جایزه HDBuzz سال ۲۰۲۵: وقتی گروه تعمیر از کار می‌افتند: چگونه هانتینگتین گسترش‌یافته، ترمیم DNA را مختل می‌کند

هر سلول در بدن ما دائماً در حال ترمیم آسیب‌های DNA است که در طول زندگی ما اتفاق می‌افتد. مانند شهری که برای تعمیر جاده‌ها و خطوط برق، نیروهایی را اعزام می‌کند، سلول‌های ما نیز برای حفظ کد ژنتیکی خود در حالت ترمیم خوب، به پروتئین‌های تخصصی متکی هستند.

پروتئین هانتینگتین (HTT) از نظر کشف دقیق عملکردهای زیادی که در آنها شرکت می‌کند، کمی رمزآلود بوده است. با این حال، سرنخ‌هایی در مورد ارتباط آن با ترمیم DNA وجود داشته است. در این مطالعه توسط گروه دکتر گوئو مین-لی، محققان بر اساس این سرنخ‌ها، جزئیات بیشتری در مورد HTT کشف کردند: کشف نقش آن در گروه ترمیم DNA سلول و چگونگی از هم پاشیدن این گروه هنگام گسترش HTT در بیماری هانتینگتون (HD). نتیجه، آسیب کنترل نشده DNA، فعال شدن آلارم‌های ایمنی داخلی سلول و در نهایت مرگ سلولی است که نشان می‌دهد HTT نقش کلیدی در ترمیم DNA دارد. بیایید به مطالعه بپردازیم.

کارگران سلول، متحد شوید!

بیماری هانتینگتون (HD) ناشی از گسترش کد DNA در یک بخش تکراری از حرف CAG ژن HTT است. این گسترش، پروتئین HTT را تغییر می‌دهد و یک نسخه سمی بلندتر به نام HTT گسترش‌یافته تولید می‌کند.

در حالی که دانشمندان مدت‌هاست می‌دانند که نسخه گسترش‌یافته مضر است، محققان هنوز دقیقاً در حال کشف این موضوع هستند که چگونه این گسترش، نقش‌های متعدد HTT در عملکرد سلول را مختل می‌کند و چه اتفاقی می‌افتد وقتی این نقش‌ها برآورده نمی‌شوند.

این تکرار گسترش‌یافته پایدار نیست و می‌تواند در انواع خاصی از سلول‌ها، به‌ویژه در مغز، از طریق فرآیندی به نام گسترش سوماتیک، طولانی‌تر شود. این بدان معناست که نسخه‌های حتی گسترش‌یافته‌تری از پروتئین HTT نیز در این سلول‌ها ساخته می‌شوند.

دانشمندان روی آسیب DNA و نحوه عملکرد ترمیم DNA در افراد مبتلا به HD تمرکز کرده‌اند. یکی از راه‌های آسیب DNA، شکستگی دو رشته‌ای است – آسیب جدی که در آن هر دو رشته DNA قطع می‌شوند، مانند زمانی که یک درخت در حال سقوط، خط برق را قطع می‌کند یا جاده‌ای را مسدود می‌کند. برای رفع این شکستگی‌ها، سلول پروتئین‌های ترمیم DNA را به کار می‌گیرد. برای ترمیم این شکستگی‌ها، تیمی از پروتئین‌ها با هم همکاری می‌کنند و هر پروتئین وظایف و مسئولیت‌های خاصی دارد. در این مطالعه، محققان بر روی 3 عضو از این تیم ترمیم DNA در HD تمرکز کردند:

EXO1- پروتئینی که انتهای شکسته DNA را برش می‌دهد تا آنها را برای ترمیم آماده کند. آن را مانند یک تازه‌کار هیجان‌زده با یک چکش برقی یا تبر در نظر بگیرید که در شکل‌دهی محل برای ترمیم مناسب عالی است، اما برای جلوگیری از برش بیش از حد به راهنمایی نیاز دارد.

MLH1- با شریک خود PMS2 همکاری می‌کند تا به هماهنگی ترمیم DNA و مهار پیرایش DNA که توسط EXO1 انجام می‌شود، کمک کند. MLH1 مانند یک عضو باتجربه خدمه است که تازه‌کار را تحت نظر دارد و مطمئن می‌شود که پروژه ترمیم در مسیر خود باقی بماند.

HTT- خودشان رئیس بزرگ! طبق این مطالعه، HTT در محل ترمیم DNA حضور دارد. این شرکت با دادن دستور و تعامل مستقیم با EXO1، فعالیت کل گروه را تحت کنترل نگه می‌دارد و باعث می‌شود که کل گروه به طور روان کار کنند. HTT همچنین با MLH1 تماس می‌گیرد تا تیم بتواند کار را به درستی به پایان برساند.

