کنگره تحقیقات بالینی بیماری هانتینگتون ۲۰۲۵ – روز دوم

ما برای روز دوم کنگره تحقیقات بالینی بیماری هانتینگتون (HD) در نشویل، تنسی برگشته‌ایم! دنیل کلاسن از HSG و کریستینا سامپایو از CHDI جلسه را با مروری بر آنچه در تحقیقات و اکتشافات بالینی بیماری هانتینگتون خواهیم شنید، آغاز می‌کنند.

آنها به جستجوی نشانگرهای زیستی، سر و صدای ناشی از نتایج اخیر uniQure و همچنین همکاری بین HSG و CHDI که این کنگره جدید را راه‌اندازی کرده است، اشاره می‌کنند.

سخنرانی اصلی: پیشرفت در تحولات بالینی

اولین سخنرانی، سخنرانی اصلی دکتر مریت کادکوویچ از دانشگاه هاروارد/MGH بود که به کار خود در اجرای «آزمایش‌های پلتفرم» در ALS پرداخت، که در آن چندین درمان با یک گروه کنترل مشترک مقایسه می‌شوند. سخنرانی او بر آنچه حوزه HD می‌تواند از محققان ALS بیاموزد و برعکس، متمرکز بود.

جامعه ALS شباهت‌های زیادی به HD دارد – تحقیقات با آزمایش‌های مداوم، یک جامعه فعال و شبکه‌های آزمایشی جهانی، به درک بهتری از این بیماری رسیده است. با این حال، حوزه ALS دارای درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری متعدد و بیش از ۳۰۰ شرکت در این حوزه است. محققان ALS به طور خاص به همکاری آزاد متعهد هستند و دکتر کادکوویز ریاست NEALS (کنسرسیوم شمال شرقی ALS) را بر عهده دارد که آموزش‌هایی را برای محققان بالینی برگزار می‌کند و پروژه‌های کلان داده را ترویج می‌دهد. بسیاری از شرکت‌ها در حوزه ALS داده‌های کنترل خود را در یک پایگاه داده مشترک به اشتراک می‌گذارند که می‌تواند برای آزمایش‌های آینده مفید باشد.

او کنسرسیوم دیگری به نام ALLALS را توصیف کرد، یک تلاش چند نهادی برای سازماندهی چشم‌انداز تحقیقات بالینی ALS، که با سازمان‌های نظارتی همکاری می‌کند و مطالعاتی را برای درک مراحل اولیه بیماری، پیگیری پیشرفت و شناسایی نشانگرهای زیستی جدید سازماندهی می‌کند. دکتر کادکوویز در مورد تکامل تحقیقات ALS و آزمایش‌های بالینی عمده‌ای که منجر به داروهای موفقی می‌شود که می‌توانند طول عمر افراد را افزایش دهند، صحبت کرد. تأیید سریع توفرسن بر اساس تغییرات در سطح NfL بود، همان نشانگر زیستی که در بسیاری از آزمایش‌های HD ردیابی می‌شود.

بسیاری از تلاش‌های فعلی (حداقل ۶ داروی آزمایشی) ژنی به نام SOD1 را هدف قرار می‌دهند که پروتئینی سمی تولید می‌کند که به اعصاب در ALS آسیب می‌رساند. رویکردهای ژنتیکی دیگری نیز در حال انجام است که ژن‌های دیگری را که در ALS نقش دارند، هدف قرار می‌دهند. برخلاف بیماری هانتینگتون، اکثر موارد ALS علت ژنتیکی شناخته‌شده‌ای ندارند. شرکت‌های مختلفی رویکردهای دیگری را در زیست‌شناسی ALS اتخاذ می‌کنند تا مسیرهایی را که در طول بیماری تحت تأثیر قرار می‌گیرند، هدف قرار دهند.

همکاران NEALS گرد هم آمدند تا یک «آزمایش پلتفرم» به نام HEALEY طراحی کنند. این یک روش مداوم برای ارزیابی داروها از نظر ایمنی و اثربخشی است که با استفاده از یک گروه کنترل مشترک انجام می‌شود، به طوری که به تعداد کمتری از شرکت‌کنندگان در آزمایش‌های بالینی دارونما داده می‌شود. دکتر کادکووز خاطرنشان کرد که این امر مستلزم همکاری فوق‌العاده‌ای بین اعضای جامعه ALS، اهداکنندگان، شرکت‌های داروسازی، محققان و سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) است. این پلتفرم در حال حاضر از آزمایش ۷ دارو پشتیبانی کرده است و ۳ آزمایش دیگر نیز به زودی آغاز خواهد شد.

ساختار این کارآزمایی، نسبت ۳:۱ دارو به دارونما را امکان‌پذیر می‌کند، که در آن شرکت‌کنندگان در مطالعه به طور تصادفی به یک داروی خاص اختصاص داده می‌شوند و تمام داده‌های دارونما در طول کارآزمایی‌ها ترکیب می‌شود. پس از دوره مطالعه، شرکت‌کنندگان می‌توانند وارد بخش الحاقیِ بازِ مطالعه شوند که در آن همه دارو دریافت می‌کنند. این کارآزمایی‌های پلتفرمی مزایای زیادی دارند – می‌توان آنها را سریع‌تر، با هزینه کمتر و با تعداد کمتری از شرکت‌کنندگان که به دارونما اختصاص داده شده‌اند، تکمیل کرد. همچنین این یک روش منحصر به فرد برای درک جنبه‌های ALS است که در تمام بازوهای دارویی آزمایش می‌شوند، از رفتارها گرفته تا نشانگرهای زیستی.

