در اعلامیه‌ای که احتمالاً به عنوان یکی از بزرگ‌ترین پیشرفت‌ها در بیماری هانتینگتون از زمان کشف ژن HD در سال 1993 شناخته می‌شود، لونیس (lonis) و راش (Roche) امروز اعلام کردند که اولین آزمایش انسانی داروی کاهش‌دهنده هانتینگتین (IONIS-HTTRx) نشان می‌دهد که این دارو هانتینگتین جهش یافته در سیستم عصبی را کاهش می‌دهد و همچنین ایمن است و در افراد به خوبی تحمل می¬شود.

ماهیت مواد کاهش دهنده هانتینگتین چیست؟

درمانی که ما درباره¬اش برای بیماری هانتینگتون خیلی هیجان زده ایم کاهش¬دهنده هانتینگتین نامیده می شود. ممکن است این درمان را با نام خاموشی ژن نیز شنیده باشید، اما همانطور که توضیح خواهیم داد کاهش¬دهنده هانتینگتین دقیق¬تر است.

همه دو نسخه از ژن HD دارند - یکی از مادرشان و دیگری از پدرشان. افرادی که قرار است به هانتینگتون دچار شوند، یکی از این نسخه‌های ژن HD در آن¬ها تغییر می‌کند یا به عبارت تخصصی¬ترجهش می‌یابد.

درست نزدیک به ابتدای ژن HD یک توالی تکراری وجود دارد که در کدی که توسط دانشمندان برای توصیف DNA استفاده می شود، C-A-G خوانده می¬شود. افرادی که به بیماری هانتینگتون مبتلا نمی¬شوند، حدود 20 تکرار از این توالی را دارند، در حالی که در افرادی که قرار است به هانتینگتون دچار شوند، طولانی تر است، معمولاً 40 تکرار CAG یا بیشتر.

سلول‌های ما از ژن‌ها به‌عنوان دستورالعمل‌هایی برای ساخت پروتئین‌ها (ماشین‌های مولکولی کوچکی که کارهای مفیدی را در سلول‌ها انجام می‌دهند) استفاده می‌کنند. هنگامی که یک سلول نیاز به ساخت تعداد بیشتری از یک پروتئین خاص دارد، کپی هایی از دستورالعمل ها را در یک ماده شیمیاییِ نزدیک به DNA به نام RNA می¬سازد. دانشمندان این مولکول کپی شده از یک ژن را ** RNA پیام رسان** می نامند، زیرا اطلاعات هر ژن را از DNA به ماشین¬های سلولی سازنده¬ی پروتئین منتقل می¬کند.

این بدان معناست که بیش از یک مکان در سلول وجود دارد که می‌توانیم اطلاعات مربوط به جهش ژن HD را در آن پیدا کنیم - تکرارِ طولانیِ غیرعادیِ موجود در DNA افراد، در RNA پیام رسان نیز کپی می‌شود. در نهایت، سلول‌ها از این پیامِ RNA به عنوان دستورالعملی برای ساخت پروتئین (پروتئین هانتینگتین) استفاده می‌کنند.

اکثر تحقیقات در مورد هانتینگتون نشان میدهد که این پروتئین هانتینگتین است، نه ژن یا پیام رسان آن، که باعث اختلال در عملکرد سلول های مغز و مرگ در افراد مبتلا به هانیتنگتون می شود. اما چیزی که ما با اطمینان میدانیم این است که هر فرد مبتلا به هانتینگتون دارای یک نسخه جهش یافته از ژن HD است که به عنوان عامل اولیه برای تولید پروتئین مضر هانتینگتین عمل می کند. این باعث می‌شود که ژن جهش‌یافته HD دشمن شماره یک ما در مسیرِ تلاش برای توسعه درمان‌های جدید باشد.

پیشرفت سریع علم در چند دهه اخیر به دانشمندان تکنیک¬های بزرگی برای خاموش کردن انتخابیِ ژن های به خصوصی را داده است. برخی از تکنیک‌ها مانند الیگونوکلئوتیدهای ضد حس دهه‌هاست که وجود دارند. تکنیک های جدیدتر، به ویژه ابزارهای ویرایش ژنوم مانند CRISPR/Cas9 تنها در چند سال اخیر کشف و توسعه یافته اند.