وقتی تیم تعمیر از هم می‌پاشد

بنابراین، وقتی HTT در HD گسترش می‌یابد، چه اتفاقی می‌افتد؟ در یک سلول سالم، HTT مانند رئیس بزرگ در یک محل ترمیم شلوغ است و باعث می‌شود خدمه ترمیم DNA به طور هماهنگ کار کنند. برای بررسی چگونگی تغییر این در HD، محققان از “کو-ایمونوپرسیپیتاسیون” استفاده کردند – روشی جالب برای اینکه بگویند HTT را از سلول‌ها بیرون کشیده‌اند تا ببینند کدام پروتئین‌های دیگر برای این کار همراه می‌شوند. در سلول‌های موش و انسان بدون گسترش HD، EXO1 و MLH1 هر دو با هم یافت شدند و HTT نشان دهنده یک تیم منسجم است که با هم کار می‌کنند.

با این حال، هنگامی که آنها سلول‌های مغز موش و همچنین سلول‌های انسانی را با گسترش HD بررسی کردند، تیم تعمیر در هیچ کجای HTT گسترش یافته یافت نشد. در این سلول‌ها، HTT گسترش یافته به نظر می‌رسد که تنبل است و مسئولیت‌های کنترل EXO1 را نادیده می‌گیرد و همچنین با MLH1 تماس نمی‌گیرد و منجر به فروپاشی کل تیم تعمیر می‌شود.

بدون وجود رئیس مسئول، EXO1 انتهای DNA را به شدت برش می‌دهد و محل ترمیم را در وضعیت نامناسبی قرار می‌دهد. محققان دریافتند که MLH1 افت می‌کند، کمی شبیه به اینکه از کار خود دست می‌کشد و کل عملیات ترمیم را بیشتر تضعیف می‌کند. در مدل‌های سلولی انسان و موش که توسط محققان ارزیابی شده‌اند، این ضربه دوگانه باعث می‌شود انتهای شکسته DNA توسط یک نشانگر آسیب DNA به نام γ-H2AX علامت‌گذاری شده و توده‌ای از “بقایای” DNA در اطراف محل کار پراکنده شود.

آخ، اون گاز معده‌ها

برای یک سلول، «بقایای» DNA شل مانند پیدا کردن مواد مشکوکی است که در وسط شهر رها شده‌اند؛ این مواد آلارم‌های سیستم ایمنی را به صدا در می‌آورند. با گسترش HTT که قادر به هماهنگی تیم تعمیر نیست و سلول پر از قطعات شکسته DNA است، مسیر سیگنالینگ cGAS-STING فعال می‌شود. این مسیر یک سیستم پاسخ داخلی است که معمولاً DNA خارجی، مانند DNA ویروس‌ها یا باکتری‌ها را تشخیص می‌دهد. وقتی فعال می‌شود، یک پاسخ التهابی به این «مهاجمان» ایجاد می‌کند. در HD، سلول بقایای DNA را به عنوان خارجی اشتباه می‌گیرد و پاسخ القا شده توسط cGAS-STING باعث تخریب و مرگ سلول می‌شود.

محققان این موضوع را در چندین مدل آزمایش کردند. آنها از سلول‌های موش در ظرفی که با تکثیر HD مهندسی شده بود، سلول‌های انسانی بیماران HD و سلول‌های شبه نورونی موش‌ها استفاده کردند. در هر مورد، سلول‌هایی با HTT تکثیر شده، سطوح بالاتری از “بقایای” DNA و در نتیجه فعال شدن مسیر cGAS-STING داشتند که منجر به مرگ سلولی می‌شد. هنگامی که cGAS یا STING را از سلول حذف کردند، آلارم‌ها خاموش ماندند، التهاب کاهش یافت و بقای سلول بهبود یافت! مشاهدات مشابهی هنگام حذف EXO1 با مزیت اضافی “بقایای” DNA کمتر مشاهده شد.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که HTT گسترش‌یافته قادر به هماهنگی EXO1 و MLH1 نیست. این نقص نه تنها آسیب DNA را ترمیم نشده باقی می‌گذارد، بلکه به طور فعال مسیر cGAS-STING را فعال می‌کند که می‌تواند منجر به مرگ سلولی شود.

انتهای شل در محل تعمیر HTT

بنابراین این موضوع ما را در کجا تنها می‌گذارد و این یافته‌ها برای کارهای آینده چه معنایی دارند؟ این مطالعه توضیح جدیدی در مورد چگونگی نقش HTT گسترش‌یافته در آسیب رساندن به سلول‌ها در بیماری هانتینگتون ارائه می‌دهد. HTT گسترش‌یافته در ترمیم DNA کار مهمی انجام نمی‌دهد، اما هنوز چیزهای زیادی ناشناخته مانده است. در حالی که HTT گسترش‌یافته، تیم ترمیم DNA را در شکستگی‌های DNA دو رشته‌ای دچار بی‌نظمی می‌کند، ما هنوز نمی‌دانیم که آیا این مشکل ممکن است به گسترش سوماتیک، فرآیندی که تصور می‌شود باعث پیشرفت بیماری هانتینگتون می‌شود، منجر شود یا خیر، و اگر می‌شود، چگونه.