شرکت‌ها باید برای ورود داروی خود به این آزمایش پلتفرم درخواست دهند. این کنسرسیوم، داروهای درمانی امیدوارکننده با مکانیسم‌های عمل متنوع را انتخاب می‌کند. تاکنون حدود ۱۴۰۰ بیمار ALS در آن شرکت کرده‌اند. نکته مهم این است که محققان مرتباً به عقب برمی‌گردند و ارزیابی می‌کنند که این ساختار چقدر خوب کار می‌کند، تا بتوانند از تلاش‌های خود درس بگیرند و پروتکل را برای تقویت آمار، ساده‌سازی عملیات و متمرکز کردن تجربه شرکت‌کنندگان تطبیق دهند. داده‌های دارونما به همراه نمونه‌های زیستی که در اختیار محققان دانشگاهی که نشانگرهای زیستی و پیشرفت ALS را مطالعه می‌کنند، قرار می‌گیرد، در یک پایگاه داده بزرگ جمع‌آوری می‌شود.

آزمایش HEALEY به مدت ۵ سال ادامه داشته است؛ این تیم با ۱۱۴ شرکت در مورد آن صحبت کرده است و حدود نیمی از آنها برای شرکت در آن درخواست داده‌اند. آنها همچنین تماس‌های هفتگی از طریق زوم و فرصت‌های بسیاری برای مشارکت دانشگاهیان و شرکت‌ها دارند.

یک مقاله اخیر، چشم‌انداز مالی در ALS و یک معضل رایج را بررسی می‌کند: بدون ارائه داده‌های قوی انسانی، تأمین بودجه برای یک کارآزمایی بالینی دشوار است. مدل کارآزمایی پلتفرم تنها یکی از راه‌های مقابله با مشکل کمک به شرکت‌ها برای افزایش سرعت با داده‌های خوب است. پلتفرم HEALEY همچنین به تطبیق شرکت‌کنندگان منفرد با کارآزمایی‌های مرحله اولیه بر اساس زیست‌شناسی فرد و مکانیسم دارو کمک می‌کند. آنها همچنین با همکاری با یک تیم “پاسخ سریع” به نام ACE (مرکز ثبت نام سریع) روند غربالگری را تسریع می‌کنند.

دکتر کادکووچ با تشکر فراوان از همه ذینفعانی که این همکاری را ممکن ساختند، از نیکوکاران گرفته تا محققان، تنظیم‌کنندگان مقررات و شرکت‌کنندگان در آزمایش، سخنان خود را به پایان رساند. تلاش برای دستیابی به آزمایش‌های بالینی موفق، کار بسیار دشواری است.

به‌روزرسانی‌های کارآزمایی بالینی HD

جلسه بعدی در مورد به‌روزرسانی‌های کارآزمایی‌های بالینی HD از شرکت‌های مختلف فعال در این حوزه بود. ما از شرکت‌های uniQure، Novartis و Skyhawk – 3 شرکتی که در طول سال گذشته به‌روزرسانی‌های هیجان‌انگیزی ارائه داده‌اند – خواهیم شنید. همه به‌روزرسانی‌ها از شرکت‌هایی است که در حال توسعه درمان‌های کاهش‌دهنده هانتینگتین هستند – انواع مختلفی از داروها که هدف آنها کاهش سطح پروتئین مضر هانتینگتین است.

یونیکور

اول از همه، از دکتر ویکتور سونگ (UAB) شنیدیم که اخبار مهم uniQure در مورد AMT-130، ژن درمانی ارائه شده توسط جراحی مغز که آنها برای HD در حال توسعه آن هستند، را پوشش خواهد داد. uniQure اخیراً نتایج مثبت و برجسته‌ای را از آزمایش فاز I/II AMT-130 خود اعلام کرد که نشان می‌دهد این دارو قادر به کند کردن پیشرفت HD است – می‌توانید یک مرور کلی دقیق را اینجا بخوانید.

ویکتور با بررسی جزئیات آزمایش – تحویل در شش محل از طریق جراحی مغز، چگونگی کمک یک ویروس بی‌ضرر به AMT-130 برای ورود به سلول‌های مغز، و طراحی آزمایش که شامل گروهی بود که جراحی‌های «ساختگی» دریافت کردند و دارو را دریافت نکردند، شروع کرد. کسانی که جراحی ساختگی دریافت کردند، گروه کنترل را تشکیل دادند و فقط به مدت ۱ سال بخشی از آزمایش بودند، زیرا برخی از گروه‌ها احساس می‌کردند که دادن عمدی دارونما به برخی افراد با علم به اینکه علائم هانتینگتون به تدریج بدتر می‌شود، غیراخلاقی است.

