اعلام نتایج فاز ۱ برای داروی SKY-0515 شرکت Skyhawk

شرکت Skyhawk Therapeutics نتایج حاصل از یک مطالعه بالینی فاز ۱ داروی آزمایشی کاهش‌دهنده هانتینگتین خود، SKY-0515 را اعلام کرده است. مانند تمام مطالعات فاز ۱، هدف اصلی درک ایمنی و میزان تحمل دارو بود. این اعلامیه از این نظر دلگرم‌کننده است که نشان می‌دهد SKY-0515 می‌تواند در کوتاه‌مدت با خیال راحت به افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون (HD) داده شود. بیایید وارد جزئیات گزارش شرکت شویم.

اما ابتدا، SKY-0515 چیست؟

SKY-0515 یک داروی مولکولی کوچک است که برای تغییر پیرایش RNA طراحی شده است، فرآیندی که سلول‌ها برای ویرایش پیام‌های RNA قبل از ساخت پروتئین استفاده می‌کنند. RNA به عنوان پیام‌رسانی عمل می‌کند که دستورالعمل‌ها را از ژن‌ها برای ساخت پروتئین‌ها، از جمله پروتئین هانتینگتین که در افراد مبتلا به HD تغییر یافته است، حمل می‌کند.

اگر پیرایش مختل شود، مولکول RNA به درستی ویرایش نمی‌شود، بنابراین RNA به سطل زباله سلول فرستاده می‌شود. به نوبه خود، این بدان معناست که دستورالعمل‌های کمتری برای ساخت انواع خاصی از پروتئین‌ها در دسترس است. SKY-0515 نوعی دارو به نام تعدیل‌کننده پیرایش است که دقیقاً همان کاری را انجام می‌دهد که از آن انتظار می‌رود – پیرایش را مختل می‌کند.

مشخص شده است که SKY-0515 سطح هانتینگتین، پروتئینی که از ژنی ساخته شده است که در افراد مبتلا به HD تغییر یافته است را کاهش می‌دهد. همچنین بر پروتئین‌های دیگر، از جمله PMS1، که به عنوان تعدیل‌کننده HD شناسایی شده است، تأثیر می‌گذارد. تغییرات کوچک در ژن PMS1 می‌تواند بر زمان شروع علائم HD تأثیر بگذارد و این پروتئین با گسترش سوماتیک مرتبط است – موضوعی داغ در مکانیسم‌های احتمالی که ممکن است HD را تحریک کنند.

دانشمندان Skyhawk این را به عنوان یک اثر احتمالی دوگانه با داروی خود می‌بینند. با کاهش هر دو هانتینگتین و PMS1، داروی SKY-0515 ممکن است برخی از اثرات مضر ساخت پروتئین هانتینگتین گسترش‌یافته را کاهش دهد، و گسترش سوماتیک را بهبود بخشد.

سایر روش‌های درمانی کاهش‌دهنده هانتینگتین در چشم‌انداز HD

SKY-0515 شرکت Skyhawk وارد عرصه رو به رشدی از استراتژی‌ها می‌شود که هدف آن کاهش سطح هانتینگتین، پروتئین سمی تولید شده توسط ژن HTT گسترش‌یافته است که HD را تحریک می‌کند.

برخلاف رویکردهای قبلی مانند الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASO) که از طریق کشیدن مایع نخاعی داده می‌شوند، یا ژن‌درمانی‌های مبتنی بر ویروس که از طریق جراحی مغز ارائه می‌شوند، SKY-0515 یک ترکیب مولکولی کوچک است که می‌تواند از طریق دهان مصرف شود و در سراسر بدن پخش شود. این بسیار شبیه به ووتوپلام است، یکی دیگر از تعدیل‌کننده‌های پیرایش که توسط Novartis و PTC Therapeutics برای HD در حال توسعه است.

SKY-0515 یک داروی کاهش‌دهنده کامل هانتینگتین است. این بدان معناست که شکل منظم هانتینگتین و همچنین شکل گسترش‌یافته این پروتئین را که به دلیل جهش HD ساخته شده است، کاهش می‌دهد.

