سمپوزیوم دوسالانه میلتون وکسلر HD2026 – روز اول

این هفته، HDBuzz در سمپوزیوم دوسالانه میلتون وکسلر HD2026 در بوستون، ماساچوست شرکت می‌کند. این کنفرانس که هر دو سال یک بار برگزار می‌شود و توسط بنیاد بیماری هانتینگتون (HDF) سازماندهی شده است، تقریباً ۳۰۰ نفر از متخصصان برجسته جهان در زمینه بیماری هانتینگتون (اچ‌دی) و سایر بیماری‌های تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. را گرد هم می‌آورد.

اولین کنفرانس HDF در سال ۱۹۹۸ با تنها ۷۵ شرکت‌کننده برگزار شد – شگفت‌انگیز است که چقدر علاقه به این موضوع افزایش یافته است. در حالی که این نشست تقریباً ۳۰ سال است که برگزار می‌شود، این تنها سومین باری است که HDBuzz توانسته است سخنرانی‌ها را به صورت زنده منتشر کند. ما از اینکه در ردیف جلو نشسته‌ایم و آخرین به‌روزرسانی‌ها را در BlueSky به اشتراک می‌گذاریم، هیجان‌زده‌ایم و خلاصه‌ای از مقالات روزانه را برای خوانندگان همیشگی HDBuzz خود ارائه خواهیم داد. برای سه روز هیجان‌انگیز پوشش خبری، از عملکرد هانتینگتین و گسترش تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است.، تا چشم‌انداز بالینی در حال تحول، آماده باشید.

بینش‌های بالینی بیماری هانتینگتون

این کنفرانس در واقع عصر با سخنرانی اصلی آن روسر، استاد علوم اعصاب بالینی در دانشگاه کاردیف و یکی از رهبران در زمینه اچ‌دی آغاز شد. او یک نمای کلی گسترده از چشم‌انداز بالینی اچ‌دی و بینش‌هایی که توسعه داروها را شکل می‌دهند، ارائه داد و اشاره کرد که در ۱۰ سال گذشته شاهد تغییر عظیمی در درک ما از زیست‌شناسی و پیشرفت اچ‌دی بوده‌ایم. او در مورد ماهیت پیچیده علائم، آزمایش‌های جاری، چالش‌های باقی‌مانده و فرصت‌های علمی بحث کرد.

آن اصول اولیه اچ‌دی و برخی از مشاهدات محرک تحقیقات را پوشش داد – منشأ آن در تکرارهای اضافی CAG، پروتئین مضر گسترش‌یافته، تمایل تکرارها به گسترش بیشتر در برخی سلول‌ها (ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن)، و آسیب‌پذیری ناحیه‌ای از مغز به نام استریاتوم در افراد مبتلا به اچ‌دی. او پیچیدگی علائم حرکتی اچ‌دی را برجسته کرد و حرکات غیرارادی (کره) و همچنین سایر علائم حرکتی مانند سفتی و مشکل در راه رفتن، تعادل و تکرار را توصیف کرد.

آن همچنین بر علائم روانپزشکی و رفتاری، مانند افسردگی، اضطراب، تحریک‌پذیری، بی‌تفاوتی، پایداری (گیر کردن در افکار یا الگوها) و توهمات، و همچنین علائم شناختی مانند مشکل در تمرکز، انجام وظایف پیچیده، تصمیم‌گیری و برقراری ارتباط تأکید کرد. این نمای کلی ممکن است برای کسانی که با اچ‌دی آشنا هستند بسیار ابتدایی به نظر برسد، اما مهم است که محققان حاضر در جمع – که بیشتر وقت خود را در آزمایشگاه می‌گذرانند – چالش‌های واقعی زندگی با اچ‌دی و میزان پیچیدگی آن برای افراد و خانواده‌ها را بهتر درک کنند. در نهایت، آن تأکید کرد که امروز ما درک بسیار بهتری از تغییرات بسیار اولیه که در اچ‌دی رخ می‌دهد، چگونگی همراهی این تغییرات با تغییرات ظریف در تصویربرداری مغز، و چگونگی استفاده از این اطلاعات برای یک سیستم مرحله‌بندی برای ردیابی بهتر اچ‌دی و طراحی آزمایش‌های بالینی داریم.

سپس او یک نمای کلی از تمام آزمایش‌های بالینی جاری و برنامه‌ریزی‌شده با رویکردهای مختلف برای مقابله با اچ‌دی ارائه داد و در مورد چالش توسعه درمان‌های پیشگیرانه صحبت کرد. موانع کلی کلیدی برای توسعه داروهای اچ‌دی وجود دارد: اچ‌دی به آرامی پیشرفت می‌کند و به طور نامحسوس آغاز می‌شود، و ما راه‌های خوبی برای اندازه‌گیری اینکه آیا داروها مؤثر هستند یا خیر، نداریم. خوشبختانه، دانشمندان بالینی در حال رسیدگی به چالش اندازه‌گیری علائم ظریف هستند و از آزمایش‌های شناختی جدید مبتنی بر کامپیوتر و برنامه‌های گفتاری استفاده می‌کنند. با این حال، گروه‌های بزرگی از مردم برای شرکت در آزمایش‌های بالینی به منظور به دست آوردن داده‌های خوب مورد نیاز هستند، که برای یک بیماری نادر درخواست دشواری است.

آن در پایان با اشاره به اینکه ما درک بسیار بهتری از سیر مادام‌العمر اچ‌دی داریم، از محققان حاضر خواست تا در مورد چگونگی رویکرد به درمان در اسرع وقت فکر کنند.

دیدگاه یک خانواده اچ‌دی

هر نشست و کارگاه HDF با مصاحبه‌ای بین یک متخصص مغز و اعصاب و یکی از بیماران اچ‌دی او آغاز می‌شود. بسیاری از محققان، به ویژه دانشجویان، پسا دکتراها و محققان جوان که سخت تلاش می‌کنند تا درمان‌های اچ‌دی را توسعه دهند، ممکن است هرگز با فردی مبتلا به این بیماری ملاقات نکرده باشند.

