آیا بالاخره به آن PETی که همیشه می‌خواستیم می‌رسیم؟

پژوهشگران بیماری هانتینگتون مدت‌هاست مشتاقانه منتظر یک PET جدید بوده‌اند. نه، منظور یک توله‌سگ یا بچه‌گربه یا حتی یک لاک‌پشت خانگی نیست، بلکه یک ردیاب PET برای مشاهده پروتئین هانتینگتین (HTT) در افراد زنده است. PET مخفف «توموگرافی گسیل پوزیترون» است؛ یک روش تصویربرداری که می‌تواند غلظت و توزیع پروتئین‌ها را در مغز افراد زنده نقشه‌برداری کند. تصویربرداری PET از یک ماده شیمیایی رادیواکتیوِ ایمن و تزریقی استفاده می‌کند که «ردیاب» یا «لیگاند» نام دارد و طوری طراحی شده است که به یک پروتئین مشخص در مغز متصل شود. ردیاب‌های PET برای آمیلوئید بتا دهه‌هاست وجود دارند و جزء حیاتی پژوهش‌های بالینی و درمان بیماری آلزایمر بوده‌اند.

بنیاد CHDI، یک بنیاد زیست‌پزشکیِ غیرانتفاعی که به‌طور ویژه بر درمان‌های بیماری هانتینگتون (HD) تمرکز دارد، پیشگام تلاش‌ها برای توسعه ردیابی مشابه برای HD بوده است؛ ردیابی که برای اتصال به شکل‌های جهش‌یافته پروتئین HTT طراحی شده است. دو مقاله اخیر از CHDI، با همکاری پژوهشگران بلژیکی، امیدوارکننده‌ترین لیگاند PET تا امروز را ارزیابی کرده‌اند.

ردیاب PET دقیقاً چیست و چگونه کار می‌کند؟

ردیاب PET ترکیبی است که برای اتصال به یک هدف مشخص (در اینجا پروتئین HTT) طراحی می‌شود تا بتوان آن را مشاهده کرد. ردیاب با یک ایزوتوپ رادیواکتیو برچسب‌گذاری می‌شود؛ نسخه‌ای ناپایدار از یک عنصر شیمیایی که تابش آزاد می‌کند. بیایید برای یک لحظه به کلاس شیمی دبیرستان‌تان برگردیم (اگر نه، به بخش بعدی بروید—قضاوت‌تان نمی‌کنیم).

در فرایند واپاشی رادیواکتیو، ایزوتوپِ ردیاب پوزیترون‌هایی آزاد می‌کند که به‌سرعت با الکترون‌های اتم‌های بافت‌های اطراف برخورد می‌کنند. این برخورد هر دو ذره را نابود می‌کند و جرمِ ترکیبی آن‌ها را به انرژی به شکل پرتوهای گاما تبدیل می‌کند. اسکنر PET حلقه‌ای از آشکارسازها دارد که پرتوهای گاما را ثبت می‌کنند و سپس یک الگوریتم رایانه‌ای این سیگنال را به یک تصویر سه‌بعدی تبدیل می‌کند که مکان دقیق و مقدار پروتئین هدف را در مغز نشان می‌دهد. خیلی پیچیده به نظر می‌رسد، اما خیلی هم جالب است.

صبر کنید، مگر تابش برای شما بد نیست؟

خب، بستگی دارد… همه ما هر روز در معرض سطوح پایین تابش قرار داریم. این مواجهه‌ها شامل تابش‌های محیطی است، مثل مواد معدنی موجود در خاک یا آب، یا ناشی از فعالیت‌هایی مانند پرواز با هواپیما یا گرفتن عکس دندان‌پزشکی با اشعه ایکس. این سطوح پایین تابش مضر نیستند. در بیشتر کشورها نهادهای نظارتی وجود دارند که برای حفاظت از مردم، حدود ایمن مواجهه را تعیین می‌کنند، چون می‌دانیم سطوح بالای مواجهه با تابش می‌تواند بسیار خطرناک باشد.