در حالی که فناوری ها در جزئیات با یکدیگر متفاوتند، در دنیای هانتینگتون، همه آنها یک کاربرد بالقوه هیجان انگیز دارند؛ کاهش میزان پروتئین هانتینگتین. در آزمایش‌های متعدد حیوانی، با استفاده از طیف وسیعی از این ابزارهای خاموش‌کننده ژن، زمانی که محققان ژن غیرطبیعی هانتینگتین را خاموش می‌کنند، مدل‌های حیوانی بیماری هانتینگتون بهبود می¬یابند یا در وهله اول هرگز بیمار نمی‌شوند. این فوق العاده است، اما هیچ کس واقعاً به درمان بیماری هانتینگتون در موش، مگس میوه یا کرم اهمیت نمی دهد. هدف ما این است که هانتینگتون را در گونه‌ای که برای ما مهم‌تر است درمان کنیم؛ انسان‌های مبتلا به هانتینگتون.

یادآوری: تاریخچه این دارو و آزمایشات

در میان تمام فناوری‌های کاهش دهنده هانتینگتینی که وجود دارند، توسعه‌یافته‌ترین رویکرد الیگونوکلئوتیدهای ضد حس یا ASOs نامیده می‌شود. اینها قطعات کوتاه شده، سفارشی و اصلاح شده¬ی شیمیایی از DNA هستند که می توانند آزادانه وارد سلول¬ها شوند. پس از داخل شدن، آنها یک RNA پیام¬رسان خاص را پیدا کرده و باعث از بین رفتن آن میشوند - در این مورد، RNAی که به سلول ها دستورالعمل ساخت پروتئین هانتینگتین را می¬رساند.

Ionis Pharmaceuticals، در کارلزباد کالیفرنیا، چندین دهه است که ASOs را برای طیف وسیعی از بیماری ها توسعه می دهد. سال ها پیش، آنها متوجه شدند که فناوری آنها برای هانتینگتون مناسب است، زیرا میدانیم که اگر در حیوانات، سطح پروتئین هانتینگتین را در مغز کاهش دهیم، علائم مشابه هانتینگتون آنها را بهبود خواهیم داد.

«در مطالعه فاز 1/2a، کاهش وابسته به دوز پروتئین جهش یافته هانتینگتین در بین بیماران تحت درمان با IONIS-HTTRx مشاهده شد. »

سال گذشته، Ionis (یونیس) با یک ASO برای بیماری مغزی دیگری به نام آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) موفقیت چشمگیری داشت. این کارآزمایی¬ها آزمایش کردند که آیا یک ASO ازطریق مایع نخاعی می‌تواند به بهبود وضعیت نوزادانی که با این بیماری وحشتناک به دنیا می‌آیند کمک کند. همان فناوری اولیه، اما برای هدف قرار دادن یک ژن متفاوت.

کودکان در کارآزمایی Ionis SMA به قدری خوب عمل کردند که تنظیم‌کننده‌ها از آنها خواستند کارآزمایی را زودتر متوقف کنند، تا همه بچه‌های حاضر در مطالعه، از جمله کسانی که دارونما دریافت می‌کردند، بتوانند دارو را دریافت کنند. اصولاً اگر بیماری سیر طبیعی خود را طی می کرد، بچه ها به تدریج ضعیف می شدند و می مردند. اما بسیاری از بچه هایی که با این دارو درمان می شدند قوی تر می شدند و عمر طولانی تری داشتند.

داروی Ionis SMA متعاقباً در ایالات متحده، اتحادیه اروپا و بسیاری از کشورهای دیگر تأیید شد و اکنون به کودکان مبتلا به SMA در سراسر جهان داده می شود.