در حالی که این گفتگوها بسیار شخصی هستند و ما جزئیات را در یک پلتفرم جهانی به اشتراک نمی‌گذاریم، اما هدف مهمی را دنبال می‌کنند. مخاطبان محققان با تجربه زیسته اچ‌دی روبرو می‌شوند و نگاهی اجمالی به چگونگی تأثیر واقعی این بیماری بر زندگی روزمره یک فرد به آنها می‌دهد. امید این است که اگر هر محققی در اتاق بداند که با چه چیزی روبرو هستیم، برای چه چیزی می‌جنگیم و به سمت چه چیزی کار می‌کنیم، عزم آنها تقویت شده و انتخاب خواهند کرد که عضو مادام‌العمر جامعه تحقیقات اچ‌دی شوند.

ویژگی‌های بالینی و نوروپاتولوژی اچ‌دی

در ادامه به سخنرانی‌های دانشمندان اچ‌دی پرداختیم که با دن چایلد آغاز شد. دن یک نوروپاتولوژیست است که به هماهنگی یک بانک زیستی برای مغزها کمک می‌کند، مغزهایی که سخاوتمندانه توسط افرادی که بر اثر بیماری‌های مختلف مغزی، از جمله اچ‌دی، فوت کرده‌اند، اهدا شده‌اند. دن با استفاده از این نمونه‌های ارزشمند مغز اچ‌دی، در حال بررسی این موضوع است که چگونه پروتئینی به نام TDP-43 ممکن است در بیمار شدن سلول‌های مغزی در طول زمان نقش داشته باشد. TDP-43 یک پروتئین مهم در ALS، یک بیماری مغزی دیگر است.

دن با یادآوری این نکته آغاز کرد که افراد مبتلا به اچ‌دی از ابتلا به انواع دیگر بیماری‌های مغزی که جمعیت عمومی را تحت تأثیر قرار می‌دهند، از جمله آلزایمر، سرطان‌ها، یا سایر بیماری‌ها و آسیب‌های مرتبط با سن، مستثنی نیستند. این بدان معناست که علائم گاهی اوقات می‌تواند مجموعه‌ای از همه این مسائل زمینه‌ای باشد که به عنوان بیماری‌های هم‌زمان شناخته می‌شوند – نه فقط اچ‌دی به تنهایی. این موضوع زمانی اهمیت پیدا می‌کند که ما در مورد استفاده از داروها و درمان‌های مختلف برای بهبود سلامت مغز افراد مبتلا به اچ‌دی فکر می‌کنیم.

یکی از نمونه‌های این موضوع، توده‌های TDP-43 است که دن در برش‌های مغزی مشاهده می‌کند و می‌تواند در ALS و سایر بیماری‌های مغزی ظاهر شود. این توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. در افراد مختلف بسیار متفاوت هستند و معمولاً نقطه پایانی این بیماری‌ها در نظر گرفته می‌شوند. بسیاری از مطالعات ارتباطی بین TDP-43 و اچ‌دی مشاهده کرده‌اند. دن مشتاق بوده است تا بیشتر بررسی کند که آیا توده‌های TDP-43 ویژگی اچ‌دی هستند، این توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. در مغزهای اچ‌دی کجا تشکیل می‌شوند و چگونه ممکن است در بیماری نقش داشته باشند.

تیم او به یک بانک مغزی گسترده دسترسی دارد و توانستند نمونه‌هایی از ۴۸ نفر مبتلا به اچ‌دی را که سخاوتمندانه مغز خود را برای تحقیقات اهدا کرده بودند، مطالعه کنند. برخی از این نمونه‌های ارزشمند دهه‌ها پیش حفظ شده بودند و برای دهه‌ها به تحقیقات ادامه داده‌اند. دن این نمونه‌ها را برای شناسایی توده‌های HTT و TDP-43 مطالعه کرد. در بیش از ۴۰,۰۰۰ سلول، تنها ۷ سلول هر دو نوع توده را در یک سلول داشتند! با این حال، هنوز هم احتمال یافتن توده‌های TDP-43 در مغزهای اچ‌دی بیشتر از مغزهای سالم بود.

تیم دن برای درک معنای همه اینها، آمار پیچیده‌ای را انجام داد. به نظر می‌رسد ارتباطی بین اچ‌دی و بیماری‌های ناشی از TDP-43 وجود دارد. دن نتیجه می‌گیرد که توده‌های TDP-43 ممکن است در ماهیت و شدت علائم اچ‌دی نقش داشته باشند. چالش این است که حتی با ۴۸ مغز، این هنوز هم اندازه نمونه‌ای بسیار کوچک برای نتیجه‌گیری قطعی است. مهم است به یاد داشته باشیم که تمام این تحلیل‌ها از نمونه‌های پس از مرگ به دست آمده‌اند، بنابراین ما فقط داده‌هایی برای نقطه پایانی سفر بیماری مغزی این افراد داریم – ما جزئیات مولکولی آنچه برای رسیدن به آنجا اتفاق افتاده است را نمی‌دانیم. دن مشتاق است این مطالعه را گسترش دهد و نمونه‌های مغزی بیشتر، داده‌های تصویربرداری و سایر اطلاعات ژنتیکی را برای کشف آنچه که ارتباط اچ‌دی/TDP-43 را هدایت می‌کند، اضافه کند.

تمام این تحقیقات شگفت‌انگیز تنها به دلیل اهدای مغز امکان‌پذیر است. اگر می‌خواهید بیشتر بدانید، این مقاله HDBuzz را بررسی کنید.

ارتباط بین ویژگی‌های مغز و انواع علائم اچ‌دی

در ادامه، از ریچارد فال شنیدیم. ریچارد یک دانشمند مغز اچ‌دی است که بیش از ۴۰ سال با یک بانک زیستی از مغزهای انسانی در نیوزلند کار کرده است. از دهه ۱۹۸۰، تیم او بیش از ۱۸۵ مغز از ۹۵ خانواده اچ‌دی جمع‌آوری کرده است. تحقیقات او همیشه بر مشارکت بین خانواده‌های اچ‌دی و پزشکان اچ‌دی متمرکز بوده است تا از طریق مطالعه این نمونه‌های ارزشمند، کشف را پیش ببرد.