گروه‌هایی وجود دارند که دوزهای پایین و بالای AMT-130 را دریافت کردند. به جای یک گروه دارونمای سنتی، این تیم از داده‌های مطالعه Enroll-HD از افرادی که در مراحل اولیه HD مشاهده شده بودند، استفاده کرد. Enroll-HD بزرگترین مطالعه مشاهده‌ای برای افراد مبتلا به HD است که در حال حاضر بیش از 22000 نفر را در 23 کشور در 157 مکان در سراسر جهان ردیابی می‌کند. این مطالعه افراد مبتلا به HD را در طول زندگی و سن آنها دنبال می‌کند تا محققان بتوانند در مورد پیشرفت طبیعی بیماری اطلاعات بیشتری کسب کنند. این مقایسه‌های خارجی از روش‌های آماری تخصصی برای حذف سوگیری و تطبیق افراد در داخل و خارج از کارآزمایی بالینی استفاده می‌کنند. همچنین لازم به ذکر است که تمام تجزیه و تحلیل‌های uniQure از قبل مشخص شده بودند – قبل از اینکه دارو تجویز شود، در مورد آنها تصمیم گرفته شده بود.

وقتی نتایج آزمایش ارائه می‌شود، اولین چیزی که همیشه نشان داده می‌شود، ویژگی‌های شرکت‌کنندگان است – مواردی مانند طول CAG، معیارهای سلامتی و علائم آنها در ابتدای مطالعه. به طور متوسط، گروه‌ها باید از نظر این ویژگی‌ها کاملاً “مطابقت” داشته باشند. ویکتور نتایج اصلی آزمایش را تکرار کرد – افرادی که دوز بالایی از AMT-130 دریافت کردند، در معیارهای عملکرد (ظرفیت عملکردی کل یا TFC) و همچنین نمرات فردی و ترکیبی در آزمون‌های تفکر و حرکت (cUHDRS) کندتر پیشرفت کردند. این موضوع برای دوز پایین، کمتر قوی بود.

NfL یک نشانگر زیستی است که با پیشرفت HD افزایش می‌یابد؛ شرکت‌کنندگانی که AMT-130 دریافت کردند، سه سال پس از انجام عمل جراحی، سطح NfL پایین‌تری داشتند – که نشان می‌دهد سلامت مغز ممکن است در مسیر سالم‌تری حرکت کند. دکتر سونگ از شرکت‌کنندگان در این آزمایش که در طول * سال‌ها* به صورت ماهانه برای مطالعه ایمنی و نشانگرهای زیستی HD تحت پونکسیون کمری قرار می‌گیرند، قدردانی کرد. از دسامبر 2022 هیچ مشکل ایمنی عمده‌ای گزارش نشده است.

اگرچه ملاحظاتی وجود دارد، مانند تعداد کم شرکت‌کنندگان در گروه دوز بالا، اما این‌ها داده‌های مثبتی هستند. این اولین باری است که به نظر می‌رسد دارویی در بیش از ۱۰۰ آزمایش، روند بیماری هانتینگتون را تغییر داده است.

نوارتیس

نفر بعدی دکتر بث بوروسکی از نووارتیس بود که به‌روزرسانی‌هایی در مورد برنامه‌شان برای پیشبرد ووتوپلام (که قبلاً PTC-518 نام داشت) ارائه داد. این دارو در ابتدا توسط PTC Therapeutics توسعه داده شده بود. پس از نتایج موفقیت‌آمیز آزمایش‌های بالینی ، نووارتیس مجوز این دارو را برای پیشبرد آن به مرحله آزمایش فاز ۳ و امیدواریم تأییدیه قانونی که نووارتیس مسئول آن خواهد بود، صادر کرد.

بث به‌روزرسانی‌هایی از آزمایش بالینی فاز ۲ PIVOT-HD روی وُتوپلام، یک داروی خوراکی کاهش‌دهنده هانتینگتین که به صورت قرص مصرف می‌شود، به اشتراک گذاشت. این آزمایش دوزهای پایین و بالای دارو را در مقایسه با گروه دارونما آزمایش کرد. نتایج کلی نشان داد که وُتوپلام هانتینگتین را کاهش داده و سطح NFL را کاهش داده است، که نشان می‌دهد این دارو می‌تواند به علائم و نشانه‌های هانتینگتین کمک کند.

عوارض جانبی یا «عوارض جانبی ناشی از درمان» (TEAEs)، در بین گروه‌ها کاملاً متعادل بود، اما هیچ چیز قابل توجهی مشاهده نشد – اگرچه، همانطور که انتظار می‌رفت، افرادی که مطالعه را در اواخر دوره HD شروع کردند، به نظر می‌رسید در طول مطالعه زمین خوردن بیشتری داشتند.

این مطالعه برای بررسی تأثیر وتوپلام بر علائم طراحی نشده بود، اما با این وجود روندهای مثبتی در cUHDRS (نمره ای که بسیاری از تست های حرکتی و تفکر را در نظر می گیرد) مشاهده شد. مانند uniQure، Novartis/PTC نیز به داده های Enroll-HD به عنوان یک کنترل خارجی نگاه کرد و روندهای مشابهی را مشاهده کرد.

یکی از مشاهداتی که آنها هنگام بررسی داده‌های MRI مشاهده کردند این بود که تغییراتی در حجم بطن‌های مغز (فضاهای پر از مایع) و بافت جسم مخطط، ناحیه‌ای که بیشتر تحت تأثیر HD قرار می‌گیرد، وجود دارد. تفسیر این موضوع دشوار است، اما نووارتیس اظهار می‌کند که این می‌تواند به دلیل تغییر در نحوه جریان CSF در سراسر سیستم عصبی باشد.

