک به خواب در هنگام خواب مصرف می‌شود و در بین کارگران شیفتی و مسافرانی که با هواپیما سفر می‌کنند بسیار محبوب است.

مقدار ملاتونین تولید شده توسط غده پینه‌ای با افزایش سن به آرامی کاهش می‌یابد، بنابراین در برخی کشورها ملاتونین فقط برای استفاده در افراد مسن تأیید شده است.

همه قرص‌های ملاتونین یکسان نیستند. دوزها کمی متفاوت است و برخی از آنها ‘آزاد سازی طولانی مدت’ هستند، به این معنی که ملاتونین به تدریج به جای سریع آزاد می‌شود. قرص‌های ملاتونین با آزاد سازی طولانی مدت که در هنگام خواب مصرف می‌شوند، الگوی طبیعی ملاتونین را از نزدیک تقلید می‌کنند.

ملاتونین در بیماری هانتینگتون

برخی از افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون در حال حاضر ملاتونین مصرف می‌کنند و در بین پزشکان بیماری هانتینگتون محبوبیت بیشتری پیدا می‌کند. مشکلات خواب، به ویژه یک الگوی مختل خواب و بیداری، در بیماری هانتینگتون شایع است. مطالعات نشان داده است که بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون در شب نسبت به افراد هم سن و سال خود که بیماری هانتینگتون ندارند، ملاتونین کمتری تولید می‌کنند. این ممکن است یکی از دلایلی باشد که افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون می‌توانند در خواب مشکل داشته باشند، که گاهی اوقات با مصرف ملاتونین در شب می‌توان به آن کمک کرد.

درمان‌های اصلاح کننده بیماری و علامتی

‘اصلاح بیماری’ جام مقدس برای محققان بیماری هانتینگتون است. داروی اصلاح کننده بیماری دارویی است که آسیب ناشی از جهش ژنتیکی بیماری هانتینگتون به سلول‌ها را کاهش می‌دهد و از بروز یا کند شدن علائم جلوگیری می‌کند.

در حال حاضر، ملاتونین به عنوان یک درمان ‘علامتی’ استفاده می‌شود – یعنی درمانی که علائمی مانند خواب مختل را بهبود می‌بخشد، بدون این انتظار که از بدتر شدن تدریجی بیماری هانتینگتون جلوگیری کند.

درمان‌های علامتی زیادی برای جنبه‌های مختلف بیماری هانتینگتون وجود دارد که می‌تواند تفاوت زیادی در زندگی افراد مبتلا به این بیماری ایجاد کند. درمان‌های علامتی موثر بهتر از هیچ چیز هستند – اما آنچه ما واقعاً می‌خواهیم درمان‌های اصلاح کننده بیماری است. اگر خیلی خوش شانس باشیم، برخی از درمان‌های اصلاح کننده بیماری ممکن است برای کنترل علائم نیز خوب باشند.

آیا ملاتونین می‌تواند اصلاح کننده بیماری باشد؟

در سال ۲۰۰۸، گروهی از محققان به رهبری دکتر رابرت فریدلندر از دانشگاه پیتسبورگ، ایالات متحده آمریکا، تعجب کردند که آیا هیچ دارویی که در حال حاضر در بازار موجود است می‌تواند از نورون‌ها در برابر آسیب محافظت کند. آنها بیش از هزار دارو را آزمایش کردند و ملاتونین یکی از تنها دو دارویی بود که به نظر می‌رسید کار می‌کند.

سلول‌های ما مکانیسم‌هایی برای مقابله با شرایط مضر دارند. اول، آنها ‘پاسخ‌های استرس’ دارند که می‌توانند از آنها در برابر خطراتی مانند گرمای بیش از حد محافظت کنند. وقتی اوضاع واقعاً سخت می‌شود و یک سلول به طور غیرقابل جبرانی آسیب می‌بیند، می‌تواند به طور کنترل شده خود را قربانی کند تا از آسیب به سلول‌های مجاور جلوگیری کند. دانشمندان این عمل نجیبانه را ‘مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده’ یا ‘آپوپتوز’ (تلفظ: ‘a-pop-TOE-sis’) می‌نامند.

