شرکت راش ماه گذشته نامه‌ای را برای جامعه منتشر کرد که در آن توضیح می‌داد چگونه آزمایش بالینی فاز دوم آنها برای مطالعه داروی کاهش‌دهنده هانتینگتین (تومینرسن) اکنون در حال انجام است. در این مقاله و در وبینار تحقیقاتی HDSA (https://www.youtube.com/watch?v=yISrvby5uy8) با نمایندگان شرکت، درباره این موضوع بیشتر بدانید.

فراز و نشیب کاهش دهنده های هانتینگتین

تومینرسن نوعی دارو به نام ASO است که هدف آن کاهش سطح پروتئین هانتینگتین است و از طریق تزریق به ستون فقرات دریافت می شود. افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون، به دلیل گسترش ژن هانتینگتین، شکل منبسط یافته ای از پروتئین هانتینگتین را می سازند. دانشمندانی که روی این داروها کار می کنند، با کاهش میزان پروتئین هانتینگتین منبسط شده، امیدوارند که این داروها پیشرفت علائم هانتینگتون را کند یا متوقف کنند. بسیاری از شرکت‌ها از جمله راش، یونیکور، Wave و PTC با استفاده از انواع مختلف داروها، در حال کار بر روی کاهش میزان هانتینگتین هستند.

مسیر تومینرسن از آزمایشگاه تحقیقاتی تا این کارآزمایی بالینی اخیر قطعاً مسیری پر از دست انداز بوده است. مطالعه تومینرسن که در سال 2019 به پایان رسید، اولین مطالعه ای بود که نشان داد می توان سطوح پروتئین هانتینگتین را کاهش داد. همچنین به نظر می رسد که در طول دوره آزمایشی 3 ماهه در افراد بی خطر باشد. در کارآزمایی فاز سوم بعدی، به نام GENERATION HD1، بیش از 800 شرکت‌کننده ثبت نام کردند؛ برای آزمایش اینکه آیا تومینرسن ممکن است علائم و نشانه‌های هانتینگتون را بهبود بخشد یا خیر. متأسفانه GENERATION HD1 به دلیل مسائل ایمنی متوقف شد. ما هنوز دلایل این امر را به طور کامل درک نکرده‌ایم، اما شرکت‌کنندگانی که بالاترین و مکررترین دوز دارو را دریافت کرده‌اند، نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت کرده‌اند، عملکرد بدتری داشتند. دقیقا برعکس آنچه ما انتظارش را داشتیم.

سپس دانشمندان شرکت راش زمان زیادی را صرف بررسی تمام یافته‌های GENERATION HD1 کردند و برخی از روندها را کشف کردند که نشان می‌داد ممکن است تومینرسن برای برخی از شرکت‌کنندگان در کارآزمایی مفید باشد، به‌ویژه آن‌هایی که جوان‌تر بودند و کارآزمایی را با علائم کمتر برجسته¬ی هانتینگتون آغاز کردند. این نوع تجزیه و تحلیل که در آن دانشمندان از طریق زیرمجموعه‌ها، داده‌ها را برمی‌گزینند، «post hoc» نامیده می‌شود. مطالعه اصلی GENERATION HD1 برای پاسخ به این سؤال طراحی نشده بود که آیا این دارو صرفاً برای این دسته از بیماران هانتینگتون بهتر است یا خیر، اما به نظر می‌رسد که چنین چیزی وجود دارد. برای پاسخ صحیح به این سوال، دانشمندان راش باید آزمایش بالینی دیگری را انجام دهند و GENERATION HD2 اینگونه به وجود آمد.

کارآزمایی GENERATION HD2 رویکردی تازه به سوالات در مورد تومینرسن

این کارآزمایی جدید سعی خواهد کرد به چند سوال مختلف در مورد امکان استفاده از تومینرسن به عنوان درمانی برای هانتینگتون، با تمرکز بر ایمنی دارو و اینکه آیا به درستی به هدف خود (هانتینگتین) برخورد می کند، پاسخ دهد.

*ابتدا، دانشمندان امیدوارند پاسخ دهند که آیا دوزهای پایین¬تر تومینرسن به عنوان یک درمان طولانی مدت برای این زیرگروه جوان¬تر و کمتر پیشرفته از بیماران هانتینگتون ایمن است یا خیر. مانند آزمایش‌های قبلی، اقدامات مختلفی برای بررسی ایمنی شرکت‌کنندگان انجام خواهد شد. *دوم، آنها بررسی خواهند کرد که آیا تومینرسن بر نشانگرهای زیستی هانتینگتون (چیزهایی که می توانند در خون یا مایع نخاعی اندازه گیری شوند تا تصویری از سلامت مغز به دست آورند) تأثیر می¬گذارد یا خیر. این نشانگرها شامل پروتئینی به نام NfL است که سطح آن در افرادی که از علائم بیماری های عصبی رنج می برند افزایش می یابد. * ثالثاً، آنها ارزیابی خواهند کرد که دارو در این گروه بیمار متمرکزتر، چقدر به هدف خود می¬رسد. این کار شامل اندازه گیری از خود پروتئین هانتینگتین است که انتظار داریم همانطور که در مطالعات قبلی تومینرسن دیده¬ایم، کاهش یابد. * در نهایت، آنها همچنین به چگونگی تأثیر تومینرسن بر تفکر، حرکات و رفتار افراد می¬پردازند.