چه چیزی در مطالعه فاز ۱ آزمایش شد؟

مطالعه فاز ۱ SKY-0515 در سه بخش ساختار یافته بود که به عنوان بخش‌های A، B و C شناخته می‌شوند. بخش‌های A و B در داوطلبان سالم که حامل ژن HD نیستند انجام شد. بخش C بخشی از مطالعه بود که دارو را در افراد مبتلا به HD آزمایش می‌کرد.

Skyhawk قبلاً برخی از نتایج حاصل از تمام بخش‌های این آزمایش را به اشتراک گذاشته بود و گزارش داد که به نظر می‌رسد دارو ایمن است و همانطور که انتظار می‌رفت عمل می‌کند، از جمله نشانه‌هایی از کاهش هانتینگتین در شرکت‌کنندگان مورد مطالعه.

بخش C آزمایش دو دوز مختلف SKY-0515، یک دوز پایین‌تر ۳ میلی‌گرم و یک دوز بالاتر ۹ میلی‌گرم، همراه با دارونما، که گاهی اوقات قرص قند نامیده می‌شود را آزمایش کرد. شرکت‌کنندگان در آزمایش نمی‌دانند که دارونما مصرف می‌کنند یا دارو. شرکت‌کنندگان از نزدیک تحت نظر قرار گرفتند و محققان طیف گسترده‌ای از اندازه‌گیری‌ها را از نمونه‌هایی مانند خون جمع‌آوری کردند تا درک کنند که دارو چگونه در بدن حرکت می‌کند و آیا به نظر می‌رسد اثرات بیولوژیکی مورد نظر خود را دارد یا خیر.

در حالی که ایمنی همچنان تمرکز اصلی تمام آزمایش‌های فاز ۱ است، این داده‌های اضافی می‌توانند به هدایت طراحی مطالعات آینده کمک کنند و سرنخ‌های اولیه‌ای در مورد اینکه آیا دارو همانطور که دانشمندان امیدوار بودند عمل می‌کند یا خیر، ارائه دهند.

Skyhawk در این آخرین به‌روزرسانی چه چیزی را گزارش کرد؟

بر اساس اعلامیه Skyhawk، به نظر می‌رسد SKY-0515 به طور کلی در مطالعه فاز ۱ به خوبی تحمل شده است و هیچ نگرانی عمده‌ای در مورد ایمنی برجسته نشده است. این یک گام اولیه مهم و ضروری برای هر دارویی است که امیدوار است در توسعه پیشرفت کند. پیش از این، یکی دیگر از تعدیل‌کننده‌های پیرایش به نام براناپلام، که توسط Novartis توسعه یافته بود، عوارض جانبی قابل توجهی در افراد مبتلا به HD داشت و باعث شد آزمایش زودتر متوقف شود، بنابراین ما از این خبر خوب بسیار سپاسگزاریم!

این داده‌ها بیشتر از این ایده حمایت می‌کنند که به نظر می‌رسد کاهش پروتئین هانتینگتین در افراد در طول بازه زمانی آزمایش نسبتاً ایمن است، که با سایر یافته‌های آزمایش‌های بالینی برای درمان‌های مختلف کاهش‌دهنده هانتینگتین مطابقت دارد. باز هم، خبر خوب برای کل جامعه!

Skyhawk گزارش می‌دهد که در بالاترین دوز آزمایش‌شده SKY-0515، سطح پروتئین هانتینگتین گسترش‌یافته حدود ۶۰٪ کاهش یافته است. این دارو همچنین سطح مولکول RNA پیام‌رسان کدکننده PMS1 را حدود ۲۵٪ کاهش داد. اگرچه هر دوی این اندازه‌گیری‌ها بر اساس نمونه‌های گرفته شده از خون بود، گزارش شده است که SKY-0515 می‌تواند به مغز برسد، که برای درمان HD ضروری است.

