ناحیه ‘خاکستری’ ژنتیکی بیماری هانتینگتون: این به چه معناست؟
آللهای حد واسط و نفوذ کاهش یافته – ناحیه ‘خاکستری’ ژنتیکی بیماری هانتینگتون، توضیح داده شد
به درخواست مکرر، یک مقاله ویژه در مورد موضوع اغلب گیجکننده ‘آللهای حد واسط’ و ‘نفوذ کاهش یافته’ – ناحیه ‘خاکستری’ ژنتیکی که اغلب در بحثهای مربوط به آزمایش ژنتیکی بیماری هانتینگتون مطرح میشود.
انجام آزمایش ژنتیکی برای بیماری هانتینگتون یک دوره بسیار نگرانکننده است. تنها چیزی که میخواهید هنگام دریافت نتیجه بشنوید این است که آیا به بیماری HD مبتلا خواهید شد یا خیر. اکثر افراد پاسخ روشنی به این سوال دریافت میکنند، اما برای اقلیت کوچکی، پاسخ به این سادگی نیست، زیرا آنها نتیجهای را در ناحیه ‘خاکستری’ دریافت میکنند که به عنوان ‘آلل با نفوذ کاهش یافته’ یا ‘آلل حد واسط’ شناخته میشود. معنای این نتایج میتواند گیجکننده باشد، اما امیدواریم این مقاله به روشن شدن مسائل کمک کند.
مبانی ژنتیکی
ژنها از ماده ژنتیکی به نام DNA ساخته شدهاند. DNA کد تمام حیات است و از ترکیبی از 4 ‘حرف’ – A، C، G و T تشکیل شده است. از نظر علمی، این حروف ژنتیکی ‘بازهای نوکلئوتیدی’ نامیده میشوند.
ژن HD کد پروتئین هانتینگتین را فراهم میکند و هر فرد دو نسخه از ژن را به ارث میبرد – یکی از هر والد. جهش ژنتیکی که باعث HD میشود، یک توالی طولانی از نوکلئوتیدهای تکراری C-A-G در ژن HD است.
دانشمندان عاشق اصطلاحات تخصصی هستند و گاهی اوقات به جای ژن از اصطلاح ‘آلل’ استفاده میکنند؛ اما اساساً این اصطلاحات به یک معنی هستند.
تعداد تکرارهای CAG در ژن HD تعیین میکند که آیا فردی در طول زندگی خود به HD مبتلا میشود یا خیر. هر فرد دو نسخه از ژن HD دارد – یکی از پدر و دیگری از مادر. آزمایش HD شامل اندازهگیری طول تکرار CAG در هر دو ژن HD یک فرد، با استفاده از DNA به دست آمده از نمونه خون است.
تعداد تکرارهای CAG در یک ژن HD میتواند از کمتر از 10 تا بیشتر از 120 متغیر باشد. میانگین تعداد تکرارهای CAG حدود 17 است. HD یک بیماری ‘غالب’ است، به این معنی که یک فرد فقط به یکی از دو ژن HD خود نیاز دارد که تعداد تکرارهای CAG بیشتر از حد معمول داشته باشد تا به این بیماری مبتلا شود.
دو واقعیت کاملاً سرراست هستند:
اگر هر دو نسخه ژن HD یک فرد 26 تکرار یا کمتر داشته باشند، آنها به HD مبتلا نخواهند شد و هیچ یک از فرزندانشان نیز مبتلا نخواهند شد.
و
اگر یک نسخه از ژن HD یک فرد 40 تکرار یا بیشتر داشته باشد، آنها در طول زندگی خود به HD مبتلا خواهند شد و هر یک از فرزندان آنها 50٪ خطر به ارث بردن ژن HD گسترش یافته را خواهند داشت.
یک ژن HD با 40 تکرار یا بیشتر، ژن با نفوذ کامل نامیده میشود. این بدان معناست که فرد قطعاً در زندگی خود به HD مبتلا خواهد شد، تا زمانی که زودتر از موعد به دلیل دیگری فوت نکند.
ناحیه ‘خاکستری’
وقتی ژن HD دارای طول تکرار بین 27 تا 39 CAG باشد – که اغلب به عنوان ‘ناحیه خاکستری’ توصیف میشود – معنای بالینی نتایج پیچیدهتر میشود.
افرادی که ژن HD آنها حاوی بین 36 تا 39 تکرار است، در محدوده ‘نفوذ کاهش یافته’ قرار دارند. برخی از افراد در این محدوده علائم بیماری را نشان میدهند، در حالی که برخی دیگر این علائم را نشان نمیدهند.