همه افرادی که در این کارآزمایی استخدام می شوند به طور تصادفی به یکی از سه گروه تقسیم می شوند که در آن یا دوز 60 میلی گرم تومینرسن، یا دوز 100 میلی گرم تومینرسن و یا دوز دارونما دریافت خواهند کرد. هر دو دوز کمتر از 120 میلی گرم دوز آزمایش شده در GENERATION HD1 هستند. طبق کارآزمایی‌های قبلی تومینرسن، دارو از طریق تزریق نخاعی داده می‌شود، اما در این کارآزمایی، همه دوز خود را هر 4 ماه یکبار برای مجموع 16 ماه درمان و نظارت دریافت می‌کنند. داده‌های جمع‌آوری‌شده تقریباً هر 4 ماه یکبار توسط یک کمیته نظارت بر داده‌های مستقل (iDMC) ارزیابی می‌شود که ایمنی کارآزمایی را نظارت می‌کند و به داده‌های بالینی و نشانگرهای زیستی نگاه می‌کند تا ببیند اوضاع چگونه پیش می‌رود. این ارزیابی ها محرمانه است، مگر اینکه مسائل جدی وجود داشته باشد، و همچنین کاملاً مستقل از تجزیه و تحلیل خود شرکت راش از داده‌ها است که پس از پایان کارآزمایی اتفاق می‌افتد.

چه کسانی در این آزمایشی جدید ثبت نام می کنند؟

این آزمایش جدید 16 ماه طول خواهد کشید و تقریباً 360 شرکت کننده ثبت نام خواهند کرد. برای پیگیری تجزیه و تحلیل آنها از GENERATION HD1، این مطالعه شرکت کنندگان 25 تا 50 ساله را که فقط علائم اولیه هانتینگتون را دارند ثبت نام می کند. ممکن است اصطلاحات «پیش‌درآمد (prodromal)» یا «تظاهر اولیه (early manifest)» را خوانده باشید، این یک روش علمی است که پزشکان و محققان برای افراد مبتلا به هانتینگتون در اوایل بیماری، زمانی که علائم حرکتی ظاهر می شود، به کار میبرند.

این مطالعه در 4 قاره با مکا¬ن¬هایی در 15 کشور در سراسر آمریکای شمالی، اروپا، آمریکای جنوبی و اقیانوسیه انجام خواهد شد. اطلاعات دقیق در مورد مکان¬ها پس از تایید هر یک در دسترس خواهد بود و در فهرست راهنمای کارآزمایی‌های بالینی مانند www.clinicaltrials.gov (جهانی) و www.hdtrialfinder.org (آمریکای شمالی) قرار میگیرد، اما انتظار میرود مکان¬های مطالعه در کشورهای آرژانتین، اتریش، استرالیا، کانادا، دانمارک، فرانسه، آلمان، ایتالیا، نیوزیلند، لهستان، پرتغال، اسپانیا، سوئیس، بریتانیا و ایالات متحده آمریکا باشد. هر مکان ممکن است قوانین کمی متفاوت در مورد استخدام شرکت کننده داشته باشد، یعنی اینکه برای ثبت نام چقدر باید نزدیک به مکان مطالعه زندگی کنید و همچنین همه مکان¬های کارآزمایی قبلی تومینرسن در آزمایش GENERATION HD2 شرکت نخواهند کرد. به خاطر داشته باشید که اکثر آزمایشات بالینی از طریق روابط قوی بین پزشکان و بیماران استخدام میکنند.

آن دسته از افرادی که قبلاً در کارآزمایی آزمایشی تومینرسن بودند، تنها در صورتی واجد شرایط ثبت نام در GENERATION HD2 بودند که در کارآزمایی قبلی دوز دارونما را دریافت کرده باشند. راش اظهار داشت که تصمیم آنها برای حذف افرادی که قبلا تومینرسن دریافت کرده‌اند به سادگی گرفته نشده است و “پس از مشاوره گسترده با کارشناسان هانتینگتون و مدیران مجموعه” اتخاذ شده است. این خبر و محدوده سنی محدودتر برای واجد شرایط بودن، ممکن است برای برخی بسیار ناامید کننده باشد. اما راش متعهد است که بر اساس داده¬های قبلی به سوالات مهم ایمنی در مورد تومینرسن پاسخ دهد. اگرچه این کارآزمایی بر روی افراد جوان با علائم کمتر پیشرفته هانتینگتون متمرکز خواهد شد، راش تاکید کرد که آنها طیف کاملی از بیماران را که جامعه هانتینگتون را تشکیل می¬دهند درنظر میگیرند و تعهد شرکت کنندگان قبلی را فراموش نکرده اند و ممکن است در آینده فرصت های دیگری برای این افراد وجود داشته باشد. .

چگونه می توانم درباره GENERATION HD2 بیشتر بیاموزم؟

راش هفته گذشته در یک وبینار تحقیقاتی HDSA شرکت کرد که در آن جزئیات بیشتری از آزمایش، از جمله معیارهای دقیق برای ثبت نام شرکت کنندگان مورد بحث قرار گرفت و اعضای جامعه هانتینگتون سوالات خود را مستقیماً با دانشمندان راش مطرح کردند. می‌توانید این وبینار (https://www.youtube.com/watch?v=yISrvby5uy8) را تا اوایل آوریل 2023 دوباره تماشا کنید. با پیشرفت کارها برای اخبار بیشتر با HDBuzz همراه بمانید.