نکته مهم این است که SKY-0515 کل بدن را دوز می‌کند. اگرچه بسیاری از تحقیقات HD عمدتاً بر مغز متمرکز هستند، اما می‌دانیم که اثراتی در جاهای دیگر بدن وجود دارد. این ممکن است برای درمان HD بسیار مهم باشد زیرا هر سلول در بدن هانتینگتین سمی را در HD بیان می‌کند.

Skyhawk گزارش می‌دهد که در یک گروه کوچک از شرکت‌کنندگان که تا ۹ ماه پیگیری شدند، افرادی که SKY-0515 مصرف می‌کردند، به طور متوسط بهبودهایی در مقیاس رتبه‌بندی بیماری هانتینگتون یکپارچه ترکیبی (cUHDRS) نشان دادند، معیاری که عملکرد حرکتی، تفکر و عملکرد روزانه را ترکیب می‌کند. هنگامی که این نتایج با داده‌های حاصل از مطالعات مشاهده‌ای بزرگ مقایسه شد، به نظر می‌رسید افرادی که SKY-0515 دریافت می‌کنند، بهتر از حد معمول در همان دوره زمانی عمل می‌کنند، اگر دارو مصرف نمی‌کردند.

خوانندگان زیرک HDBuzz متوجه خواهند شد که این نوعی مقایسه مشابه است که برای داده‌های آزمایش بالینی AMT-130 انجام شد که در بین برخی از محققان HD بحث‌برانگیز بود. با این حال، جهت تغییر ظاهری در cUHDRS دلگرم‌کننده است، اما مطالعات بزرگ‌تر و طولانی‌تری برای یافتن اینکه آیا این تغییرات منعکس‌کننده یک اثر قابل اندازه‌گیری قابل توجه هستند یا خیر، مورد نیاز است. در آینده، احتمالاً مقایسه‌هایی بین گروه‌های دوز و دارونما در همان آزمایش انجام خواهد شد.

نکات مهمی که باید در نظر داشته باشید

توجه به این نکته مهم است که اطلاعات موجود در این اطلاعیه بسیار محدود است. تمام آنچه که تاکنون به اشتراک گذاشته شده است، یک بیانیه مطبوعاتی با داده‌های جزئی است و نتایج هنوز در یک انجمن علمی مورد بررسی قرار نگرفته است. این بدان معناست که جامعه تحقیقاتی گسترده‌تر نمی‌تواند به طور مستقل یافته‌ها را ارزیابی کند.

دلایل متعددی برای تفسیر محتاطانه این نتایج وجود دارد:

• اعداد کوچک: این گزارش جزئیات کمی دارد و تجزیه و تحلیل cUHDRS شامل داده‌های فقط ۱۷ شرکت‌کننده است که دارو را به مدت ۹ ماه دریافت کرده‌اند. این امر تشخیص عوارض جانبی احتمالی غیرمعمول یا طولانی‌مدت را دشوار می‌کند.
• تمرکز بر ایمنی، نه فایده: این نتایج به ما نمی‌گویند که آیا SKY-0515 به هیچ وجه بر زیست‌شناسی یا علائم HD تأثیر می‌گذارد یا خیر، فقط اینکه به نظر می‌رسد ایمن است.
• علم از طریق بیانیه مطبوعاتی: بدون دسترسی به داده‌های زیربنایی، نتیجه‌گیری‌هایی که می‌کنیم فقط به خلاصه شرکت متکی است.

هیچ یک از این نکات لزوماً غیرعادی نیستند، آنها صرفاً بخشی از نحوه عملکرد توسعه اولیه دارو هستند. اما آنها زمینه مهمی برای تفسیر این اطلاعیه هستند.

بعد چه اتفاقی می‌افتد؟

Skyhawk در حال حاضر یک آزمایش فاز ۲/۳ در دست دارد که FALCON-HD نامیده می‌شود. اگرچه این مطالعه با ۱۲ سایت در سراسر استرالیا و نیوزلند آغاز شد، اما Skyhawk قصد دارد به افتتاح سایت‌های آزمایشی در کشورهای دیگر ادامه دهد. بیش از ۹۰ شرکت‌کننده قبلاً حداقل یک دوز SKY-0515 دریافت کرده‌اند.

