تثبیت لغزش ژنتیکی می‌تواند به کند کردن بیماری هانتینگتون کمک کند

مقاله جدیدی که توسط محققان بیمارستان عمومی ماساچوست و دانشکده پزشکی هاروارد رهبری می‌شود، از CRISPR برای تعیین اینکه کدام ژن‌ها می‌توانند بر نحوه تغییر تکرار ژنتیکی C-A-G که باعث بیماری هانتینگتون (HD) می‌شود در طول زمان تأثیر بگذارند، استفاده کرد. این مطالعه هیجان‌انگیز به ما کمک می‌کند تا درک بهتری از نحوه عملکرد HD داشته باشیم و برخی از اهداف بالقوه را برای درمان‌هایی که می‌توانند بیماری را کند یا متوقف کنند، کشف کنیم.

لغزش‌های ژنتیکی می‌توانند تکرارهای C-A-G را افزایش دهند

HD یک اختلال ژنتیکی مغز است و هر کسی که HD دارد، یک گسترش حروف DNA C-A-G در ژن HD خود دارد که به آن هانتینگتین یا HTT نیز می‌گویند. با گذشت زمان، این تکرارهای C-A-G می‌توانند در برخی از انواع سلول‌های مغزی حتی طولانی‌تر شوند. این فرآیند ناپایداری سوماتیک یا به طور خاص‌تر گسترش سوماتیک نامیده می‌شود. اما گسترش سوماتیک در همه سلول‌ها رخ نمی‌دهد. به نظر می‌رسد این پدیده بیشتر در نورون‌های خاردار متوسط، نوع سلول‌هایی که بیشتر در HD تحت تأثیر قرار می‌گیرند، رخ می‌دهد.

موضوع ناپایداری سوماتیک در زمینه HD روند رو به رشدی داشته است، زیرا پیشنهاد می‌شود که یک عامل کلیدی بیماری است که ممکن است سن شروع علائم را تسریع کند. این امر توسط مطالعات ژنتیکی بزرگ در افراد مبتلا به HD پشتیبانی می‌شود، که نشان می‌دهد ژن‌های مسئول تصحیح کد ژنتیکی می‌توانند بر ناپایداری سوماتیک تأثیر بگذارند.

میلیاردها قطعه DNA: معمای زندگی

هر سلول در بدن مجموعه کاملی از دستورالعمل‌های DNA را حمل می‌کند که مانند یک طرح برای ساختن هر چیزی که بدن برای رشد، عملکرد و زنده ماندن نیاز دارد، عمل می‌کند. می‌توانید DNA را مانند یک نردبان پیچ خورده در نظر بگیرید و دو رشته آن طرف‌های نردبان هستند. پله‌های نردبان از بلوک‌های ساختمانی به نام‌های A (آدنین)، T (تیمین)، C (سیتوزین) و G (گوانین) تشکیل شده‌اند. اینها مانند قطعات پازلی عمل می‌کنند که به روشی بسیار خاص با هم جفت می‌شوند: A همیشه با T جفت می‌شود و C همیشه با G جفت می‌شود.

DNA در هر یک از سلول‌های ما حاوی میلیاردها از این حروف است، بنابراین همانطور که می‌توانید تصور کنید، گاهی اوقات اشتباهات یا ناهماهنگی‌هایی در پازل DNA وجود دارد که منجر به جفت شدن دو قطعه می‌شود که به درستی با هم مطابقت ندارند. خوشبختانه سلول‌های ما سیستم‌های ترمیمی دارند که مانند استادان مینی پازل عمل می‌کنند، این اشتباهات را اسکن می‌کنند، قطعه اشتباه را حذف می‌کنند و آن را با قطعه مناسب جایگزین می‌کنند تا پازل یا DNA دوباره کاملاً با هم مطابقت داشته باشند.

وقتی صحبت از تکرارهای طولانی C-A-G در ژن هانتینگتین به میان می‌آید، گاهی اوقات، دو رشته DNA می‌توانند جابجا شوند یا «بلغزند». لغزش‌های DNA در مناطق تکراری C-A-G مانند بستن دکمه‌های پیراهن شما است اما از یک دکمه رد می‌شوید—که باعث ایجاد یک برآمدگی می‌شود که کل الگو را مختل می‌کند. این اتفاق می‌افتد زیرا بخش‌های C-A-G DNA مانند قطعات پازل یکسانی هستند که می‌توانند به روشی اشتباه به هم بچسبند.

اگر این اتفاق بیفتد، یک حلقه از CAGهای اضافی می‌تواند در یک رشته DNA تشکیل شود. از آنجایی که سیستم‌های ترمیم DNA همیشه در حال بررسی اشتباهات هستند، وقتی متوجه حلقه CAGهای اضافی می‌شوند، سعی می‌کنند آن را برطرف کنند. اما به جای حذف CAGهای اضافی، گاهی اوقات با افزودن تکرارهای بیشتر برای مطابقت دادن همه چیز، رشته را «اصلاح» می‌کند. این منجر به گسترش تکرار CAG در هانتینگتین می‌شود.