تحقیقات ریچارد در تلاش است تا الگوهایی را در آنچه در این نمونه‌های مغزی پس از مرگ مشاهده می‌کنیم، و چگونگی ارتباط آن با علائمی که این افراد در طول سفر اچ‌دی خود تجربه کرده‌اند، بیابد. همانطور که می‌دانیم، علائمی که هر فرد مبتلا به اچ‌دی تجربه می‌کند می‌تواند کاملاً متفاوت باشد. تیم ریچارد نمونه‌های مغزی افراد با علائم عمدتاً خلقی یا عمدتاً حرکتی را مقایسه کرد و به دنبال این بود که کدام قسمت‌های مغز آنها بیشتر بیمار بوده و از دست دادن سلول‌های مغزی را نشان داده است.

با همبستگی تاریخچه بیماران با از دست دادن سلول در مناطق خاصی از مغز، ریچارد و تیمش توانستند مناطق مختلف مرتبط با دسته‌های مختلف علائم، و انواع نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌هایی که در هر منطقه از دست رفته بودند را نقشه‌برداری کنند. این به آنها کمک کرد تا بفهمند کدام انواع سلولی علائم خاص اچ‌دی را در مغز انسان هدایت می‌کنند.

این تحقیق تنها به دلیل گفتگوی آزاد بین خانواده‌ها و تیم‌های تحقیقاتی امکان‌پذیر بود، که ریچارد و همکارانش را قادر ساخت تا اطلاعات غنی و دقیقی در مورد تجربه هر فرد با اچ‌دی جمع‌آوری کنند. این نوع تحقیق برای کمک به ما در درک بهتر پیچیدگی‌های بیماری مهم است – ریچارد با ابراز تشکر صمیمانه از تمام خانواده‌های اچ‌دی که این امر را ممکن ساختند، سخنان خود را به پایان رساند!

ارتباط بین ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن و قطعه‌ای از هانتینگتین

سخنرانی بعدی از جف کارول، سردبیر بازنشسته HDBuzz بود! جف در مورد کار خود برای اتصالاتصال برش دادن پیام های RNA، برای حذف مناطق غیر کدکننده و اتصال به مناطق کد کننده. نقاط مختلف محرک‌های اچ‌دی، از جمله ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن، فرآیندی که طی آن تعداد CAG می‌تواند در برخی سلول‌ها در طول زمان طولانی‌تر شود، و یک قطعه سمی از پروتئین اچ‌دی، HTT1a، به ما گفت. جف با مرور نقاط عطف بزرگی که این حوزه در درک سایر عوامل ژنتیکی که سن شروع علائم اچ‌دی را تغییر می‌دهند، به دست آورده است، آغاز کرد. به نظر می‌رسد این عوامل با ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن مرتبط هستند.

یکی دیگر از یافته‌های بزرگ اخیر این بوده است که CAGهای بسیار طولانی می‌توانند باعث شوند پیام HTT به طور متفاوتی پردازش شود و قطعه‌ای از پروتئین HTT ایجاد کند که بسیاری از دانشمندان فکر می‌کنند ممکن است یک محرک مهم اچ‌دی باشد. تیم جف از ابزارهایی برای پرسیدن این سوال استفاده کرده‌اند که کدام نوع HTT ممکن است نیاز به کاهش داشته باشد تا به بهبود علائم در موش‌هایی که مدل اچ‌دی هستند، کمک کند. داده‌های او نشان می‌دهد که رویکردهای هدف قرار دادن این قطعه (معروف به Htt1a) به نظر می‌رسد در موش‌ها برای بهبود علائم اچ‌دی بهتر عمل می‌کنند.

جف همچنین برخی از هشدارهای کلیدی این یافته‌ها را به ما یادآوری کرد. این تحقیق در موش‌هایی انجام شد که از بدو تولد CAGهای عظیمی را در هر سلول بدن خود حمل می‌کنند – که با نحوه عملکرد این در انسان‌ها مطابقت ندارد. با این حال، مدل‌های موش به محققان اجازه می‌دهند تا بررسی کنند که کدام نوع HTT ممکن است مشکل‌سازترین باشد. جف سوالی را که اغلب از او پرسیده می‌شود، برجسته کرد: اگر HTT1a در مدل‌های موش اچ‌دی اینقدر مهم است، چرا مطالعه آن در انسان‌ها اینقدر دشوار است؟ آیا این احتمالاً یک مصنوع است – چیزی که فقط در موش‌های اچ‌دی ظاهر می‌شود؟

برای بررسی این موضوع، جف با همکارانش از جمله دن چایلد (که قبلاً در مورد کار خود در مغز انسان صحبت کرد) همکاری کرد تا ببیند آیا می‌توانند HTT1a را در مغزهای اهدایی افراد مبتلا به اچ‌دی تشخیص دهند. این شامل بافت فردی با اچ‌دی نوجوانان بود که تعداد CAG بسیار طولانی داشت، نزدیک‌تر به آنچه در موش‌هایی که مدل اچ‌دی هستند، می‌بینیم. آنها از یک روش تصویربرداری جالب برای «دیدن» پیام ژنتیکی کدکننده این قطعه در نمونه‌های مختلف مغزی استفاده کردند. به نظر می‌رسد ممکن است HTT1a بیشتری در مغزهای اچ‌دی و JHD وجود داشته باشد.

این داده‌ها بسیار اولیه هستند، بنابراین جف و تیمش هنوز در حال بررسی آن هستند! روحیه این نشست همیشه ارائه داده‌های اولیه و تشویق گفتگوهایی بوده است که تحقیقات اچ‌دی را پیش می‌برد، بنابراین وقتی دانشمندان کارهای در حال انجام واقعی را به اشتراک می‌گذارند، عالی است. جف بار دیگر سخاوت باورنکردنی افراد مبتلا به اچ‌دی و خانواده‌هایشان را که کلید تمام این تحقیقات هستند، به ما یادآوری کرد. بدون مغزهایی که این افراد به علم اهدا کرده‌اند، هیچ یک از این کشفیات امکان‌پذیر نبود.

