داروی تاخوردگی پروتئین به موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون کمک می‌کند… برای مدتی

پاسخ شوک حرارتی یک استراتژی دفاعی است که به پروتئین‌ها کمک می‌کند تا در زمان استرس شکل صحیح خود را حفظ کنند. محققان بریتانیایی نشان داده‌اند که فعال کردن پاسخ شوک حرارتی برای موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون مفید است – اما این اثر ماندگار نبود زیرا توسط اثرات دیگر جهش بیماری هانتینگتون تضعیف شد. اکنون آن‌ها در حال کار بر روی راه‌هایی برای ماندگار کردن این اثر هستند.

تاخوردگی پروتئین و شپرون‌ها

تصور کنید صد پیراهن دارید که می‌خواهید مرتب تا کنید. اگر همه آن‌ها را به هوا پرتاب کنید، شرط می‌بندم که هیچ‌کدام از پیراهن‌ها آن‌طور که می‌خواهید به نظر نخواهند رسید. اما اگر خودتان یک پیراهن را تا کنید و آن را در یک کشو قرار دهید، به طور مرتب تا شده باقی می‌ماند.

تاخوردگی برای پروتئین‌ها نیز به همین صورت است – ماشین‌های مولکولی که وظایف تخصصی را در سلول‌ها انجام می‌دهند. وقتی یک پروتئین ساخته می‌شود، مانند یک رشته مهره است. فقط زمانی که آن رشته جمع شده و به شکل خاصی تا می‌شود، پروتئین شروع به مفید بودن می‌کند.

برای یک پروتئین، شکل همه‌چیز است. شکل یک پروتئین است که تعیین می‌کند چه کاری می‌تواند انجام دهد و چه کاری نمی‌تواند. حتی تغییرات کوچک در شکل یک پروتئین می‌تواند از انجام وظیفه‌ای که برای آن وجود دارد جلوگیری کند.

اما مانند آن پیراهن‌ها، پروتئین‌ها به طور خودکار شکل صحیح را پیدا نمی‌کنند. سلول‌ها شبکه‌ای از ماشین‌ها به نام پروتئین‌های شپرون دارند که وظیفه‌شان این است که مطمئن شوند پروتئین‌های دیگر به شکل صحیح تا می‌شوند. شپرون‌ها همچنین می‌توانند پروتئین‌هایی را که به هر دلیلی خراب شده‌اند، به طور مرتب دوباره تا کنند.

تقریباً مانند یک مادر ربات که در اتاق خواب شما می‌چرخد و تمام پیراهن‌های شما را مرتب تا می‌کند.

تاخوردگی در بیماری هانتینگتون

یکی از چیزهای قابل توجهی که اگر با میکروسکوپ به مغز آسیب‌دیده از بیماری هانتینگتون نگاه کنید، می‌بینید، توده‌های پروتئینی به نام تجمعات است. این توده‌ها از چندین پروتئین، از جمله پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته که باعث این بیماری می‌شود، ساخته شده‌اند. تجمعات شواهدی ارائه می‌دهند که نشان می‌دهد مشکل عمده‌ای در تاخوردگی پروتئین در بیماری هانتینگتون وجود دارد.

مشکل تاخوردگی پروتئین در بیماری هانتینگتون فقط به هانتینگتین جهش‌یافته محدود نمی‌شود. هانتینگتین جهش‌یافته باعث هرج و مرج گسترده‌ای می‌شود، در تاخوردگی پروتئین‌های دیگر اختلال ایجاد می‌کند و حتی شپرون‌هایی را که وظیفه‌شان محافظت از پروتئین‌ها است، غیرفعال می‌کند.

در نتیجه، سلول‌های دارای جهش بیماری هانتینگتون در نهایت با مشکلات گسترده‌ای در تاخوردگی پروتئین مواجه می‌شوند که آن‌ها را ناسالم‌تر می‌کند.

تقویت ارتش شپرون‌ها

به طور طبیعی، محققان بیماری هانتینگتون تعجب کرده‌اند که آیا ممکن است ارتش شپرون‌ها را که از پروتئین‌ها در برابر مشکلات تاخوردگی محافظت می‌کنند، تقویت کرد.

کار در سلول‌هایی که در آزمایشگاه رشد می‌کنند و در مگس‌های میوه نشان داده است که این امکان وجود دارد. دستکاری‌های ژنتیکی و آزمایش‌ها با داروهایی که شپرون‌ها را فعال می‌کنند، همگی نشان داده‌اند که سلامت سلول‌ها را در این سیستم‌های مدل بهبود می‌بخشند.

گام بعدی تلاش برای افزایش عملکرد شپرون در یک پستاندار با مغز پیچیده‌تر است. این همان کاری است که پروفسور گیل بیتس و تیمش در کینگز کالج لندن انجام دادند و نتایج آن به تازگی در مجله تحقیقات بالینی منتشر شده است.

پاسخ شوک حرارتی

تیم بیتس به جای هدف قرار دادن فقط یک شپرون، متوجه شد که بیماری هانتینگتون باعث مشکلات گسترده تاخوردگی می‌شود، بنابراین رویکردی که بسیاری از شپرون‌ها را فعال کند ممکن است موفقیت‌آمیز باشد.

در واقع، سلول‌های ما مجهز به یک «حالت دفاعی» ویژه هستند که می‌توانند در هنگام تهدید وارد آن شوند. به آن پاسخ شوک حرارتی می‌گویند زیرا اولین بار در سلول‌هایی که در معرض گرمای بیش از حد قرار گرفته بودند کشف شد. اما استرس یا خطر از بسیاری جهات می‌تواند پاسخ شوک حرارتی را فعال کند. هنگامی که فعال می‌شود، ژن‌هایی روشن می‌شوند که به سلول می‌گویند شپرون‌های بیشتری تولید کند که به تثبیت و ترمیم پروتئین‌ها کمک می‌کنند.