پس هانتینگتون چه شد؟

Ionis از سال 2000 روی اولیگونوکلئوتیدهای ضدحس (ASOs) برای بیماری هانتینگتون کار میکند، ابتدا روی سلولهای ساده و سپس روی چندین گونه حیوانی. اثراتی که می دیدند امیدوار کننده بود و آزمایش در انسان به یک امکان واقعی تبدیل شد. پیش بینی در سال 2013 به وقوع پیوست، زمانی که غول دارویی Roche (راش) اعلام کرد که با Ionis همکاری می کند تا داروی ASO برای هانتینگتون را توسعه دهد، که آنها آن را IONIS-HTT Rx نامیدند. این موضوع منابع و تجربه عظیمی را در Roche به ارمغان آورد تا مشکل بیماری هانتینگتون را حل کند.

در جولای 2015، هیجان‌انگیزترین آزمایش دارویی که تاکنون وجود داشته است در بیماری هانتینگتون آغاز شد - آزمایشی که در آن یک ASO که برای کاهش تولید پروتئین هانتینگتین طراحی شده بود به افراد مبتلا به هانتینگتون تحویل داده شد. این کارآزمایی برای آزمایش ایمنی دارو و اینکه آیا این دارو می‌تواند کاری را که برای آن طراحی شده بود (کاهش تولید پروتئین هانتینگتین) انجام دهد یا خیر طراحی شد -. ما واقعاً از شروع این آزمایش هیجان زده بودیم و در مورد راه اندازی آزمایش [اینجا] نوشتیم (/204).

در هر تلاش برای توسعه دارو، اولین هدف باید اطمینان از عدم داشتن عوارض جانبی شدید باشد. در تاریخ نمونه های زیادی وجود دارد از داروهایی که ایده خوبی به نظر می رسیدند، اما وقتی به مردم داده می شدند، عوارض جانبی غیرمنتظره ای داشتند.

با در نظر گرفتن این موضوع، Ionis و Roche مطالعه‌ای را طراحی کردند که هدف اصلی آن تعیین بی‌خطر بودن دارو در هنگام تجویز برای افراد بود، که باید اولین گام در فرآیند توسعه دارو باشد.

این اولین مطالعه، 46 نفر را با علائم اولیه هانتینگتون در آلمان، کانادا و بریتانیا مورد بررسی قرار داد. کارآزمایی در ژوئیه 2015 آغاز شد و قرار بود در نوامبر 2017 به پایان برسد. همانطور که خواهید دید، کل کارآزمایی درست طبق برنامه انجام شد، که همیشه اتفاق نمی افتد!

قبل از اینکه در مورد نتایج صحبت کنیم، چند نکته مهم وجود دارد که افراد باید در نظر داشته باشند. اول اینکه داروهای ASO در صورت بلعیده شدن به صورت قرص وارد مغز نمی شوند. در نتیجه، دریافت داروهای ASO برای بیماری های مغزی با تزریق آنها در قسمت تحتانی ستون فقرات، با استفاده از تکنیکی به نام پونکسیون کمری انجام میشد. کمی ترسناک به نظر می رسد، اما در واقع یک روش بسیار رایج است که هزاران بار در روز در بیمارستان های سراسر جهان انجام می شود.

دوم، این مطالعه شامل یک بازوی دارونما بود. این بدان معناست که برخی از شرکت کنندگان تمام مراحل را طی کردند، اما ماده ای که به آن¬ها تزریق حاوی ASO نبود. این یک جزء کاملاً حیاتی از کارآزمایی‌ها است - اگر گروهی از افراد بدون دارو را نداشته باشیم، چگونه می‌توانیم مطمئن باشیم که تغییراتی که مشاهده می‌کنیم به دلیل دارو است و نه عامل دیگری؟

در نهایت، دوز. هر زمانی که محققان برای اولین بار دارویی را به مردم می دهند، با دوز بسیار کم شروع می کنند. در کارآزمایی مانند این، که رسماً مطالعه چند دوز صعودی نامیده می‌شود، اولین شرکت‌کنندگان دوز پایینی دریافت می‌کنند و سپس شرکت‌کنندگانی که بعداً به آن ملحق می‌شوند، دوزهای بالاتری از دارو دریافت می‌کنند. این امر به پزشکان امکان می دهد تا افراد را در هر دوز جدید به دقت تحت نظر داشته باشند، بنابراین هر گونه اثرات منفی درمان زود تشخیص داده می شود.