ردیاب‌های رادیواکتیوی که در تصویربرداری PET استفاده می‌شوند طوری مهندسی شده‌اند که عمر بسیار کوتاهی داشته باشند، بنابراین برای بیمار خطری ایجاد نمی‌کنند. رایج‌ترین ردیاب‌ها از فلوئور-۱۸ استفاده می‌کنند که به اندازه کافی در بدن می‌ماند تا تصویر مغز ایجاد شود، اما بعد از آن به‌سرعت تجزیه می‌شود. تابش ناشی از ردیاب تقریباً به‌طور کامل ظرف ۲۴ ساعت از بدن از بین می‌رود. این موضوع برای ایمن نگه داشتن بیمار و عزیزانش مهم است.

چرا به یک ردیاب PET برای بیماری هانتینگتون نیاز داریم؟

همان‌طور که ردیاب‌های PET آمیلوئید رویکرد بالینیِ درمان و مدیریت بیماری آلزایمر را متحول کرده‌اند، انتظار داریم ردیاب PET برای HTT نیز همین کار را برای HD انجام دهد. در حال حاضر روش‌هایی برای محاسبه مقدار پروتئین HTT در مایعات بدن وجود دارد، مانند مایع مغزی‌نخاعی که مغز را احاطه می‌کند و پلاسما (بخشی از خون)، اما هیچ راهی برای مشاهده مستقیم توده‌های پروتئین HTT—که «تجمعات» نامیده می‌شوند—در مغز زنده وجود ندارد. تجمعات HTT با پیشرفت بیماری در مغز انباشته می‌شوند و هدف بسیاری از درمان‌های دارویی جدید هستند؛ بنابراین دانستن اینکه چه مقدار از آن‌ها وجود دارد و اینکه آیا یک دارو در حال تغییر آن است یا نه، به توسعه دارو برای HD کمک خواهد کرد.

یک ردیاب PET قابل‌اعتماد، مکان دقیق و شدت تجمعات سمی HTT را در یک فرد زنده نشان می‌دهد. با وجود درمان‌های دارویی جدید فراوانی که برای کاهش سطح پروتئین HTT جهش‌یافته یا جلوگیری از تشکیل تجمعات HTT طراحی شده‌اند، تصویربرداری PET راهی مستقیم برای سنجش این خواهد بود که این درمان‌ها در مغز چقدر خوب عمل می‌کنند و دقیقاً کجا اثر می‌گذارند. علاوه بر این، به پزشکان کمک می‌کند افرادی را انتخاب کنند که احتمالاً برای شرکت در یک کارآزمایی بالینی مشخص مناسب‌ترند و به پژوهشگران امکان می‌دهد پیگیری کنند که تجمعات HTT چگونه با علائم و پیامدهای بیماری همخوانی دارند.

چقدر نزدیک هستیم؟

در دهه گذشته، CHDI یک برنامه جامع را برای مقابله با چالش‌های توسعه ردیاب PET برای HTT رهبری کرده است. HDBuzz پیش‌تر این موضوع را در ژوئیه ۲۰۲۵ پوشش داده بود و قول دادیم وقتی خبر بیشتری داشتیم به‌روزرسانی کنیم—امروز همان روز است!

در آن مطالعه ۲۰۲۵، ردیاب PETی به نام CHDI-180R که به‌طور گسترده در موش‌های مدل HD و میمون‌ها مشخصه‌یابی شده بود، بالاخره در انسان‌های زنده آزمایش شد. متأسفانه آن ردیاب برای مطالعات بالینی نامناسب تشخیص داده شد؛ عمدتاً به دلیل اختصاصیت پایین برای پروتئین سمی HTT و تکرارپذیری ضعیف وقتی در یک فرد دو بار آزمایش شد. نسخه‌های دیگری از CHDI-180R توسعه یافتند، اما بهتر از نسخه اصلی عمل نکردند.

در اواخر ۲۰۲۵، یک رده جدید از ردیاب‌ها بر اساس ساختار مولکولی متفاوتی شناسایی شد. عملکرد یکی از این ردیاب‌های جدید، به نام CHDI-385، موضوع دو مقاله‌ای بود که اوایل امسال با همکاری همان گروه بلژیکی منتشر شد.