سوال بی‌پاسخ دیگر این است که این اختلال در ترمیم DNA چه زمانی رخ می‌دهد. آیا عدم موفقیت HTT گسترش‌یافته در هماهنگی ترمیم از بدو تولد اتفاق می‌افتد و به آرامی استرس را به سلول‌های افراد مبتلا به HD اضافه می‌کند یا به طور ناگهانی پس از یک مرحله یا محرک خاص بیماری ظاهر می‌شود؟ ما هنوز نمی‌دانیم که آیا این اختلال ناشی از HTT گسترش‌یافته یک فرآیند تدریجی است یا فرآیندی است که در نقاط خاصی در طول HD تسریع می‌شود.

از دیدگاه درمانی، این یافته‌ها سوالات و احتمالات جذابی را مطرح می‌کنند. آیا هدف قرار دادن فعال‌سازی مسیر cGAS-STING می‌تواند به جلوگیری از فعال‌سازی مضر سیستم ایمنی و مرگ سلولی در بیماری هانتینگتون کمک کند؟ علاوه بر این، این یافته‌ها چه معنایی برای رویکردهای کاهش HTT که در حال حاضر در کلینیک آزمایش می‌شوند، دارند؟

چالش پیش رو، مهار آسیب‌های ناشی از HTT گسترش‌یافته و در عین حال حفظ وظایف ضروری پروتئین HTT طبیعی است. این مطالعه با کشف نقش بالقوه HTT در ترمیم DNA، بر اهمیت رمزگشایی از زیست‌شناسی پایه HTT تأکید می‌کند. هر بینش جدید، پایه و اساسی را بنا می‌کند که در نهایت راه را برای درمان‌های احتمالی که قادر به تغییر روند HD هستند، هموار می‌کند.

خلاصه: نکات اصلی

• مشکل: در بیماری هانتینگتون، پروتئین HTT گسترش‌یافته برخی از عملکردهای طبیعی خود را از دست می‌دهد. یکی از نقش‌های تازه شناسایی‌شده‌ی HTT، نظارت بر ترمیم DNA و حفظ همکاری پروتئین‌های ترمیم‌کننده‌ی DNA برای ترمیم ایمن شکستگی‌های DNA است. بدون HTT و نظارت آن، ترمیم DNA دچار مشکل می‌شود.
• بینش: HTT گسترش‌یافته نمی‌تواند EXO1 را کنترل یا MLH1 را تثبیت کند، که منجر به پیرایش بیش از حد انتهای DNA در طول ترمیم DNA و اختلال در هماهنگی ترمیم می‌شود. این امر باعث ایجاد قطعات DNA سرگردان یا “باقیمانده” در سلول می‌شود که سلول آن را با عفونت اشتباه می‌گیرد. این “بقایای” DNA مسیر ایمنی cGAS-STING را فعال می‌کند و باعث التهاب مضر و مرگ سلولی می‌شود.
• این پیشرفت غیرمنتظره: محققان نشان دادند که HTT در تعامل با MLH1 و EXO1، نقش مستقیمی در یک مسیر خاص ترمیم آسیب DNA به نام ترمیم شکست دو رشته‌ای دارد.
• در آزمایشگاه: این زنجیره از وقایع در سیستم‌های متعددی از جمله رده‌های سلولی موش و انسان و همچنین سلول‌های شبه نورونی موش مشاهده شد. در همه موارد، mHTT منجر به آسیب بیشتر DNA، “خرده‌های” بیشتر DNA و فعال‌سازی قوی‌تر سیستم ایمنی شد.
• خاموش کردن آن : حذف cGAS، STING یا EXO1 قطعات DNA را کاهش داد، پاسخ ایمنی را آرام کرد و بقای سلول را بهبود بخشید.
• دلیل اهمیت: این مطالعه، ترمیم DNA معیوب را به فعال شدن سیستم ایمنی در بیماری هانتینگتون مرتبط می‌کند و به نقش حیاتی HTT در ترمیم DNA اشاره دارد. درمان‌هایی که HTT را کاهش می‌دهند، باید نقطه تعادل مطلوب بین حفظ عملکرد و فواید درمانی را پیدا کنند.

بیشتر بدانید:

« پروتئین جهش‌یافته هانتینگتین باعث تخریب MLH1، برش بیش از حد DNA و آپوپتوز وابسته به cGAS-STING می‌شود» (دسترسی آزاد).

با برنده مسابقه نویسندگی HDBuzz در سال 2025 آشنا شوید

مصطفی مهکاری، دانشجوی دکترا در دانشگاه تورنتو، در حال مطالعه زیست‌شناسی بیماری هانتینگتون است، با تمرکز بر هدف قرار دادن ترمیم DNA و گسترش سوماتیک برای مزایای درمانی. مصطفی همچنین بنیانگذار انجمن بیماری هانتینگتون پاکستان است که برای ارائه پشتیبانی و منابع به خانواده‌های مبتلا به هانتینگتون در پاکستان تلاش می‌کند.

امسال، جایزه HDBuzz توسط بنیاد بیماری‌های ارثی (HDF) که حامی مالی مسابقه امسال است، به شما اهدا می‌شود.