کنترل اصلی پاسخ شوک حرارتی HSF1 نامیده می‌شود. HSF1 یک فاکتور رونویسی است – این پروتئینی است که کنترل می‌کند ژن‌های خاص چقدر فعال هستند. ژن مجموعه‌ای از دستورالعمل‌ها برای ساخت پروتئین است و هنگامی که یک ژن بیشتر فعال می‌شود، سلول پروتئین بیشتری از آن می‌سازد.

در ابتدا جواب داد…

تیم بیتس از دارویی به نام HSP990 برای تحریک HSF1 و فعال کردن پاسخ شوک حرارتی در موش‌های مدل بیماری هانتینگتون استفاده کرد.

در ابتدا، نتایج کاملاً دلگرم‌کننده بود. کنترل حرکتی موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون به تدریج بدتر می‌شود، در مقایسه با موش‌هایی که ژن غیرطبیعی بیماری هانتینگتون ندارند. پس از چهار هفته مصرف دارو، موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون که تحت درمان قرار گرفتند هنوز از موش‌های سالم بدتر بودند، اما بهتر از موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون که دارو دریافت نکرده بودند حرکت می‌کردند.

اندازه‌گیری سطح پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته و شپرون‌ها در مغز موش‌های تحت درمان نیز همه چیز را به درستی نشان داد – شپرون‌ها فعال شده بودند و هانتینگتین جهش‌یافته کمتری در سلول‌ها گیر کرده بود.

با این حال، بعداً به نظر می‌رسید که اثرات دارو کاهش می‌یابد، حتی اگر موش‌ها به مصرف آن ادامه داده بودند. تا هشت هفته پس از درمان، موش‌های تحت درمان با دارو دیگر بهتر از موش‌های درمان نشده عمل نمی‌کردند. میزان پروتئین جهش‌یافته نیز دوباره افزایش یافته بود.

چرا دارو از کار افتاد؟

البته، یافتن اینکه مزایای دارو از بین رفته است، ناامیدکننده بود – اما این واقعیت که دارو در وهله اول روند پیشرفت علائم را کند کرده است، قطعاً بهتر از هیچ بود.

علم تسلیم نمی‌شود – هر شکست یا نتیجه غیرمنتظره اطلاعات جدیدی را آشکار می‌کند که محققان می‌توانند از آن برای یادگیری بیشتر و توسعه رویکردهای جدید استفاده کنند.

بنابراین تیم بیتس شروع به تلاش برای فهمیدن اینکه چرا دارو از کار افتاده است، کرد. و آنچه آن‌ها کشف کردند، بینش‌های جدیدی در مورد چگونگی آسیب رساندن بیماری هانتینگتون به داخل سلول‌ها به ما داده است.

محققان با دقت بسیار زیادی به رابطه بین دارو (HSP990)، کلید اصلی پاسخ شوک حرارتی (HSF1)، سطح پروتئین‌های شپرون و DNA در سلول‌ها نگاه کردند.

آن‌ها دریافتند که در سلول‌های دارای جهش بیماری هانتینگتون، تغییرات شیمیایی رخ داده است که اتصال HSP1 به DNA را برای فعال کردن پاسخ شوک حرارتی دشوارتر می‌کند.

به عبارت دیگر، جهش بیماری هانتینگتون نه تنها باعث ایجاد مشکلاتی در پروتئین‌های شپرون و تاخوردگی پروتئین می‌شود، بلکه سلول‌ها را نیز کمتر قادر می‌سازد تا دفاع اضطراری خود را فعال کنند. این توضیح می‌دهد که چرا دارو – که سعی در تحریک پاسخ شوک حرارتی داشت – به تدریج کمتر قادر به کمک به موش‌ها شد.

بعدش چی؟

بیتس نتایج دلگرم‌کننده اولیه داروی تقویت‌کننده شپرون را به عنوان «اثبات اصلی مهم» توصیف می‌کند که فعال کردن پاسخ شوک حرارتی ممکن است در بیماری هانتینگتون مفید باشد – و ما تمایل داریم موافق باشیم. حتی اگر ماندگار نبود، آن موفقیت اولیه نشان‌دهنده یک گام رو به جلو است که قبلاً اصلاً باز نبود.

یکی از نتایجی که از این کار گرفته شده است این است که اثرات جهش بیماری هانتینگتون آنقدر گسترده است که اگر درمان خیلی دیر شروع شود، ممکن است آسیب زیادی در حال وقوع باشد که یک داروی واحد بتواند به آن کمک کند.

احتمالاً اطلاعات کافی برای نتیجه‌گیری در این مورد نداریم – اگرچه اکثر محققان بیماری هانتینگتون موافق هستند که درمان زودهنگام احتمالاً بهترین است، زمانی که داروهایی داریم که کار می‌کنند.

تا آن زمان، چندین تیم از دانشمندان با هم کار می‌کنند تا راه‌هایی را کشف کنند که جهش بیماری هانتینگتون باعث ایجاد مشکلاتی در تاخوردگی پروتئین و شپرون‌ها می‌شود – و داروهای بهتری را برای کمک به سلول‌ها برای سالم ماندن برای مدت طولانی‌تر توسعه و آزمایش می‌کنند.

بیشتر بدانید

• مقاله در مجله تحقیقات بالینی توسط تیم بیتس (دسترسی آزاد)