فقط یادآوری می‌کنم که این داده‌ها جدید نیستند و نووارتیس در حال برنامه‌ریزی یک آزمایش فاز ۳ است که وتوپلام را در گروه بزرگ‌تری از افراد مبتلا به HD اولیه آزمایش خواهد کرد. اگر نتایج مثبت ادامه یابد، آنها امیدوارند که این دارو بتواند به افراد در طیف وسیعی از مراحل HD کمک کند.

روشه

حالا از پیتر مک‌کولگان از شرکت روشه درباره داروی پیشنهادی‌شان برای درمان هانتینگتون به نام تومینرسن شنیده‌ایم. تومینرسن نوع دیگری از داروهای کاهنده هانتینگتین است، اما این بار از طریق تزریق نخاعی تجویز می‌شود. اوایل امسال درباره برنامه‌های روشه با تومینرسن در کلینیک، به ویژه تصمیم آنها برای ادامه درمان با دوز بالاتر این دارو ، شنیدیم.

دکتر مک‌کولگان تاریخچه‌ی توسعه‌ی تومینرسن در شرکت روشه را بررسی کرد، از مطالعه‌ی GENERATION-HD1 که به پایان رسید، تا مطالعه‌ی در حال انجام GENERATION HD2 که روی افراد مبتلا به HD در مراحل اولیه انجام می‌شود. GENERATION-HD2، 301 نفر را که مبتلا به HD در مراحل اولیه بودند، استخدام کرد که یا دوز پایین تومینرسن، دوز بالا یا دارونما دریافت کردند. در آوریل 2025، یک کمیته‌ی مستقل نظارت بر داده‌ها (IDMC) توصیه کرد که این مطالعه فقط با دوز بالا ادامه یابد.

دکتر مک‌کولگان سپس در مورد سایر رویکردهای کاهش‌دهنده هانتینگتین که در شرکت روش در حال توسعه هستند، مانند RG6662، یک ژن‌درمانی که در ابتدا توسط Spark Therapeutics توسعه یافته و از طریق جراحی مغز ارائه می‌شود، و یک ASO که فقط هانتینگتین گسترش‌یافته را کاهش می‌دهد و از طریق تزریق نخاعی ارائه می‌شود، صحبت کرد.

کاهش انتخابی هانتینگتین جهش‌یافته نیازمند تشخیص یک تفاوت ژنتیکی کوچک بین نسخه‌های سالم و گسترش‌یافته ژن است که به عنوان SNP (“snip”) شناخته می‌شود. SNPها تغییرات تک‌حرفی ژنتیکی در ژن‌ها هستند که به منحصر به فرد بودن همه ما کمک می‌کنند، اما می‌توانند برای این نوع رویکردها نیز هدف قرار گیرند. ASO جدید Roche یک SNP خاص را هدف قرار می‌دهد و آنها در تلاشند تا بفهمند که این SNP در جمعیت عمومی چقدر رایج است.

دکتر مک‌کولگان همچنین در حال بررسی تلاش‌های گسترده‌تر شرکت روش در زمینه اشتراک‌گذاری داده‌ها و جمع‌آوری داده‌های دیجیتال است که با همکاری خانواده‌ها، سایر شرکت‌ها، سازمان‌های غیرانتفاعی و نهادهای دولتی انجام می‌شود.

اسکای‌هاوک

نفر بعدی دکتر مگان میلر از شرکت Skyhawk Therapeutics بود که در حال توسعه مولکولی به نام SKY-0515، یک داروی خوراکی کاهش دهنده هانتینگتین، هستند. SKY-0515 علاوه بر هانتینگتین، ممکن است سطح PMS-1، یک اصلاح‌کننده ژنتیکی HD که در گسترش تکرارهای CAG (بی‌ثباتی سوماتیک) نقش دارد، را نیز کاهش دهد. اگرچه این یک رویکرد شگفت‌انگیز “دو به یک” خواهد بود، اما تاکنون چنین داده‌هایی را ندیده‌ایم. این دارو با چسباندن یک قطعه اضافی از ماده ژنتیکی به پیام ژنتیکی که پروتئین هانتینگتین را می‌سازد، کار می‌کند – این الحاق باعث می‌شود کد حرفی حاصل بی‌معنی به نظر برسد، بنابراین سلول آن را به پروتئین تبدیل نمی‌کند.

اولین مطالعه بالینی SKY-0515 سه دوز از این دارو را در داوطلبان سالم، افرادی که HD نداشتند، بررسی کرد. این به Skyhawk اجازه داد تا ایمنی دارو و زیست‌شناسی تعامل آن با بدن انسان را بررسی کند. آنها هیچ عارضه جانبی جدی مشاهده نکردند و دارو در بدن گردش کرد و با تجویز دوزهای بالاتر، در سطوح بالاتری یافت شد. این داده‌های «فارماکوکینتیک» یا PK برای نشان دادن نحوه عملکرد دارو در افراد مهم است. SKY-0515 همچنین سطح هانتینگتین (سالم) را کاهش داد و این کاهش با داروی بیشتر قوی‌تر بود. این به عنوان داده‌های فارماکودینامیک یا PD شناخته می‌شود که نشان می‌دهد دارو به هدف صحیح برخورد می‌کند و عملکرد مورد انتظار را دارد.