مطالعات چه چیزی نشان دادند؟

در مطالعه اول، ردیاب PET (که از فلوئور-۱۸ استفاده می‌کند) در موش‌های مدل HD آزمایش شد و در مقایسه با ردیاب‌های قبلی، اتصال اختصاصی بیشتری به پروتئین سمی HTT نشان داد. یعنی فقط در مغز موش هانتینگتون دیده شد و در موش کنترل که ژن HD را ندارد دیده نشد. این ردیاب همچنین در موش‌های جوان HD هم کار کرد که سطح پروتئین سمی در آن‌ها بسیار پایین بود. این بخش از مطالعه مهم است، چون یک ردیاب حساس می‌تواند به شناسایی افرادی کمک کند که در مراحل اولیه فرایند بیماری هستند.

علاوه بر این، به نظر می‌رسید ردیاب PET جدید پایدار است، در مغز باقی می‌ماند، اما در عین حال می‌تواند پاک‌سازی هم بشود. این مشابه چیزی بود که با ردیاب‌های اولیه‌شان مشاهده کرده بودند. این ویژگی‌ها مهم‌اند تا مطمئن شویم ردیاب به اندازه کافی در مغز می‌ماند تا به‌طور اختصاصی به هدفش متصل شود، در حالی که از اهداف غیر اختصاصی شسته و دور می‌شود. با این حال، این ردیاب جدید اولین موردی بود که وقتی آن را چندین بار در همان حیوان آزمایش کردند، سازگاری بیشتری نشان داد. پژوهشگران نشان دادند تصاویر PET از آزمایش‌های تکراری در همان موش تقریباً یکسان بودند که نشان‌دهنده تکرارپذیری عالی است؛ ویژگی‌ای که در مطالعه قبلی از دست‌شان در رفته بود.

در مطالعه دوم، گروه بررسی کرد ردیاب PET جدید چگونه در سراسر بدن توزیع می‌شود و پس از تزریق، بدن چه مقدار تابش جذب می‌کند. پژوهشگران با استفاده از یک نرم‌افزار که برای محاسبه دوزهای بهینه تابش برای انسان طراحی شده است، نشان دادند ردیاب PET منتخب آن‌ها می‌تواند چندین بار در طول یک سال تجویز شود و همچنان پایین‌تر از آستانه حداکثریِ تعیین‌شده توسط نهادهای نظارتی در ایالات متحده و اروپا باقی بماند.

خب، قدم بعدی چیست؟

همان‌طور که بالاتر اشاره شد، ردیاب PET برای HTT برای مراقبت بالینیِ HD بازی را عوض خواهد کرد. اما رسیدن به آن PETی که منتظرش بوده‌ایم، در نهایت به این بستگی دارد که ردیاب PET جدید در افراد انسانی چقدر خوب کار کند.

همه نشانه‌ها حاکی از آن است که CDHI-385 امیدوارکننده‌ترین گزینه‌ای است که تا امروز شناسایی شده، اما گام بعدی این است که این ردیاب در یک مطالعه بالینی آزمایش شود تا ببینیم آیا در انسان هم به همان خوبی عمل می‌کند یا نه. پژوهشگران با توجه به ناامیدی‌های گذشته، در خوش‌بینی بیش از حد محتاط‌اند، اما در این زمینه از همیشه نزدیک‌تر شده‌ایم.

خلاصه

• دانشمندان به ردیاب PETی نزدیک‌تر می‌شوند که بتواند پروتئین سمی هانتینگتین (HTT) را در مغز زنده شناسایی کند.
• مواجهه با تابش ناشی از ردیاب‌های PET کم و کوتاه‌مدت است و داده‌های اولیه نشان می‌دهد استفاده تکراری ایمن است.
• یک ردیابِ کارآمد به پژوهشگران اجازه می‌دهد ببینند تجمعات HTT کجا انباشته می‌شوند و آن‌ها را در طول زمان دنبال کنند.
• یک ردیاب جدید (CHDI-385) در مطالعات موشی اختصاصیت، حساسیت و تکرارپذیری بالایی نشان می‌دهد.
• ردیاب‌های قبلی آن‌قدر که امیدوار بودیم مؤثر نبودند، بنابراین آزمایش در انسان عامل تعیین‌کننده واقعی برای کارآمد بودن این ردیاب خواهد بود.
• اگر موفق باشد، این ابزار می‌تواند توسعه دارو را سرعت ببخشد و کارآزمایی‌های بالینی در HD را بهبود دهد.