FALCON-HD افرادی را با مرحله ۲ و اوایل مرحله ۳ HD ثبت‌نام می‌کند و هدف آن شامل حدود ۵۲۰ شرکت‌کننده در مجموع است. افرادی که شرکت می‌کنند به طور تصادفی برای دریافت SKY-0515 یا دارونما تعیین می‌شوند و نه شرکت‌کنندگان و نه محققان نمی‌دانند چه کسی کدام درمان را دریافت می‌کند. SKY-0515 به عنوان یک قرص یک بار در روز، در یکی از سه سطح دوز مختلف، حداقل به مدت ۱۲ ماه مصرف می‌شود.

این مطالعه علاوه بر نظارت بر ایمنی، برای بررسی نحوه عملکرد SKY-0515 در بدن و اینکه آیا اثرات قابل اندازه‌گیری بر علائم و نشانه‌های HD دارد یا خیر، طراحی شده است. محققان همچنین به دنبال نشانگرهای بیولوژیکی هستند تا دریابند که آیا دارو بر سطح پروتئین‌های هانتینگتین و PMS1 تأثیر می‌گذارد یا خیر.

نتیجه‌گیری

دیدن ایده‌های درمانی جدید برای HD که به آزمایش انسانی می‌رسند دلگرم‌کننده است و داده‌های ایمنی فاز ۱ یک پایه ضروری برای تمام پیشرفت‌های آینده است.

SKY-0515 به تنوع و رقابت در چشم‌انداز بالینی کاهش‌دهنده هانتینگتین می‌افزاید، که شامل داروهایی از بیش از ۸ شرکت مختلف است، تعداد بسیار زیادی برای یک بیماری نادر! این تلاش‌های دیگری را که هانتینگتین را به روش‌های مختلف هدف قرار می‌دهند، تکمیل می‌کند، همه به سوی اهداف ما برای یافتن رویکردهایی که می‌توانند به طور ایمن و مؤثر به افراد مبتلا به HD کمک کنند.

این نه تنها گزینه‌های بیشتری را در آینده فراهم می‌کند، زیرا همه افراد به یک شکل به داروها پاسخ نمی‌دهند، بلکه داروهای کاهش‌دهنده بیشتری در بازار (امیدواریم) منجر به قیمت‌گذاری رقابتی دارو شوند.

HDBuzz به پیگیری دقیق تحولات ادامه خواهد داد و هنگامی که داده‌های دقیق‌تری در دسترس قرار گیرد، گزارش خواهد داد.

خلاصه

• داده‌های ایمنی اولیه دلگرم‌کننده: Skyhawk Therapeutics گزارش می‌دهد که داروی تعدیل‌کننده پیرایش خوراکی آن، SKY-0515، به طور کلی در یک مطالعه فاز ۱، از جمله در افراد مبتلا به HD، به خوبی تحمل شده است.
• کاهش هانتینگتین مشاهده شد: در بالاترین دوز آزمایش‌شده، SKY-0515 سطح پروتئین هانتینگتین گسترش‌یافته را تا حدود ۶۰٪ در خون کاهش داد و همچنین RNA پیام‌رسان PMS1، ژنی مرتبط با گسترش سوماتیک و شروع HD را کاهش داد.
• متفاوت از رویکردهای گذشته: برخلاف ASOها یا ژن‌درمانی‌ها، SKY-0515 یک قرص یک بار در روز است که به مغز می‌رسد و کل بدن را دوز می‌کند و تنوع را به چشم‌انداز کاهش‌دهنده هانتینگتین اضافه می‌کند.
• خوش‌بینی محتاطانه: تعداد محدود شرکت‌کنندگان و داده‌های فقط بیانیه مطبوعاتی به این معنی است که برای نتیجه‌گیری در مورد فایده خیلی زود است، اما نتایج از حرکت به جلو به آزمایش‌های بزرگ‌تر و طولانی‌تر پشتیبانی می‌کند.

بیشتر بدانید

بیانیه مطبوعاتی اصلی و نامه جامعه را می‌توانید در زیر و در وب‌سایت Skyhawk پیدا کنید.