در انتها چه اتفاقی افتاد؟

روز دوشنبه، 11 دسامبر، Ionis یک بیانیه مطبوعاتی منتشر کرد که در آن نتایج اصلی اولین مطالعه¬ی IONIS-HTTRx را تشریح کرد. عنوان بیانیه این بود: “ به دنبال مطالعه موفقیت آمیز فاز 1/2a در بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون Ionis pharmaceuticals به شریکش (شرکت راش) برای IONIS-HTTRx مجوز میدهد”. همچنین گفت: کاهش وابسته به دوز پروتئین جهش یافته¬ی هانتینگتون مشاهده شد.

اگر تعجب می کنید که چقدر باید در این مورد هیجان زده باشید - هر دو ویراستار HDBuzz با دیدن این بیانیه مطبوعاتی کمی به رقصیدن شاد پرداختند. این واقعا خبر بزرگی است!

ما به زودی توضیح خواهیم داد که این خبر چرا بسیار هیجان انگیز است، اما چند نکته وجود دارد که باید در نظر داشته باشید.

اول – ایمنی یونیس و راش به دقت افراد شرکت کننده در کارآزمایی را زیر نظر گرفتند تا علائمی مبنی بر ایمن نبودن دارو را جستجو کنند. در بیانیه مطبوعاتی، یونیس گزارش می دهد: “پروفایل ایمنی و تحمل پذیری IONIS-HTTRx مشاهده شده در مطالعه فاز 1/2a از تداوم کارآزمایی پشتیبانی می کند”. این بدان معناست که هیچ مشکل ایمنی قابل توجهی در شرکت کنندگان مشاهده نشده است، بنابراین اولین مانع برای این دارو برای هانتینگتون برطرف شده است و می توانیم به مراحل بعدی برویم.

به یاد داشته باشید - این کارآزمایی برای اثبات اینکه IONIS-HTTRx به علائم یا بهبود هانتینگتون کمک میکند طراحی نشده است. هدف اولیه از این مطالعه، اثبات بی خطر بودن دارو بود. اولین باری که داروی جدیدی را وارد بدن شخصی می‌کنید، می‌خواهید در صورت بروز مشکلات ایمنی غیرمنتظره، تا حد امکان افراد کمتری را در معرض خطر قرار دهید.

همچنین، به یاد داشته باشید که این مطالعه کوتاه بود - هر بیمار فقط 4 ماه تزریق دریافت کرد. این زمان برای جستجوی تغییرات در سرعت پیشرفت هانتینگتون بسیار کوتاه است. حتی اگر IONIS-HTTRx یک داروی شگفت‌انگیز باشد، تأثیر آن بر علائم تنها پس از 4 ماه درمان می‌تواند ناچیز باشد و ما انتظار نداریم که آنها را در چنین آزمایش کوچکی شناسایی کنیم.

بنابراین - و این یک پیام واقعاً مهم است - ما هنوز نمی دانیم که آیا این دارو علائم هانتینگتون مردم را بهتر کرده است یا خیر.

با این حال، آزمایش توانست از یک راه مهم (ایمنی) فراتر برود. هر بار که به داوطلبان شرکت کننده در کارآزمایی دوز دارو داده می شد، نمونه ای از مایع مغزی نخاعی آنها - که در مغز و نخاع را جریان دارد - جمع آوری می شد.

کار قبلی نشان داده بود که سطح پروتئین هانتینگتین را می توان در مایع مغزی نخاعی اندازه گیری کرد. به نظر می رسد که با بیمار شدن سلول ها در طول دوره بیماری هانتینگتون، مقداری از محتویات آن سلول ها به داخل این مایع ریخته می شود که در اطراف مغز گردش می کند.