بررسی تنوع علائم در مجموعه داده‌های بزرگ اچ‌دی

آخرین سخنران جلسه صبح، جینگون یائو بود. جینگون در مورد چگونگی تأثیر اچ‌دی بر جامعه جهانی، و چگونگی تفاوت علائم در جمعیت‌های مختلف مردم در سراسر جهان تحقیق می‌کند. او اشاره کرد که اگرچه ما راه‌هایی برای ردیابی چگونگی توسعه و بدتر شدن اچ‌دی داریم، اما به ابزارهای بهتری برای درک تفاوت‌های بین افراد، نه تنها در علائم آنها بلکه در چگونگی تغییر مغز آنها در طول زمان نیاز داریم.

جینگون از داده‌های آزمایش‌های مشاهده‌ای بزرگ که افراد مبتلا به اچ‌دی را در طول زمان مطالعه می‌کنند، از جمله Enroll-HD، PREDICT-HD و TRACK-HD استفاده کرد. این مطالعات ماهیت و زمان‌بندی علائمی را که در سفر اچ‌دی هر شرکت‌کننده ظاهر می‌شوند، دنبال می‌کنند. جینگون آمار تخصصی و مدل‌های کامپیوتری را برای داده‌های هزاران شرکت‌کننده مبتلا به اچ‌دی به کار برد. او ویژگی‌ها و دسته‌های مختلف علائم را بررسی کرد و افراد را بر اساس اینکه عمدتاً علائم حرکتی، خلقی یا فکری داشتند، گروه‌بندی کرد.

جینگون تأکید کرد که در حالی که او اطلاعات جدیدی ایجاد نمی‌کند، مانند برخی از دانشمندان آزمایشگاهی، سازماندهی این اطلاعات می‌تواند بینش‌های جدیدی را در مورد زیرگروه‌های مختلف اچ‌دی و چگونگی بهترین درمان و مراقبت از افراد در مسیرهای مختلف آشکار کند. او همچنین به نشانگرهای زیستی و نتایج بالقوه – راه‌هایی که ما اچ‌دی و اثربخشی درمان‌های بالقوه را اندازه‌گیری می‌کنیم – نگاه کرد تا بفهمد چقدر خوب مسیرهای مختلف اچ‌دی را ثبت می‌کنند. این می‌تواند به ما بینش‌هایی در مورد اینکه چه کسی ممکن است بهترین کاندید برای یک آزمایش یا درمان آینده باشد، بدهد. همانطور که داده‌ها از جامعه اچ‌دی رشد می‌کند و قدرت محاسباتی بیشتر می‌شود، آمارشناسان ماهر و دانشمندان محاسباتی مانند جینگون برای تفسیر داده‌های انسانی به گونه‌ای که امکان آزمایش‌های بالینی بهتر و سریع‌تر و راه‌های خاص‌تر برای اندازه‌گیری موفقیت را فراهم کند، کلیدی هستند.

نمی‌خواهم حرف تکراری بزنم، اما این تحقیق تنها به دلیل همه کسانی که داوطلب شرکت در مطالعات مشاهده‌ای شدند، و اعضای خانواده آنها که از آنها حمایت کردند، امکان‌پذیر است. این مجموعه داده‌های عظیم برای محققانی مانند جینگون بسیار ارزشمند هستند تا بینش‌های جدیدی در مورد اچ‌دی به ما بدهند.

ریشه‌های تکوینی اچ‌دی

جلسه بعد از ظهر روز اول بر عملکردهای طبیعی پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون متمرکز بود که با سخنرانی ساندراین هامبرت آغاز شد. ساندراین اثرات تغییر ژن اچ‌دی را در طول تکوین مطالعه می‌کند تا ببیند چگونه ممکن است رشد و سلامت جنین را در اوایل تغییر دهد. گروه او بافت‌هایی از جنین‌های انسانی که ژن اچ‌دی را حمل می‌کنند، مطالعه کرده‌اند. آنها تغییراتی را کشف کرده‌اند که سال‌ها قبل از ظهور علائم، در اندازه برخی مناطق مغزی و در نحوه اتصالاتصال برش دادن پیام های RNA، برای حذف مناطق غیر کدکننده و اتصال به مناطق کد کننده. آنها رخ می‌دهد.

در مدل‌های موش اچ‌دی، تیم ساندراین بر رشد و سازماندهی لایه‌های سلولی در قشر مغز تمرکز کرده‌اند. این منطقه بزرگ مغز به علائم مرتبط با تفکر و عملکرد در اچ‌دی کمک می‌کند. یک بسته بزرگ از آکسون‌ها، قسمت‌های سیم‌مانند بلند نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها، وجود دارد که به سمت چپ و راست مغز اجازه می‌دهد با یکدیگر ارتباط برقرار کنند. این بسته و سلول‌هایی که با آنها در تماس است، الگوهای رشد و ارتباط متفاوتی را در اوایل تکوین در موش‌های مبتلا به اچ‌دی نشان می‌دهند.

آزمایشگاه ساندراین همچنین نشان داده است که تجویز یک داروی اصلاحی در یک پنجره اولیه تکوین در موش‌های جوان می‌تواند برخی از کمبودهای رشد، ساختار و ارتباطی مشاهده شده در نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های اچ‌دی را معکوس کند. این به عنوان یک درمان در نظر گرفته نشده است، بلکه راهی برای نشان دادن اهمیت این مسیرهای تکوینی اولیه است.

با توجه به اینکه بسیاری از درمان‌های تجربی واقعی بر کاهش هانتینگتین تمرکز دارند، ساندراین خود پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون را نیز مطالعه می‌کند و اینکه چگونه قسمت‌های مختلف داربست سلول، که شکل و ساختار آن را حفظ می‌کنند، هنگام حذف هانتینگتین تغییر می‌کنند. داده‌های او به نقش مهم هانتینگتین در مونتاژ گروه‌هایی از پروتئین‌ها که نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها را شکل می‌دهند و امکان حرکت بلوک‌های ساختمانی مهم را در داخل سلول‌ها، به ویژه در طول تکوین، فراهم می‌کنند، اشاره دارد. او تأکید کرد که ما در نهایت امیدواریم اچ‌دی را در اسرع وقت درمان کنیم، و درک اولین تغییرات مغزی که رخ می‌دهند می‌تواند نحوه و زمان مداخله را مشخص کند.