متأسفانه، پیشبینی اینکه کدام افراد با ژن با نفوذ کاهش یافته به این بیماری مبتلا میشوند یا نمیشوند، غیرممکن است. اگر علائم ظاهر شوند، معمولاً دیرتر در زندگی شروع میشوند و به طور کلی کمتر شدید هستند.
فرزندان یک فرد با ژن HD در محدوده ‘نفوذ کاهش یافته’، هر کدام 50٪ در معرض خطر به ارث بردن ژنی با نفوذ ‘کاهش یافته’ یا ‘کامل’ هستند.
‘آللهای حد واسط’، از طرف دیگر، دارای طول تکرار بین 27 تا 35 CAG هستند. افراد دارای آلل حد واسط خود به HD مبتلا نمیشوند، اما ممکن است خطر ابتلا به HD در فرزندانشان وجود داشته باشد.
آینده نسلها چه میشود؟
تعداد تکرارهای CAG در یک ژن HD میتواند هنگام انتقال ژن به نسل بعدی ناپایدار باشد. این بدان معناست که تعداد تکرارهای CAG میتواند هنگام انتقال ژن از والدین به فرزند افزایش یا کاهش یابد.
ما به طور قطع نمیدانیم چرا ژن HD ناپایدار است، اما فکر میکنیم این موضوع به نحوه کپی دقیق DNA توسط سلولها مربوط است. اگر از شما خواسته شود 50 بار ‘CAG’ را تایپ کنید، ممکن است متوجه شوید که در واقع به طور تصادفی چند ‘CAG’ اضافی یا چند ‘CAG’ کمتر تایپ کردهاید. ماشینآلات موجود در سلولها که DNA را کپی میکنند نیز هنگام کپی کردن طولهای طولانی DNA تکراری اشتباه میکنند.
تغییرات در طول تکرار، زمانی که تکرارهای CAG بیشتری به نسل بعدی منتقل میشود، ‘گسترش’ و زمانی که تکرارهای CAG کمتری به نسل بعدی منتقل میشود، ‘انقباض’ نامیده میشوند.
ژن HD ناپایدار هنگام پیشبینی آنچه برای نسل بعدی اتفاق میافتد، مشکلاتی ایجاد میکند. اگرچه افراد دارای آللهای حد واسط (27 تا 35 تکرار) هرگز علائم HD را تجربه نخواهند کرد، تکرار به ارث رسیده توسط فرزندانشان میتواند طولانیتر از خودشان باشد. فرزندان آنها در معرض خطر به ارث بردن ژن با نفوذ کاهش یافته یا نفوذ کامل هستند.
به همین ترتیب، فردی با ژن با نفوذ کاهش یافته (36 تا 39 تکرار) میتواند در صورت گسترش ژن، یک ژن با نفوذ کامل را به فرزند خود منتقل کند.
چند عامل میتواند بر وقوع گسترش تأثیر بگذارد. اولین مورد، طول شروع تکرار CAG است. طول تکرار طبیعی 26 یا کمتر پایدار است و هنگام انتقال تغییر نمیکند. اما ژنهای با نفوذ کامل – آنهایی که طول تکرار 40 یا بیشتر دارند – بیشتر احتمال دارد در نسل بعدی گسترش یابند.
آللهای حد واسط و با نفوذ کاهش یافته به طور کلی پایدارتر از ژنهای با نفوذ کامل هستند، اما همچنان میتوانند گسترش یابند و منجر به طول تکرار طولانیتر در نسل بعدی شوند.
سایر عوامل مؤثر بر گسترش تکرار CAG، جنسیت و سن والدین هستند. پدران بسیار بیشتر از مادران احتمال دارد ژن HD را با تعداد گسترش یافته تکرارهای CAG منتقل کنند. با این حال، جنسیت فرزندان تفاوتی ایجاد نمیکند.
پدران مسنتر بیشتر از پدران جوانتر احتمال دارد یک نسخه گسترش یافته را منتقل کنند. این ممکن است به این دلیل باشد که اسپرمهای جدید در طول زندگی یک مرد ساخته میشوند و با افزایش سن مرد، اشتباهات کپی DNA بیشتری رخ میدهد.
در حال حاضر، تخمین خطر دقیق گسترش تکرار CAG برای افراد دارای آللهای حد واسط یا با نفوذ کاهش یافته امکانپذیر نیست. با این حال، تصور میشود خطر اینکه افراد دارای آللهای حد واسط یا با نفوذ کاهش یافته یک آلل گسترش یافته را به فرزندان خود منتقل کنند، کم است.
اهمیت سابقه خانوادگی.