دو بار اندازه بگیرید، یک بار برش دهید: استفاده از CRISPR برای کشف ژن‌های پشت لغزش‌های ژنتیکی

در این مقاله، محققان از CRISPR برای خاموش کردن ژن‌های خاص در یک مدل موش HD استفاده کردند. CRISPR ابزاری قدرتمند است که مانند یک چاقوی ارتش سوئیس مولکولی کوچک در سلول عمل می‌کند تا هر DNA را تا زمانی که یک سیگنال «خانه‌سازی» (یا محل PAM) در نزدیکی آن وجود داشته باشد، برش داده یا ویرایش کند. خوشبختانه این سیگنال‌های خانه‌سازی تقریباً در همه جای ژنوم یافت می‌شوند، بنابراین محققان راه‌های جالبی برای استفاده از CRISPR برای ویرایش تقریباً هر ژنی در سلول پیدا می‌کنند!

این ابزار برای تصحیح غلط‌های املایی در ژن‌ها، از جمله ژن هانتینگتین در HD استفاده می‌شود. همچنین می‌توان از آن برای خاموش کردن ژن‌های خاص استفاده کرد که میزان پروتئینی را که می‌سازند کاهش می‌دهد.

محققان بر روی ژن‌های درگیر در سیستم‌های ترمیم DNA سلول تمرکز کردند، زیرا مطالعات قبلی نشان داده‌اند که برخی از این ژن‌ها نقش مهمی در کنترل پایداری تکرارهای C-A-G دارند، چه با طولانی‌تر کردن یا کوتاه‌تر کردن آنها.

آنها از CRISPR برای خاموش کردن بیش از 50 مورد از این ژن‌ها در موش‌های HD استفاده کردند و سپس اثر آن را بر تغییرات تکرار C-A-G در جسم مخطط، بخشی از مغز که بیشتر در HD تحت تأثیر قرار می‌گیرد، و همچنین در کبد اندازه‌گیری کردند.

گسترش و انقباض: چگونه ژن‌های ترمیم DNA تکرارهای CAG را مانند آکاردئون می‌نوازند

این مطالعه تأیید کرد که چندین ژن در مسیر ترمیم عدم تطابق DNA، مانند MSH2، MSH3 و MLH3، پروتئین‌هایی می‌سازند که می‌توانند گسترش تکرار C-A-G را افزایش دهند. هنگامی که این ژن‌ها خاموش شدند، پروتئین‌های کمتری از این پروتئین‌ها ساخته شد و گسترش به طور قابل توجهی کند شد. این امر بر پتانسیل هدف قرار دادن این پروتئین‌ها به عنوان اهداف دارویی برای HD تأکید می‌کند.

از طرف دیگر، خاموش کردن ژن‌های خاص، مانند FAN1 و PMS2، باعث شد تکرارهای C-A-G سریع‌تر گسترش یابند. این نشان می‌دهد که تقویت تولید این پروتئین‌ها می‌تواند به کند کردن گسترش C-A-G کمک کند.

جالب اینجاست که خاموش کردن ژن‌های ترمیم DNA بسته به بافت، اثرات متفاوتی داشت. به عنوان مثال، برخی از ژن‌ها باعث گسترش بیشتر تکرار C-A-G در کبد نسبت به جسم مخطط شدند. این نشان می‌دهد که چرا مطالعه این تغییرات در بافت‌هایی که بیشتر تحت تأثیر بیماری قرار می‌گیرند، مهم است.

این مطالعه نشان می‌دهد که CRISPR چقدر می‌تواند برای آزمایش ژن‌هایی که بر ناپایداری تکرار C-A-G به طور مستقیم در حیوانات زنده تأثیر می‌گذارند، قدرتمند باشد. این به دانشمندان اجازه می‌دهد تا ده‌ها ژن را به طور همزمان مطالعه کنند، چیزی که قبلاً امکان‌پذیر نبود.

مهار گسترش‌های C-A-G

این یافته‌ها به ما کمک می‌کند تا درک بهتری از عوامل محرک HD داشته باشیم و به اهداف دارویی بالقوه جدیدی اشاره می‌کند که می‌تواند گسترش C-A-G را کند کرده و علائم را به تأخیر بیندازد. در واقع، افراد زیادی دقیقاً همین کار را در حال حاضر انجام می‌دهند!

Rgenta Therapeutics و LoQus23 Therapeutics دو شرکتی هستند که در حال توسعه قرص‌هایی هستند که هدفشان خاموش کردن تولید پروتئین‌هایی است که تکرار C-A-G را طولانی‌تر می‌کنند، که می‌تواند به کند کردن گسترش سوماتیک در مغز کمک کند.

شرکت دیگری به نام Latus Bio قصد دارد از ویروس‌های بی‌ضرر برای انتقال مولکول‌های DNA مانند، معروف به microRNA، استفاده کند که می‌تواند سطح پروتئینی را که می‌تواند گسترش سوماتیک را افزایش دهد، کاهش دهد.

Harness Therapeutics در حال کار بر روی توسعه مولکول‌های DNA تخصصی، معروف به الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس یا ASOها است که برای تقویت تولید FAN1، پروتئینی که در واقع می‌تواند تکرار C-A-G را کوتاه‌تر کند، طراحی شده‌اند.

این رویکردهای درمانی هنوز در مراحل تحقیق هستند، بنابراین حتماً برای به‌روزرسانی‌ها در HDBuzz بررسی کنید زیرا این برنامه‌ها پیشرفت می‌کنند.

بیشتر بدانید

“ویرایش ژنوم CRISPR-Cas9 در داخل بدن موش‌ها، اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی ناپایداری تکرار CAG سوماتیک را در بیماری هانتینگتون شناسایی می‌کند” دسترسی آزاد.