در بخش سوم، «بخش C» از مطالعه فاز ۱، SKY-0515 روی بیماران مبتلا به HD آزمایش می‌شود، ابتدا به مدت ۳ ماه با ۲ دوز، سپس شرکت‌کنندگان این فرصت را دارند که به مدت یک سال، دوره آزمایشی برچسب‌گذاری آزاد را آغاز کنند که در آن همه دارو را دریافت می‌کنند. آن‌ها در حال بررسی ایمنی، PD/PK و برخی آزمایش‌های علائم هستند. مشابه افراد سالم، افراد مبتلا به HD در دوزهای بالاتر، غلظت بالاتری از دارو را در خون و مایع نخاعی خود داشتند و بسته به دوز، سطح هانتینگتین پایین‌تری داشتند.

دکتر میلر همچنین کاهش سطح PMS1 را نشان می‌دهد، به خصوص در گروه دوز بالا. این اولین نگاه ما به این داده‌ها است! در حالی که دوز بالا HTT را 62٪ کاهش می‌دهد، PMS-1 را نیز 26٪ کاهش می‌دهد. با این حال، ما هنوز نمی‌دانیم که آیا این به اندازه کافی قابل توجه است که انبساط سوماتیک را تغییر دهد یا خیر. همچنین به نظر نمی‌رسد که پس از درمان، افزایشی در سطح NfL وجود داشته باشد، مانند آنچه که در برخی دیگر از داروهای کاهش دهنده HTT دیده‌ایم. این نشانه خوبی برای ایمنی و سلامت مغز است.

اسکای‌هاوک یک مطالعه بزرگتر فاز ۲/۳ به نام FALCON-HD را در ۱۰ مرکز در سراسر استرالیا و نیوزیلند آغاز کرد و آنها امیدوارند حدود ۱۲۰ شرکت‌کننده را برای ادامه آزمایش SKY-0515 در دوزهای مختلف تا ۱ سال جذب کنند. برنامه‌هایی برای گسترش به کشورهای دیگر در حال انجام است.

پیشرفت در تحقیقات نشانگرهای زیستی

جلسه بعدی بر نشانگرهای زیستی برای بیماری هانتینگتون متمرکز بود. تغییرات قابل اندازه‌گیری در سطح هانتینگتون، NFL و تصویربرداری، در کنار سایر اندازه‌گیری‌ها، به ما این امکان را می‌دهد که بیماری را ردیابی کنیم و ببینیم که درمان‌ها چقدر خوب کار می‌کنند. امیلیا گاتو از INEBA با مقدمه‌ای بر پیشرفت‌های حاصل شده در این زمینه و یادآوری اینکه چگونه نشانگرهای زیستی در حال تغییر شکل تحقیقات هانتینگتون هستند، صحبت‌های خود را آغاز کرد.

اولین سخنرانی در این جلسه از هیلاری ویلکینسون در CHDI بود که به بررسی یک نشانگر زیستی جدید می‌پردازد که بسیاری از محققان در تلاش برای ایجاد آن هستند – چگونه می‌توانیم بی‌ثباتی سوماتیک، تغییرات در تعداد CAG در طول زمان و چالش‌های ردیابی این عامل احتمالی بیماری هانتینگتون را اندازه‌گیری کنیم. هیلاری با به اشتراک گذاشتن جدول زمانی تاریخی توسعه نشانگر زیستی برای یک حوزه کاملاً متفاوت از تحقیقات سلامت – بیماری قلبی – و اینکه چگونه اندازه‌گیری کلسترول به عنوان یک نشانگر زیستی به شاخص اصلی سلامت قلب تبدیل شد، شروع کرد.

به همین ترتیب، هیلاری پیشنهاد کرد که اندازه‌گیری بی‌ثباتی تکرار CAG می‌تواند یک نشانگر زیستی خوب باشد زیرا در چگونگی شروع و پیشرفت HD نقش اساسی دارد و با سایر معیارهای سلامت در افراد مبتلا به HD مرتبط است. بی‌ثباتی تکرار CAG یک هدف پیچیده است، زیرا تعداد CAGها ممکن است در سلول‌های مغزی منفرد تغییر کند، اما این تغییر در خون بسیار نامحسوس‌تر است. CHDI در حال کار بر روی اندازه‌گیری طول تکرار CAG با استفاده از فناوری‌های مختلفی است که انواع مختلفی از داده‌ها را تولید می‌کنند.

هنگام تلاش برای اندازه‌گیری ناپایداری تکرار CAG، ملاحظات تکنولوژیکی و بیولوژیکی متعددی وجود دارد، مانند دقت و صحت سنجش، محل سلول‌ها و میزان بافت مورد استفاده، در کنار بسیاری از عوامل دیگر. توانایی اندازه‌گیری کمی ناپایداری سوماتیک ضروری خواهد بود، زیرا محققان بیشتری شروع به توسعه روش‌های درمانی برای جلوگیری از گسترش تکرارهای CAG می‌کنند. هیلاری خاطرنشان می‌کند که ماهیت داروها و میزان ناپایداری در بافت‌های مختلف در نهایت منجر به توسعه این فناوری‌ها خواهد شد.