آیا تکرارهای اضافی CAG می‌توانستند به عنوان یک مزیت تکامل یافته باشند؟

سخنرانی بعدی از پگ نوپولوس بود که اچ‌دی را در جوانان و افراد در معرض خطر مطالعه می‌کند. با وجود اثرات مضر داشتن ژن اچ‌دی، پگ نشان داده است که طول‌های تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. طولانی‌تر می‌توانند در طول تکوین مغز مزایایی داشته باشند. پگ به HTT گسترش‌یافته متفاوت از بسیاری از افراد فکر می‌کند – مدل او این است که داشتن HTT گسترش‌یافته در اوایل زندگی مزایایی دارد، اما این مزیت با گذشت زمان کاهش می‌یابد. او حدس می‌زند که این مزیت اولیه می‌تواند دلیلی باشد که تکامل به تغییر ژنتیکی اچ‌دی اجازه داده است که باقی بماند.

برای بررسی این فرضیه، پگ اچ‌دی را در کودکان و بزرگسالان جوان مطالعه می‌کند. پگ سال‌هاست که این برنامه‌ها را اجرا می‌کند، از جمله برنامه‌های Kids-HD و Change-HD، که کودکان ۶ تا ۱۸ ساله در معرض خطر اچ‌دی را مطالعه کردند، با مطالعات پیگیری تا زمانی که این افراد ۳۰ ساله شدند.

از آنجایی که افراد در معرض خطر اچ‌دی ۵۰/۵۰ شانس داشتن ژن اچ‌دی را دارند، این گروه از شرکت‌کنندگان مطالعه شامل گروه‌های کنترل و افراد مبتلا به اچ‌دی بودند. همه آنها در طول سالیان متمادی ردیابی می‌شوند. آزمایش ژنتیکی فقط برای اهداف تحقیقاتی انجام می‌شود و نه شرکت‌کنندگان و نه محققان وضعیت ژنی هیچ فردی را نمی‌دانند.

دانستن (به صورت ناشناس) تعداد CAG شرکت‌کنندگان مبتلا به اچ‌دی به پگ و تیمش اجازه می‌دهد تا پیش‌بینی کنند که گروه‌های مختلف چه زمانی ممکن است شروع به نشان دادن علائم کنند. سپس تیم می‌تواند چگونگی تکامل علائم و نشانه‌های اچ‌دی را در طول زمان، از جمله مهارت‌های تفکر و تغییرات در ساختار مغز، نقشه‌برداری کند.

داده‌ها فرضیه آنها را تأیید کردند – شرکت‌کنندگانی که ژن اچ‌دی مثبت بودند، به نظر می‌رسید در این مرحله اولیه زندگی، از نظر آزمایش‌های تفکر، تصویربرداری مغز و نقشه‌برداری مدارهای مغزی، مزایایی داشتند. برخی داده‌های اولیه نشان می‌دهد که این اثرات ممکن است در سال اول زندگی رخ دهد، با شباهت یا حتی مزیت در مقایسه با گروه کنترل تا ۲۰ سال قبل از شروع پیش‌بینی‌شده. این نقطه ۲۰ ساله یک نقطه عطف کلیدی است که در آن به نظر می‌رسد کمبودهای ژن اچ‌دی ظاهر می‌شوند.

سپس پگ در مورد اینکه چرا این ممکن است در تکامل اتفاق افتاده باشد، صحبت کرد. دانشمندانی که زیست‌شناسی تکاملی را مطالعه می‌کنند، معتقدند که ژن‌هایی مانند HTT با کد حروف DNA تکراری ممکن است مفید باشند – مانند دکمه‌های تنظیم برای ویژگی‌های مختلف عمل می‌کنند. مشکلات عمدتاً با پیری ظاهر می‌شوند. پگ این را به داشتن یک گروه ساخت و ساز با تعداد زیادی سازنده و تعداد کمی از افراد در حال تعمیر تشبیه می‌کند. در ابتدا همه چیز خیلی خوب پیش می‌رود، با ساخت و ساز زیاد، اما بدون نگهداری خوب، ساختمان شروع به خراب شدن می‌کند.

ایده داشتن یک مبنای تکاملی برای اچ‌دی می‌تواند یک موضوع حساس باشد، اما ارائه قدرتمند پگ و رفاقت بین محققان فضا را سبک‌تر کرد، و شرکت‌کنندگان با شوخی گفتند که CAGهای اضافی نه تنها مزایای شناختی اولیه، بلکه ظاهر خوب را نیز به ارمغان می‌آورند.

HAP40: شریکی ثابت برای HTT

در ادامه از اریش وانکر شنیدیم که پروتئین HTT را مطالعه می‌کند – چه کاری انجام می‌دهد و چگونه در سلول کار می‌کند. اریش و تیمش بر درک پروتئینی که با HTT همکاری می‌کند، معروف به HAP40، تمرکز کرده‌اند تا تأثیر آن را بر HTT در سلامت و بیماری بررسی کنند. هنگامی که آنها HTT را از سلول‌ها خارج می‌کنند، همیشه HAP40 را می‌بینند که همراه آن است و به شدت متصل است. این زمانی که تکرارهای CAG افزایش می‌یابد و پروتئین HTT گسترش می‌یابد، تغییر نمی‌کند.

اریش و تیمش تصاویری را در سلول‌ها ثبت کردند و دیدند که HTT و HAP40 همیشه در نزدیکی هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است سلول، جایی که تمام DNA ذخیره می‌شود، با هم هستند. این منطقه حاوی بسیاری از ماشین‌آلات برای ساخت و پردازش مولکول‌های پروتئین بود که جالب توجه بود. سپس، آنها سلول‌هایی را بدون هیچ HAP40 ساختند و دیدند که سطح HTT به طور قابل توجهی کاهش یافت. اریش همچنین مشتاق بود تا اطلاعات بیشتری در مورد رابطه HAP40 و HTT به دست آورد – به نظر می‌رسد HAP40 همیشه به HTT چسبیده است و هنگامی که HAP40 حذف می‌شود، HTT ناراضی است.