حتی اگر هیچ یک از اعضای خانواده شناخته شده به این بیماری مبتلا نباشند، ممکن است به HD مبتلا شوید. حدود 10 درصد از افراد مبتلا به HD سابقه خانوادگی ندارند.
گاهی اوقات، این به این دلیل است که یک والد یا پدربزرگ و مادربزرگ به اشتباه با بیماری دیگری مانند بیماری پارکینسون تشخیص داده شدهاند، در حالی که در واقع به HD مبتلا بودهاند. اکنون که یک آزمایش ژنتیکی قابل اعتماد داریم، این اتفاق به اندازه گذشته رخ نمیدهد.
در خانوادههای دیگر، HD برای اولین بار ظاهر میشود، زیرا والدی که قرار بود به HD مبتلا شود، قبل از شروع نشان دادن علائم به دلیل دیگری فوت کرده است، اما قبلاً ژن را به فرزندان خود منتقل کرده است.
روش دیگر که HD میتواند در خانوادهای بدون سابقه قبلی رخ دهد، زمانی است که یک جهش ژنتیکی جدید برای HD رخ میدهد. جهشهای جدید از آللهای حد واسط ناشی میشوند. آنها زمانی اتفاق میافتند که والدی با آلل حد واسط (27-35 تکرار) یک آلل گسترش یافته را در محدوده HD منتقل میکند. در اواخر زندگی، پسر یا دختر به HD مبتلا میشود، اما والد دارای آلل حد واسط بدون علامت باقی میماند. آللهای حد واسط اغلب در والدینی شناسایی میشوند که فرزندانشان جهش جدید HD دارند.
آللهای حد واسط فقط در خانوادههایی که جهش جدیدی در آنها شناسایی شده است یافت نمیشوند – آنها همچنین میتوانند در خانوادههایی که HD در آنها شناخته شده است ظاهر شوند. این زمانی اتفاق میافتد که فردی با آلل حد واسط، که از خانواده HD نیست، با فردی که دارای آلل با نفوذ کامل است، فرزند داشته باشد.
اگر یکی از فرزندان آن زوج تصمیم بگیرد بعداً آزمایش ژنتیکی HD انجام دهد، ممکن است متوجه شود که ژن HD را از والد مبتلا به HD خود به ارث نبرده است، اما یک آلل حد واسط را از والد دیگر به ارث برده است. خانوادهها اغلب از این موضوع شگفتزده میشوند که یک آلل حد واسط در طرف غیر HD وجود دارد – اما در واقع، این رایجترین روش شناسایی آللهای حد واسط برای HD است.
در حال حاضر تخمین خطر دقیق اینکه فردی با آلل حد واسط یا با نفوذ کاهش یافته یک آلل گسترش یافته را به فرزندان خود منتقل کند، امکانپذیر نیست. این خطر کم است، اما تحقیقات بیشتری در این زمینه در حال انجام است.
خلاصه
تعداد کمی از افرادی که آزمایش HD انجام میدهند، نتیجهای خواهند داشت که در ناحیه ‘خاکستری’ آللهای حد واسط و نفوذ کاهش یافته قرار میگیرد.
فردی با آلل حد واسط (27-35 تکرار CAG) به HD مبتلا نخواهد شد. فرزندان آنها خطر کمی برای به ارث بردن ژنی با تعداد افزایش یافته تکرارهای CAG، در محدوده نفوذ کاهش یافته یا کامل دارند.
فردی با آلل با نفوذ کاهش یافته (36-39) ممکن است در طول زندگی خود به HD مبتلا شود یا نشود. فرزندان آنها 50٪ در معرض خطر به ارث بردن ژن HD با نفوذ کاهش یافته یا کامل هستند.
آللهای حد واسط و با نفوذ کاهش یافته به این معنی است که نتایج آزمایش پیشبینیکننده همیشه سیاه یا سفید نیستند. محققان در تلاشند تا این ژنهای ‘ناحیه خاکستری’ را بهتر درک کنند، بنابراین ما میتوانیم افراد را برای آزمایش بهتر آماده کنیم و نتایج را برای بیماران و خانوادههایشان توضیح دهیم.
تقدیر و تشکر
HDBuzz از آلیسیا سماکا برای مشاوره تخصصی خود در مورد خطر آلل حد واسط تشکر میکند. آلیسیا مشاور ژنتیک در مرکز پزشکی مولکولی و درمان، دانشگاه بریتیش کلمبیا است که خطر ژنتیکی در HD را مطالعه میکند.
بیشتر بدانید
برای اطلاعات بیشتر در مورد سیاست افشای اطلاعات ما، به سوالات متداول مراجعه کنید…