نفر بعدی دیوید هاولک از شرکت روش است که در مورد استفاده از هانتینگتین و NFL به عنوان نشانگرهای زیستی برای تأثیرگذاری بر تصمیم‌گیری در آزمایش‌های بالینی بحث کرد. حضار عاشق نمایش او شدند که توضیح می‌داد چگونه او قبلاً به دانشگاه به عنوان یک دنیای جادویی فکر می‌کرد، در مقابل ایده خشک و بی‌روحش از صنعت، و اینکه چگونه این تفکر به یک مشارکت از طریق نوآوری و اکتشاف تبدیل شده است…

او جزئیات سفر چگونگی توسعه روش‌هایی برای تشخیص پروتئین هانتینگتین در مایع نخاعی توسط حوزه HD را شرح می‌دهد، که حاصل همگرایی ایده‌ها و منابع بسیاری بین محققان دانشگاهی و صنعتی در طول یک دهه بوده است، تا جایی که اکنون آزمایش‌های دقیقی برای اندازه‌گیری پروتئین هانتینگتین گسترش‌یافته داریم.

روش‌های سنجش mHTT پیچیده هستند و عوامل زیادی می‌توانند بر میزان تشخیص هانتینگتین در مایع نخاعی تأثیر بگذارند، از جمله اندازه قطعه پروتئینی و میزان چسبندگی پروتئین به خودش. دکتر هاولک در مورد روش‌های کمی مختلف برای اندازه‌گیری mHTT، مانند آزمایش‌های RNA، و همچنین سنجش‌های تعیین توالی که به تعیین اینکه آیا فرد دارای تفاوت حروف ژنتیکی خاصی (SNP) است که ممکن است او را واجد شرایط امتحان یک درمان تجربی کند، کمک می‌کند، صحبت کرد.

در سال‌های ۲۰۲۶-۲۰۲۷، شرکت Roche با همکاری CHDI، آزمایشی به نام Elecsys را برای اندازه‌گیری NfL راه‌اندازی خواهد کرد. مطالعه HARMONISE: HD-NfL به رهبری دکتر لورن بیرن، داده‌های بسیاری از مطالعات NfL را بررسی خواهد کرد تا یک مجموعه داده قوی ایجاد کند که به شکل‌گیری NfL به عنوان یک نشانگر زیستی کمک کند. او هشدار داد که سطح NfL به شدت تحت تأثیر عوامل مختلف سلامتی است که باید در طول کارآزمایی‌های بالینی در نظر گرفته شوند و از همه اعضای صنعت، دانشگاه و خانواده جامعه HD که در تحقیقات روی نشانگرهای زیستی مشارکت دارند، قدردانی می‌کند.

سخنران ماقبل آخر ما در این جلسه، کیلیان هت از دانشگاه وندربیلت بود. تحقیقات کیلیان، تصویربرداری مغز و همچنین نشانگرهای زیستی موجود در مایع نخاعی و آنچه را که ممکن است در مورد پیشرفت هانتینگتون آشکار کنند، بررسی می‌کند. دکتر هت از داده‌های MRI برای ایجاد نقشه‌های بصری زیبا از جریان CSF استفاده می‌کند. نحوه حرکت مایع در سیستم عصبی می‌تواند تأثیر عمیقی بر دارورسانی داشته باشد. این امر تحت تأثیر سیستم‌های قلبی (قلب) و تنفسی (تنفس) قرار دارد. دکتر هت مطالعه بزرگی را بر روی ۱۴۵ شرکت‌کننده که در یک دستگاه MRI تخصصی ۳ تسلا اسکن شده بودند، انجام داد. آنها در حال مطالعه نقش شبکه کوروئید هستند که محتویات و گردش CSF را تنظیم می‌کند.

تیم او از روش‌های مدل‌سازی ریاضی برای تشخیص شبکه کوروئید و سایر نواحی مغز در تصاویر MRI، بازسازی بصری آن و سپس نتیجه‌گیری در مورد چگونگی تغییر آن در طول پیری و بیماری استفاده می‌کند. آنها همچنین قادر به اندازه‌گیری سرعت جریان CSF در اطراف مغز و ستون فقرات، حداکثر سرعت و حجم آن و همچنین چگونگی تغییر این جریان با پیری و بیماری هستند. در بیماری هانتینگتون، حجم مایع کاهش می‌یابد، اما سرعت آن افزایش می‌یابد. این یافته‌ها برای هر تیم تحقیقاتی که قصد دارد درمانی برای هانتینگتون به مایع نخاعی ارائه دهد، مهم خواهد بود.

برای جمع‌بندی این جلسه، از جیمی آدامز از دانشگاه روچستر و تحقیقات او در مورد اقدامات دیجیتال در HD شنیدیم که نشان می‌داد چگونه این ابزارها می‌توانند از طراحی بهتر آزمایش، نظارت و مراقبت پشتیبانی کنند.

دکتر آدامز با کمی هنر و کمی تاریخ شروع کرد و یک گوشی پزشکی اولیه، که صرفاً یک لوله کاغذ لوله شده بود و برای تقویت صداهای قلب از طریق قفسه سینه استفاده می‌شد، و یک نقاشی از یک عمل جراحی زانوی اولیه را نشان داد که در آن پزشکان به طور قابل توجهی نور ضعیفی دارند و هیچ تجهیزات حفاظتی یا بهداشتی ندارند. او از این به عنوان نمونه‌ای از چگونگی تکامل ما برای گنجاندن ابزارها و فناوری‌های جدید در پزشکی در طول تاریخ استفاده کرد. اقدامات سلامت دیجیتال اکنون به ما این امکان را می‌دهد که افراد مبتلا به HD را به طور مداوم و با سوگیری کمتر، در زندگی روزمره‌شان تحت نظر داشته باشیم.