آنها از یک برچسب نورافشان ویژه برای انجام اندازه‌گیری‌های دقیق از شکل HTT استفاده کردند. هنگامی که HAP40 وجود نداشت، HTT شکل متفاوتی داشت و به شرکای اتصالاتصال برش دادن پیام های RNA، برای حذف مناطق غیر کدکننده و اتصال به مناطق کد کننده. متفاوتی می‌چسبید، که نشان می‌دهد HAP40 برای عملکرد صحیح HTT مهم است. در نهایت، تیم اریش نشان داده است که حذف HAP40 در نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها توانایی آنها را در تشخیص و حذف زباله‌های سلول مختل می‌کند. در نتیجه، گروه پاکسازی شروع به دور ریختن HTT اضافی در خارج از سلول‌ها می‌کند.

اریش به دانشمندانی که هانتینگتین و کاهش هانتینگتین را مطالعه می‌کنند، هشدار داد که HTT و HAP40 را به عنوان یک بسته کامل در نظر بگیرند.

نتایج AMT130 uniQure و استفاده از بازوهای مقایسه‌کننده خارجی در بیماری‌های نادر

جلسه بعدی شامل سخنرانی‌هایی در مورد آزمایش‌های بالینی جاری یا آتی بود. ابتدا، سارا تبریزی، غولی در زمینه توسعه داروهای اچ‌دی، در مورد چگونگی مقایسه داده‌ها از مطالعات مشاهده‌ای (شامل شرکت‌کنندگانی که هیچ دارویی دریافت نکردند) با داده‌ها از شرکت‌کنندگان در آزمایش‌های داروهای تجربی صحبت کرد. با توجه به هیجان اخیر پیرامون آزمایش ژن‌درمانیدرمانی درمان uniQure، او می‌خواست توضیح دهد که چرا این نوع «بازوی کنترل خارجی» در آزمایش‌های بالینی بیماری‌های نادر مهم است.

سارا توضیح داد که وقتی تعداد زیادی از شرکت‌کنندگان بالقوه در آزمایش وجود ندارد، و یک بیماری شدید است و درمان‌های کمی دارد، ممکن است همیشه امکان‌پذیر یا اخلاقی نباشد که آزمایش‌هایی را انجام دهیم که در آنها افراد باید برای مدت طولانی از دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. استفاده کنند، یا تحت یک روش «ساختگی» تهاجمی قرار گیرند. در سال‌های اخیر، آژانس‌های نظارتی مانند FDA در ایالات متحده یا EMA در اروپا به برخی از آزمایش‌های بیماری‌های نادر اجازه داده‌اند که به همه شرکت‌کنندگان دارو بدهند و این شرکت‌کنندگان را با افرادی خارج از آزمایش که به سادگی در طول زمان پیگیری شده‌اند، مقایسه کنند.

در مواردی که این امر مجاز است، آژانس‌های نظارتی اغلب به چندین تحلیل داده دقیق نیاز دارند تا اطمینان حاصل شود که مزایا صرفاً به دلیل اثر دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. نیست – پدیده‌ای که در آن شرکت‌کنندگان در آزمایش ممکن است حتی بدون دریافت دارو بهتر عمل کنند. در آزمایش‌های اچ‌دی، یک اثر دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. شناخته شده وجود دارد، به ویژه در ۱۸ ماه اول آزمایش یک دارو. چیزی در مورد واقعیت ساده مشارکت در یک آزمایش بالینی وجود دارد که منجر به سطحی از کاهش کندتر یا بهبود می‌شود. سارا از شرکت‌ها در جمع می‌خواهد که این را در طراحی آزمایش و تحلیل داده‌های خود در نظر بگیرند.

سارا تأکید کرد که حامیان مالی (شرکت‌هایی که آزمایش‌های اچ‌دی را اجرا می‌کنند) باید با آژانس‌های دولتی زود، مکرر و با طراحی‌های مطالعه دقیق و داده‌های با کیفیت بالا درگیر شوند تا بهترین شانس را برای استفاده از این نوع «بازوهای کنترل خارجی» داشته باشند. خوشبختانه، حوزه اچ‌دی مطالعات دقیقی مانند Enroll-HD دارد که، در تئوری، می‌تواند از این امر حمایت کند.

دهه‌ها کار پیش‌بالینی منجر به آزمایش AMT-130 uniQure شد، یک ژن‌درمانیدرمانی درمان که یک بار از طریق جراحی مغز انجام می‌شود. این دارو برای کاهش HTT طبیعی و گسترش‌یافته در سلول‌های مغزی طراحی شده است. سارا برخی از آخرین داده‌ها از این آزمایش را مرور کرد. او تأکید کرد که این مطالعه در حال انجام است – ما داده‌ها را تا ۳ سال دیده‌ایم، اما شرکت‌کنندگان برای ۵ سال و شاید بسیار طولانی‌تر پیگیری خواهند شد. یک بخش از مطالعه شامل یک گروه کوچک جراحی «ساختگی» بود – آنها هیچ دارویی دریافت نکردند. از آنجایی که برخی از این گروه پس از یک سال دارو را دریافت کردند یا مطالعه را ترک کردند، این گروه مقایسه‌ای بسیار خوبی نبود، و طراحی آن نیز یک چالش اخلاقی ایجاد می‌کند.

سارا اکنون در حال توضیح فرآیند دقیق است که uniQure (با ورودی دانشمندان، آمارشناسان و نهادهای نظارتی) بر اساس آن در مورد داده‌ها و تحلیل‌هایی که برای مقایسه افرادی که AMT-130 دریافت کردند با افرادی که در آزمایش‌های مشاهده‌ای مانند Enroll-HD شرکت کردند، تصمیم گرفت. یک روش آماری دقیق، به نام تطبیق امتیاز تمایل، می‌تواند برای کمک به تعادل داده‌ها از مطالعات داروی تجربی با مطالعات مشاهده‌ای استفاده شود، تا گروه‌ها بتوانند به طور عادلانه‌تری مقایسه شوند.

با بازبینی داده‌ها از ۳ سال پس از دریافت AMT-130 توسط شرکت‌کنندگان، و مقایسه این با داده‌های کنترل خارجی، سارا اشاره می‌کند که گروه‌ها واقعاً در این نقطه زمانی شروع به جدا شدن می‌کنند، با بهبود شرکت‌کنندگان در آزمایش به گونه‌ای که فراتر از اثر دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. است. او اشاره می‌کند که شرکت‌کنندگانی با اچ‌دی وجود دارند که پس از دریافت AMT-130، توانستند به کار بازگردند. در حالی که این کاملاً حکایتی است (چیزی نیست که بتوان آن را به صورت علمی اندازه‌گیری کرد)، اما چیزی است که او قبلاً در تجربه خود به عنوان پزشک اچ‌دی مشاهده نکرده است.