تیم فریدلندر در کار سال ۲۰۰۸ خود، ملاتونین را به سلول‌های دارای جهش بیماری هانتینگتون که در ظرف کشت داده شده بودند، داد. سلول‌ها بیشتر زنده ماندند و علائم شیمیایی کمتری از مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده داشتند. این یک پیشنهاد اولیه از یک اثر احتمالی اصلاح کننده بیماری ملاتونین در بیماری هانتینگتون بود.

چه خبر؟

از سال ۲۰۰۸، فریدلندر سعی کرده است بفهمد که ملاتونین چگونه از سلول‌های دارای جهش بیماری هانتینگتون محافظت می‌کند. یک نشریه جدید در مجله علوم اعصاب پیشرفت‌های حاصل شده را بیان می‌کند.

تیم فریدلندر از طریق تعدادی آزمایش مختلف نشان داد که درمان با ملاتونین تعدادی اثر مختلف در سلول‌های کشت شده در آزمایشگاه ایجاد می‌کند. سلول‌های تحت درمان با ملاتونین سیستم‌های مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده کمتری داشتند، فعالیت الکتریکی پایدارتر و حذف زباله موثرتری داشتند. هر یک از اینها ممکن است مفید باشد.

فریدلندر تعجب کرد که آیا این اثرات ناشی از اتصال ملاتونین به گیرنده‌های MT1 یا MT2 آن است – یا اینکه ممکن است اثرات شیمیایی مستقیم به دلیل خواص آنتی‌اکسیدانی ملاتونین باشد.

هنگامی که به سلول‌ها دستور داده شد که گیرنده MT1 تولید نکنند، اثرات محافظتی ملاتونین از بین رفت. این نشان می‌دهد که اتصال ملاتونین به MT1 مرحله مهمی است. از بین بردن گیرنده MT2 اثر ملاتونین را تغییر نداد و تأیید کرد که MT1 گیرنده مهم‌تری است.

به طور عجیبی، فریدلندر دریافت که سلول‌های دارای جهش بیماری هانتینگتون در واقع گیرنده‌های MT1 کمتری در سطح خود دارند، به خصوص زمانی که تحت استرس قرار می‌گیرند. این ممکن است دریافت اثر محافظتی ملاتونین را در زمانی که بیشتر به آن نیاز دارند برای سلول‌ها دشوارتر کند. خوشبختانه، یکی از اثرات درمان با ملاتونین بازگرداندن تعداد گیرنده‌های MT1 بود.

درمان با ملاتونین در موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون

گام بعدی آزمایش ملاتونین در یک مدل حیوانی بیماری هانتینگتون بود. فریدلندر یک مدل موش بیماری هانتینگتون به نام موش R6/2 را انتخاب کرد. موش‌های R6/2 به سرعت بیمار می‌شوند، بنابراین برای آزمایش سریع داروها مفید هستند. آنها معمولاً در عرض ۶ ماه پس از تولد می‌میرند، در حالی که یک موش معمولی می‌تواند چندین سال زندگی کند.

از سنین جوانی، به نیمی از موش‌ها هر روز از طریق تزریق ملاتونین داده می‌شد، در حالی که به نیمی دیگر تزریق‌های ساختگی داده می‌شد. موش‌هایی که ملاتونین دریافت می‌کردند، کنترل حرکتی خود را برای چندین هفته بیشتر حفظ کردند، کوچک شدن مغز کمتری را تجربه کردند و بیشتر زنده ماندند – در واقع حدود ۲۰٪ بیشتر. و چندین نشانگر شیمیایی مرگ سلولی در موش‌های تحت درمان با ملاتونین کاهش یافت.

درمان با ملاتونین تمام اثرات جهش بیماری هانتینگتون را معکوس نکرد – موش‌ها همچنان وزن کم کردند، زودرس مردند و همچنان توده‌های پروتئین هانتینگتین جهش یافته را در نورون‌های خود جمع کردند.

در مورد انسان‌ها چطور؟

تیم فریدلندر کار خود را با بررسی سیستم سیگنالینگ ملاتونین در مغزهای اهدایی بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون پس از مرگ آنها به پایان رساندند – هدیه‌ای گرانبها به جامعه بیماری هانتینگتون.