فناوری سلامت دیجیتال (DHT) به هر سیستمی گفته می‌شود که از پلتفرم‌های محاسباتی، اتصال و نرم‌افزار برای ثبت و انتقال حجم زیادی از داده‌ها در مورد سلامت فرد استفاده می‌کند. DHTهای پوشیدنی مانند ساعت‌های هوشمند در HD برای درک میزان حرکت افراد مبتلا به HD در خانه، مرحله بیماری آنها و سایر جنبه‌های حرکت و رفتار آنها در خارج از مطب پزشک استفاده شده‌اند.

در زمینه پارکینسون و همچنین در مطالعات HD در مورد داروهایی برای درمان رقصاک، از DHTها برای نشان دادن اینکه یک دارو به طور مؤثر علائم حرکتی فرد را درمان می‌کند، استفاده شده است. آنها حتی بینش‌هایی در مورد خواب و الگوهای حرکتی افراد در اطراف خانه‌هایشان آشکار کرده‌اند.

رویکردهای مختلفی برای جمع‌آوری این نوع داده‌های دیجیتال وجود دارد. برخی از آنها را می‌توان با مراجعه حضوری فرد به کلینیک، تحت نظارت انجام داد. رویکردهای نیمه نظارتی از وظایف روی تبلت یا تلفن‌های هوشمند برای جمع‌آوری مکرر در خانه استفاده می‌کنند و داده‌های غیرفعال، مانند ساعت هوشمندی که توسط یک شرکت‌کننده پوشیده می‌شود، به طور مداوم اطلاعات را جمع‌آوری می‌کنند.

جیمی آدامز و لوری کوین (کلمبیا) به طور مشترک رهبری مطالعه MEND-HD را بر عهده دارند، که اندازه‌گیری‌های خانگی راه رفتن و رقصاک، فعالیت بدنی روزانه و کیفیت خواب را با استفاده از حسگرهای مچ دست و کمر که توسط شرکت‌کنندگان در خانه پوشیده می‌شود، اعتبارسنجی خواهد کرد. این مطالعه کاملاً از راه دور انجام می‌شود – اصلاً نیازی به مراجعه به کلینیک نیست!

دکتر آدامز همچنین با شرکتی به نام Biosensics همکاری می‌کند تا یک راهکار نظارت از راه دور به نام HDWear+ را برای نظارت بر سایر جنبه‌های راه رفتن و رقصاک در HD آزمایش کند. آنها همچنین در حال کار بر روی اندازه‌گیری گفتار HD با استفاده از دستگاه‌های صوتی هستند.

آنها امیدوارند از طریق این مطالعات، نقشه راهی برای چگونگی استفاده از این نوع دستگاه‌ها به عنوان نقاط پایانی معنادار در کارآزمایی‌های بالینی آینده و چگونگی کاهش بار بیماری برای شرکت‌کنندگان مبتلا به هانتینگتون ارائه دهند.

بینش‌های تحقیقات بالینی

جلسه پایانی امروز، بینش‌های تحقیقات بالینی بود که به چالش‌ها و فرصت‌های موجود در طراحی کارآزمایی، اقدامات بالینی و سیستم مرحله‌بندی HD-ISS می‌پردازد.

اولین نفر جف لانگ از دانشگاه آیووا است. او در حال بررسی رابطه بین مصرف داروهای ضد دوپامینرژیک (ADM) و پیامدهای بیماری هانتینگتون است. ADMها سنگ بنای درمان علائم هانتینگتون از جمله حرکات ناخواسته، افسردگی و روان‌پریشی هستند. آنها برای بسیاری از افراد مبتلا به هانتینگتون که ممکن است در معرض خطر آسیب رساندن به خود یا دیگران باشند، حیاتی هستند.

جف یک متخصص آمار است و در حال بررسی مجموعه داده‌های بزرگ است تا بفهمد آیا داروهای ضد افسردگی (ADM) باعث تغییر سریع‌تر در علائم و نشانه‌های بالینی هانتینگتون می‌شوند یا خیر. برای این سوال، او از پایگاه داده Enroll-HD استفاده کرد و معیارهای حرکت، تفکر و عملکرد را طی ۲ سال بررسی کرد. اگرچه این یک آزمایش دارویی نیست، اما او می‌تواند با دقت داده‌ها را از افرادی که داروهای ضد افسردگی مصرف می‌کنند و نمی‌کنند، قبل و بعد از شروع مصرف این داروها، انتخاب کند تا سعی کند یک آزمایش را از داده‌های انسانی پس از جمع‌آوری، “شبیه‌سازی” کند. سپس آنها از روش‌های ریاضی و هوش مصنوعی برای نزدیک شدن به آمار استفاده می‌کنند.