در همان زمان، سطح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز، نشانگر نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌های آسیب‌دیده، در افرادی که AMT-130 دریافت کردند، کاهش یافت، که می‌تواند به این معنی باشد که مغز بیشتر محافظت می‌شود. به طور معمول، ما انتظار داشتیم که این در همان بازه زمانی به طور قابل توجهی افزایش یابد.

مهم است که توجه داشته باشیم که این مشاهدات در گروه بسیار کوچکی از افرادی که AMT-130 دریافت کردند، دیده شد، و داده‌های ۴ و ۵ ساله اطلاعات بیشتری را به همراه خواهد داشت. با این حال، سارا خوشبین است که این یک گام رو به جلو برای اچ‌دی است و نشان می‌دهد که درمان مؤثر امکان‌پذیر است. او تأکید می‌کند که مقایسه‌های خارجی با گروه‌های دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. واقعی متفاوت است، که تفسیر داده‌های uniQure را دشوار و احتمالاً تأثیر آن را کمتر می‌کند. با این حال، مسائل اخلاقی جدی با مطالعاتی وجود دارد که از شرکت‌کنندگان می‌خواهند تحت جراحی تهاجمی قرار گیرند و احتمالاً دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. دریافت کنند.

این سخنرانی برخی نکات را در مورد مقایسه مجموعه‌های داده‌های متفاوت روشن کرد و سوالات مهمی را در مورد دقت علمی و اخلاق مطرح کرد.

Origami Therapeutics: کاهش هانتینگتین با پاکسازی زباله‌ها

سخنران بعدی بث هافمن از Origami Therapeutics بود. این شرکت در حال ساخت دارویی است که می‌تواند به صورت قرص مصرف شود و برای کاهش تنها پروتئین HTT گسترش‌یافته با فرستادن آن به سطل زباله سلول طراحی شده است. Origami «غربالگری‌های» گسترده‌ای از بسیاری از داروهای بالقوه انجام داد تا ببیند آیا می‌توانند به پاکسازی توده‌های مضر هانتینگتین کمک کنند و اطمینان حاصل کنند که داروها مستقیماً برای سلول‌ها سمی نیستند. سپس آنها کاندیداهای برتر خود را با دقت بیشتری در مدل‌های حیوانی اچ‌دی آزمایش کردند.

این شرکت بر اتوفاژی تمرکز دارد، سیستمی که به سلول‌ها اجازه می‌دهد مواد ناخواسته، آسیب‌دیده یا مضر را جذب و دفع کنند. این سیستم در اچ‌دی مختل می‌شود، و Origami یک داروی بالقوه به نام ORI-003 را شناسایی کرده است که به نظر می‌رسد به بازگرداندن آن کمک می‌کند. تیم بث ORI-003 را در مدل‌های سلولی و موشی اچ‌دی آزمایش کرد و تغییرات مثبتی در سلامت سلول و کاهش تجمع HTT مضر در مغز موش مشاهده کرد. به نظر می‌رسد این دارو هم هانتینگتین کامل و هم برخی قطعات کوچکتر را که ممکن است مضرتر باشند، هدف قرار می‌دهد.

به عنوان گام بعدی، Origami امیدوار است آزمایش‌ها را در حیوانات در آماده‌سازی برای آزمایش‌های ایمنی بالینی آینده ادامه دهد، که ممکن است در اسرع وقت ۱۸ ماه دیگر آغاز شود، اگر نتایج و بودجه اضافی اجازه دهد.

LoQus23 Therapeutics: مهار MSH3 به عنوان درمانیدرمانی درمان برای اچ‌دی

در ادامه، از کارولین بن از LoQus23 شنیدیم، شرکتی که در حال توسعه یک مولکول کوچک برای هدف قرار دادن MSH3 است. MSH3 یک اصلاح‌کننده ژنتیکی اچ‌دی است، به این معنی که «املای» ژنتیکی و عملکردهای آن می‌تواند زمان شروع علائم اچ‌دی را تغییر دهد. این پروتئین در ترمیم DNA نقش دارد و شناخته شده است که در ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن – گسترش مداوم تکرارهای CAG در طول زمان که ممکن است باعث آسیب سلولی و منجر به شروع زودتر اچ‌دی شود – نقش دارد.

امید است که مسدود کردن MSH3 با یک دارو، شروع اچ‌دی را به تأخیر بیندازد. کارولین همچنین به مزایای توسعه مولکول‌های کوچک برای اچ‌دی اشاره کرد – آنها می‌توانند به صورت خوراکی مصرف شوند، به سلول‌های سراسر بدن و مغز برسند، می‌توانند برای بهترین دوز تنظیم شوند و در صورت نیاز متوقف شوند.

این اولین باری است که LoQus (یا هر شرکت دیگری!) داده‌های in vivo (حیوانی) را از یک داروی واقعی که MSH3 را هدف قرار می‌دهد، نشان داده است. این دارو LQT-2011 نام دارد، و آنها نشان می‌دهند که فعالیت MSH3 و شرکای آن را محدود می‌کند، وارد مغز موش‌های اچ‌دی می‌شود، و مهم‌تر از همه، گسترش تکرارهای CAG را کند می‌کند. LoQus یک داروی بهبود یافته و نسل بعدی به نام LQT-23 را توسعه داده است که عملکرد مشابه یا بهتری دارد، و آنها در حال حرکت به سمت بالین در آینده نزدیک هستند!

Latus Bio: پیشبرد یک داروی ژنتیکی برای اچ‌دی

آخرین شرکتی که از آن شنیدیم Latus Bio بود، با ارائه‌ای از جانگ-هو چا. Latus از فناوری جالبی که در آزمایشگاه بو دیویدسون توسعه یافته است، استفاده می‌کند، که از ویروس‌های بی‌ضرر برای رساندن داروها به قسمت‌های مختلف بدن، از جمله مغز، استفاده می‌کند. برای برنامه اچ‌دی خود، Latus در حال توسعه یک ژن‌درمانیدرمانی درمان است که توسط یکی از این ویروس‌های جدید جالب که می‌تواند به قسمت‌های عمیق مغز برسد، منتقل شود. در این ویروس دارویی بسته‌بندی خواهد شد که MSH3 را هدف قرار می‌دهد و سطح این پروتئین را کاهش می‌دهد.