آنها سطوح کاهش یافته گیرنده MT1 را یافتند – مانند آنچه در سلول‌های دارای جهش بیماری هانتینگتون دیده بودند. این ثابت نمی‌کند که ملاتونین در انسان موثر خواهد بود، اما نشان می‌دهد که تغییرات در سلول‌ها در مغز انسان منعکس می‌شود.

آیا باید ملاتونین مصرف کنم؟

تیم فریدلندر از طریق تحقیقات دقیق، یک مورد محکم برای اثرات مفید ملاتونین در سلول‌های دارای جهش بیماری هانتینگتون ارائه کرده‌اند. و افزایش ۲۰ درصدی امید به زندگی، همراه با به تاخیر انداختن علائم، در یک موش بیماری هانتینگتون، نتایج دلگرم کننده‌ای است.

هنوز روزهای اولیه ملاتونین به عنوان یک داروی اصلاح کننده بیماری است. زود است که نتیجه بگیریم افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون باید ملاتونین مصرف کنند تا از این بیماری جلوگیری کنند یا آن را کند کنند.

ملاتونین اولین دارویی نیست که نشان داده شده است موش R6/2 را بهبود می‌بخشد – در واقع، ده‌ها دارو قبلاً این کار را انجام داده‌اند. اما تاکنون، هر کدام که در بیماران انسانی آزمایش شده‌اند، نتوانسته‌اند همان فایده را نشان دهند. درمان موش R6/2 بسیار آسان‌تر از بیماران انسانی است.

آزمایشات در انسان‌ها پرهزینه است و هر کدام خطراتی را برای شرکت کنندگان به همراه دارد. به همین دلیل، بسیاری از محققان بیماری هانتینگتون احساس می‌کنند که داروها باید در چندین حیوان مدل مختلف آزمایش شوند تا بهترین‌ها برای انتقال به آزمایشات انسانی انتخاب شوند.

البته، ملاتونین این مزیت را دارد که برای استفاده در انسان تأیید شده است، که نشان می‌دهد قبلاً آزمایشات ایمنی مهمی را پشت سر گذاشته است. با این حال، نکته مهم این است که این تضمین نمی‌کند که برای کند کردن بیماری هانتینگتون ایمن یا موثر است.

داروی دیگری که در موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون به خوبی عمل کرد – مینوسیکلین – اخیراً نشان داده شده است که در بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون بی‌اثر است. به طور نگران کننده‌ای، هنگامی که در بیماری نورون حرکتی (ALS) آزمایش شد، مینوسیکلین در واقع اوضاع را بدتر کرد. این نوع نتیجه غیرمنتظره دلیلی است که آزمایش صحیح داروها در آزمایشات کنترل شده بسیار مهم است.

بنابراین، ملاتونین باید بیشتر در حیوانات مورد مطالعه قرار گیرد و آزمایش در بیماران انسانی ممکن است گام بعدی باشد.

در همین حال، ملاتونین در حال حاضر به عنوان درمانی برای علائم خواب بیماری هانتینگتون استفاده می‌شود. چندین داروی تقویت کننده خواب برای انتخاب وجود دارد و این نتایج برای ملاتونین در موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون ممکن است یکی از عواملی باشد که هنگام تصمیم گیری در مورد اینکه چه دارویی را امتحان کنید، باید در نظر بگیرید.

بیشتر بدانید

• مقاله گروه فریدلندر در مجله علوم اعصاب (دسترسی به مقاله کامل نیازمند پرداخت هزینه یا اشتراک است)
• اطلاعات آژانس دارویی اروپا درباره ملاتونین
• مقاله سال ۲۰۰۹ از عزیز و همکارانش که تولید مختل ملاتونین در بیماری هانتینگتون را گزارش می‌کند (دسترسی آزاد)
• مقاله سال ۲۰۰۸ گروه فریدلندر که کار قبلی با ملاتونین در سلول‌های بیماری هانتینگتون را شرح می‌دهد (دسترسی آزاد)
• مقاله سال ۲۰۰۷ مجله Lancet Neurology که بدتر شدن ALS توسط مینوسیکلین را گزارش می‌کند (دسترسی به مقاله کامل نیازمند پرداخت هزینه یا اشتراک است)
• مینوسیکلین: پایان راه؟