جف پس از اینکه حسابی از روش‌های آماری مورد استفاده‌اش تعریف کرد، داده‌هایی را به اشتراک گذاشت که نشان می‌داد اندازه‌گیری‌های مختلف تفکر هنگام مصرف داروهای ضد روان‌پریشی (ADM) اندکی بدتر می‌شوند، اما به نظر نمی‌رسد که این موضوع در مورد علائم مرتبط با حرکت صدق کند. وقتی او فقط افرادی را که داروهای ضد روان‌پریشی مصرف می‌کردند بررسی کرد، نتایج مشابهی را مشاهده کرد – به نظر می‌رسید افرادی که این داروها را مصرف می‌کردند، علائم شناختی بدتری داشتند، اما به نظر نمی‌رسید که علائم کلی حرکت تحت تأثیر قرار گرفته باشند. جف همچنین دوزهای مختلف این داروها را بررسی کرد. فقط افرادی که دوز بالایی از داروهای ضد روان‌پریشی مصرف می‌کردند، علائم شناختی بدتری داشتند.

او سپس داده‌هایی از تجزیه و تحلیل مشابهی را که با استفاده از برخی از داده‌های آزمایش PROOF-HD پریلنیا انجام داده بود، نشان داد که نشان می‌داد ADMها با تغییرات بالینی سریع‌تری مرتبط هستند. این کار تا حدی توسط پریلنیا پشتیبانی شد. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد داروی پریلنیا، پریدوپیدین، ممکن است در افرادی که ADM مصرف نمی‌کنند، فواید بیشتری داشته باشد. مهم است به یاد داشته باشید که ADMها همچنان یک داروی حیاتی در جعبه ابزار ما علیه HD هستند، که خود جف نیز به آن اشاره می‌کند.

جف در یادداشتی می‌گوید که «نمی‌تواند در اینجا رابطه‌ی علیتی را استنباط کند» و ما واقعاً به یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده نیاز داریم تا بفهمیم آیا ADMها پیشرفت HD را تسریع می‌کنند یا خیر. بنابراین، اگرچه به نظر می‌رسد ارتباطی بین مصرف ADM و بدتر شدن برخی از علائم HD وجود دارد، نتایج قطعی نیستند.

در طول پرسش و پاسخ، نظری پیرامون داده‌های جف مطرح شد که نشان می‌داد داروهای ضد افسردگی (ADM) شدت بیماری را افزایش می‌دهند – افرادی که این داروها را مصرف می‌کنند به دلیل مشکلات شناختی این کار را انجام می‌دهند، بنابراین گفتن اینکه این دارو می‌تواند باعث مشکلات شناختی شود، می‌تواند گمراه‌کننده باشد.

با وجود جمعیت بسیار متمرکزی از بیماران، مانند آنچه در جامعه‌ی بیماران HD داریم، این پیام که داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی می‌توانند حال افراد را بدتر کنند، می‌تواند بسیار مضر باشد.

آخرین سخنرانی امروز ما از استن لازیچ است که در Prioris.ai مستقر است. او در حال بررسی این موضوع است که چگونه برخی از علائم روانشناختی هانتینگتون ممکن است در مرحله‌بندی HD-ISS نقش داشته باشند و این برای تحقیق و مراقبت چه معنایی دارد. HD-ISS مخفف سیستم مرحله‌بندی یکپارچه بیماری هانتینگتون است – روشی یکپارچه برای ردیابی افراد در مسیر ابتلا به هانتینگتون.
برای پاسخ به این سوال، استن از داده‌های کارآزمایی SHIELD-HD استفاده کرد که در ابتدا توسط Triplet Therapeutics آغاز شد و توسط CHDI به دست آمد. در حالی که شرکت در این کارآزمایی‌های مشاهده‌ای می‌تواند برای خانواده‌های مبتلا به HD خسته‌کننده باشد، بسیاری از محققان از این داده‌ها به خوبی استفاده می‌کنند!

استن همچنین یک متخصص آمار است و در مورد برخی از الگوهای خاصی که از داده‌های مربوط به مراحل بیماری شرکت‌کنندگان استخراج کرده بود، به تفصیل توضیح داد. او فکر می‌کند این الگوهای منحصر به فرد ممکن است با علائم افسردگی و اضطراب مرتبط باشند. او همچنین همین سوال را از افرادی که در مطالعات TRACK-HD و Enroll-HD شرکت کرده بودند، پرسید که باعث افزایش تعداد افرادی شد که توانست آنها را تجزیه و تحلیل کند.

اساساً شرکت‌کنندگان در Enroll و سایر مطالعات مشاهده‌ای که اختلالی مرتبط با اضطراب و افسردگی و برخی عوامل دیگر مانند آرتروز و اعتیاد داشتند، بیشتر احتمال داشت که از مرحله ISS بیماری هانتینگتون «پرش» کنند – به طور خلاصه، روند بیماری آنها کمتر قابل پیش‌بینی است. این اطلاعات با تکامل و بهبود مقیاس‌های موجود مهم است، به طوری که محققان می‌توانند جنبه‌های بسیاری از هانتینگتون را در نظر بگیرند تا پیشرفت آن را بهتر تعریف کنند.

به‌روزرسانی‌های بیشتر در راه است

این پایان گفتگوهای روز دوم است! امشب در یک جلسه ارائه پوستر که تحقیقات HD از سراسر جهان را به نمایش می‌گذارد، شرکت خواهیم کرد. فردا در روز سوم به ما بپیوندید و در مورد علوم کاربردی، موضوعات داغ و مسائل مربوط به جوانان HD صحبت خواهیم کرد.