«اکنون نکته کلیدی این است که به سرعت به سمت یک آزمایش بزرگتر برویم تا آزمایش کنیم آیا IONIS-HTTRx سیر بیماری را کند می کند یا خیر »

از آنجایی که هدف از درمان‌های کاهش دهنده هانتینگتین مانند IONIS-HTTRx کاهش میزان پروتئین هانتینگتین در سلول‌های آسیب‌پذیر مغز است، از نظر تئوری این روش فرصتی عالی به ما می‌دهد تا بفهمیم آیا دارو همان چیزی را که قرار است انجام دهد انجام می‌دهد یا خیر. ما به سادگی سطوح پروتئین هانتینگتین در مایع مغزی نخاعی را قبل و بعد از درمان دارویی اندازه می گیریم.

ما فکر می‌کنیم هیجان‌انگیزترین خبر در بیانیه مطبوعاتی امروز Ionis این است: «در مطالعه فاز 1/2a، کاهش‌های وابسته به دوز پروتئین جهش یافته هانتینگتین در بین بیماران تحت درمان با IONIS-HTTRx مشاهده شد». فرانک بنت، دانشمند ارشد Ionis، تا آنجا پیش رفت که اظهار داشت که کاهش های مشاهده شده “به طور قابل ملاحظه ای فراتر از انتظارات ما بود”.

این بدان معناست که پروتئین هانتینگتین در مایع مغزی نخاعیِ بیمارانِ تحت درمان با IONIS-HTTRx کاهش می¬یابد. بر اساس این نتیجه، به نظر می رسد که دارو همان چیزی را که قرار است انجام دهد، انجام می دهد و کاهش هانتینگتین اتفاق افتاده است!

وابسته به دوز به این معنی است که دوزهای بالاتر دارو منجر به کاهش سطح هانتینگتین در مایع نخاعی آنها می شود. این واقعاً شواهد خوبی است که نشان می دهد تأثیر مشاهده شده واقعاً به دلیل دارو است و نه جنبه دیگری از درمان.

حالا چی؟

این کار بزرگی است و همه در جامعه هانتینگتون باید از داوطلبان شجاعی که برای این آزمایش سخت ثبت نام کردند و همچنین خانواده ها و مراقبان آنها سپاسگزار باشند. ما همچنین باید از Roche و به ویژه Ionis تشکر کنیم که به این رویکرد اعتقاد داشتند و سال ها برای رسیدن به این نقطه تلاش کردند.

اما کار ما هنوز تمام نشده است! مرحله بعد چیست؟

اول، ما باید یک کارآزمایی با تعداد افراد کافی و یک درمان به اندازه کافی طولانی انجام دهیم تا بر روند علائم هانتینگتون تأثیر بگذارد. موفقیت این اولین کارآزمایی، زمینه را برای یک مطالعه بزرگتر در صدها بیمار هانتینگتون در اسرع وقت فراهم می کند.

محققان درگیر در این مطالعه می دانند که چقدر نیاز به کارآزمایی بعدی ضروری است. در بیانیه مطبوعاتی، محقق اصلی این مطالعه، پروفسور سارا تبریزی، گفت: “اکنون نکته کلیدی این است که به سرعت به یک آزمایش بزرگتر برویم تا آزمایش کنیم که آیا IONIS-HTTRx سیر بیماری را کند می کند یا خیر.” شرکت Roche (راش) که امروز اعلام شد، نشانه بزرگی است که می توان به زودی انتظار چنین آزمایشی را داشت. به محض انتشار جزئیات، در مورد آنها در HDBuzz خواهید خواند.

این یک روز عالی در جامعه هانتینگتون است، و ما را در مسیر کارهای هیجان انگیزتر در سال 2018 قرار می¬دهد. برای اولین بار در تاریخ، بیماران هانتینگتون با داروهای شناخته شده برای کاهش میزان پروتئین هانتینگتین در مغز آنها درمان می شوند. تا زمانی که آزمایش بعدی را انجام ندهیم، نمی دانیم که آیا این تأثیر هانتینگتون را کاهش می دهد یا خیر. در حالی که می دانیم این دارو در کوتاه مدت بی خطر است، همچنین باید به دقت مراقب هرگونه عوارض جانبی طولانی مدت باشیم. اما ما با این مشکل با هیجان و امید دوباره روبرو هستیم. این بهترین هدیه کریسمس است که می توانستیم به آن امیدوار باشیم.