این مشابه کاری است که Loqus23 انجام می‌دهد (هدف قرار دادن MSH3) اما با رویکردی متفاوت – یک بار و برای همیشه به مغز رساندن، به جای قرصی که روزانه یا هفتگی مصرف می‌شود. ویروس فانتزی که آنها توسعه داده‌اند در مدل‌های حیوانی مختلف، از جمله پستانداران، آزمایش شده است و آنها نشان داده‌اند که می‌تواند به ساختارهای مغزی مهم برای اچ‌دی برسد و محموله خود را تحویل دهد. در طراحی دارو بسیار مهم است که از عوارض جانبی ژنتیکی ناخواسته که می‌تواند فراتر از اچ‌دی آسیب برساند، جلوگیری شود. برای کاهش MSH3، Latus یک میکرو RNA (miRNA) طراحی کرد که به طور انحصاری MSH3 را هدف قرار می‌دهد، که نشان می‌دهد اثرات «خارج از هدف» باید بسیار ناچیز باشد.

آنها به دنبال این بودند که ببینند داروی آنها چگونه بر ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن تأثیر می‌گذارد، فرآیندی که طی آن تکرارهای CAG می‌توانند در طول زمان در برخی سلول‌های بدن طولانی‌تر شوند. هرچه داروی بیشتری استفاده می‌کردند، MSH3 بیشتر کاهش می‌یافت، و کاهش بیشتری در ناپایداری سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن مشاهده می‌کردند – خبر خوب! آنها توانستند این را در مدل‌های حیوانی مختلف نشان دهند، که تشویق‌کننده است زیرا Latus در حال آماده شدن برای انجام یک آزمایش بالینی با این دارو در آینده نزدیک است (امیدواریم!).

آنها مدل‌سازی کرده‌اند که این چه سودی برای حفظ سلامت نوروننورون سلول های مغزی که اطلاعات را ذخیره و انتقال می دهند‌ها می‌تواند داشته باشد و نتایج دلگرم‌کننده است. این مدل‌سازی به آنها کمک خواهد کرد تا دقیقاً بفهمند چقدر ویروس باید تحویل دهند، و کدام افراد مبتلا به اچ‌دی (یعنی در چه سن و با چه تعداد CAG) ممکن است بهترین کاندیداها برای دریافت آن در آزمایش‌های اولیه باشند. در حالی که آزمایش‌های بالینی اغلب برای به دست آوردن پاسخ‌ها در اسرع وقت در زیرمجموعه خاصی از افراد مبتلا به اچ‌دی طراحی می‌شوند، مدل‌سازی Latus نشان می‌دهد که افراد در بسیاری از مراحل اچ‌دی می‌توانند از داروی آنها بهره‌مند شوند.

هیجان‌انگیز اینکه، Latus انتظار دارد تا پایان سه ماهه سوم امسال یک IND (درخواست داروی جدید تحقیقاتی) را ارسال کند! این نوع درخواست به این معنی است که آنها با FDA در ارتباط هستند و برای شروع یک آزمایش بالینی برای آزمایش این دارو در انسان‌ها آماده می‌شوند.

فردا با ما همراه باشید!

این پایان روز اول در سمپوزیوم دوسالانه میلتون وکسلر HD 2026 است. اما خبر خوب! ۲ روز دیگر از سخنرانی‌ها باقی مانده است، پس برای به‌روزرسانی‌های بیشتر در مورد آخرین تحقیقات در زمینه اچ‌دی با ما همراه باشید.

خلاصه نکات برجسته:

• تحقیقات اچ‌دی به طور فزاینده‌ای بر مراحل اولیه بیماری متمرکز شده است. آن روسر پیشرفت‌ها در درک پیشرفت مادام‌العمر اچ‌دی را، در کنار چالش اندازه‌گیری تغییرات ظریف به اندازه کافی برای آزمایش درمان‌های پیشگیرانه، برجسته کرد.
• بافت مغز انسان پیچیدگی اچ‌دی را آشکار می‌کند. مطالعات الگوهای از دست دادن سلول‌های مغزی را با علائم مختلف مرتبط دانستند و پیشنهاد کردند که پاتولوژی TDP-43 می‌تواند در برخی افراد به بیماری کمک کند، و تأکید کردند که اچ‌دی به صورت بیولوژیکی جداگانه رخ نمی‌دهد.
• دانشمندان در حال اتصالاتصال برش دادن پیام های RNA، برای حذف مناطق غیر کدکننده و اتصال به مناطق کد کننده. گسترش سوماتیکسوماتیک مرتبط به بدن CAG با اشکال بالقوه مضر هانتینگتین هستند. داده‌های اولیه مغز انسان نشان می‌دهد که رونویسیرونویسی اولین مرحله در ساخت پروتئین از دستور ذخیره شده در یک ژن. رونویسی به معنای ساختن یک کپی از ژن به صورت RNA، یک پیام رسان شیمیایی مشابه DNA است. HTT1a ممکن است در اچ‌دی افزایش یابد، که یافته‌ها از مدل‌های موش را تأیید می‌کند، اما هنوز اثبات نمی‌کند.
• بینش‌های جدید در مورد زیست‌شناسی طبیعی هانتینگتین می‌تواند بر استراتژی‌های درمانیدرمانی درمان تأثیر بگذارد. سخنرانی‌ها اثرات تکوینی ژن اچ‌دی، اثرات احتمالی اولیه زندگی تکرارهای CAG طولانی‌تر، و رابطه نزدیک بین HTT و شریک آن HAP40 را بررسی کردند.
• خط لوله درمانیدرمانی درمان همچنان در حال تنوع است. به‌روزرسانی‌ها از AMT-130 و چالش‌های مقایسه‌های کنترل خارجی، تا رویکردهای هدف قرار دادن HTT گسترش‌یافته و MSH3، از جمله مولکول‌های کوچک و ژن‌درمانیدرمانی درمان‌هایی که به سمت آزمایش‌های بالینی حرکت می‌کنند، متغیر بود.