کنگره تحقیقات بالینی بیماری هانتینگتون ۲۰۲۵ – روز سوم

به روز پایانی کنگره تحقیقات بالینی بیماری هانتینگتون (HD) در نشویل، تنسی خوش آمدید!

مشکلات ترجمه در HD

جلسه اول بر مسائل مربوط به انتقال در بیماری هانتینگتون (HD) متمرکز خواهد بود – اینکه چگونه تحقیقات را به افرادی که بیشترین نیاز را به آن دارند، یعنی خانواده‌های بیماران هانتینگتون، برسانیم. دکتر سارا تبریزی از UCL با مقدمه‌ای در مورد مسائل مربوط به انتقال در بیماری هانتینگتون آغاز کرد. علم انتقال، اکتشافات آزمایشگاهی را از آزمایشگاه به بالین منتقل می‌کند، با این هدف که یافته‌های تحقیقاتی سریع‌تر بر زندگی بیماران تأثیر بگذارند. او با برجسته کردن برخی از چالش‌های انتقال تحقیقات به بالین شروع کرد. مواردی مانند یافتن نشانگرهای زیستی خوب، ایجاد مقیاس‌هایی برای ارزیابی مراحل بیماری، استفاده از فناوری تصویربرداری، آزمایش مسئولانه درمان‌های جدید و توسعه مدل‌های مختلف برای آزمایش داروهای بالقوه.

ما تاکنون در این جلسه از چندین نفر درباره HD-ISS (سیستم مرحله‌بندی یکپارچه) شنیده‌ایم. سارا اظهار داشت که یک تیم مشترک بزرگ در حال کار بر روی دومین نسخه از این سیستم مقیاس‌بندی است تا بتواند پیشرفت HD را بهتر ثبت کند. یک سیستم مقیاس‌بندی که به طور دقیق پیشرفت HD را ثبت کند، به انتخاب شرکت‌کنندگان برای آزمایش‌های بالینی کمک می‌کند و به محققان این امکان را می‌دهد تا بهتر درک کنند که کدام گروه‌های از افراد ممکن است بیشترین بهره را از درمان‌های بالقوه ببرند.

سارا به چندین نشانگر زیستی اشاره کرد که افراد برای ردیابی پیشرفت HD در حال توسعه آنها هستند: NFL، HTT گسترش یافته از CSF و نشانگرهای زیستی کمتر شناخته شده مانند پروآنکفالین. او همچنین دیدگاه سطح بالایی از موضوع دیگری که در این جلسه به آن خواهیم پرداخت – انتقال درمان‌های بالقوه از “موش‌ها به مردان” – ارائه داد. اطمینان از اینکه داروها پس از خروج از مدل‌های حیوانی HD مؤثر هستند، برای توسعه درمان‌ها بسیار مهم است.

نفر بعدی دکتر سم فرانک، پزشک بالینی از دانشگاه هاروارد بود. سخنرانی او به تفصیل توضیح می‌دهد که چگونه HD-ISS – که صرفاً برای تحقیقات توسعه داده شده است – ممکن است روزی مراقبت از بیمار را از تشخیص زودهنگام تا تصمیم‌گیری‌های بالینی هدایت کند. این سوال که HD-ISS چگونه باید مورد استفاده قرار گیرد، برای خانواده‌ها و پزشکان زیاد مطرح می‌شود.

سم در مورد اینکه بیماران اغلب از او می‌پرسند که در چه مرحله‌ای از بیماری هستند، صحبت کرد، با این امید که این اطلاعات بتواند به تعیین نحوه مشاهده HD خود کمک کند. آیا آنها باید MRI انجام دهند؟ آیا می‌توانند در تحقیقات شرکت کنند؟ چقدر ممکن است تا زمانی که دیگر نتوانند کار کنند، رانندگی کنند، راه بروند یا به مراقبت ۲۴ ساعته نیاز داشته باشند، فرصت داشته باشند؟ اینها سوالات چالش برانگیزی هستند و سم معتقد است که ایستگاه فضایی بین‌المللی می‌تواند در یافتن پاسخ آنها کمک کند.

سم به تفاوت‌های بین سیستم‌های مرحله‌بندی و مقیاس‌های رتبه‌بندی اشاره کرد و گفت که احساس نمی‌کند هنوز داده‌های بالینی کافی برای استفاده از HD-ISS در کلینیک داریم و هنوز آن را یک ابزار تحقیقاتی می‌داند. او اشاره می‌کند که بیمارانی که با HD-ISS ویزیت می‌کند کاملاً آگاه هستند و با HD-ISS آشنا هستند. او تأکید می‌کند که HD-ISS برای تحقیقات در نظر گرفته شده است – ما در حال رسیدن به آن برای استفاده بالینی هستیم، اما هنوز کاملاً به آنجا نرسیده‌ایم.

سام تأکید کرد که HD-ISS در معیارهای ورود به مطالعه نقش دارد که به نوبه خود پیامدهایی برای اینکه چه کسی به دارو دسترسی خواهد داشت و چگونه شرکت‌های بیمه می‌توانند بازپرداخت را مدیریت کنند، دارد. همچنین به این معنی است که شرکت‌ها می‌توانند با این درک جزئی از HD، افراد را در مراحل اولیه بیماری هدف قرار دهند.

بنابراین، سام چگونه به این سوال پاسخ می‌دهد وقتی بیمارانش از او می‌پرسند که در چه مرحله‌ای هستند؟ او ترجیح می‌دهد به جای HD-ISS به کل ظرفیت عملکردی (TFC) آنها نگاه کند تا به آنها در درک پیشرفت و مسیرشان کمک کند. او همچنین سعی می‌کند بفهمد که چرا آنها می‌خواهند بدانند. آیا می‌خواهند در تحقیقات شرکت کنند؟ یا می‌خواهند اینترنت را جستجو کنند و در انبوهی از مقالات علمی بیفتند؟

او به ارائه دهندگان خدمات درمانی حاضر در اتاق هشدار داد که در کلینیک مراقب زبان خود باشند تا افراد هنگام بحث در مورد آزمایش‌های بالینی احساس نکنند که از بحث کنار گذاشته شده‌اند. این امر به ویژه برای HD-ISS مهم است زیرا در حال حاضر یک ابزار تحقیقاتی است، نه یک طبقه‌بندی بالینی برای HD. او سپس به برخی از محدودیت‌های HD-ISS پرداخت، که یکی از آنها این است که اکثر افراد مبتلا به HD توسط پزشکانی که با HD آشنا نیستند، مراقبت می‌شوند. سام با بیان اینکه HD-ISS در حال حاضر ابزاری حیاتی برای تحقیق است، اما پزشکانی را که متخصص HD نیستند، از استفاده از آن در کلینیک برحذر داشت.

سخنران بعدی دکتر جوئل براونشتاین از C2N Diagnostics بود. جوئل با به اشتراک گذاشتن اطلاعاتی در مورد C2N Diagnostics شروع کرد. آنها یک آزمایشگاه تشخیص بالینی هستند، به این معنی که نمونه‌های بیولوژیکی را از شرکت‌هایی که سعی در درک نحوه عملکرد داروهایشان دارند و از مایعات زیستی بیمار تجزیه و تحلیل می‌کنند. تحقیقات اولیه‌ای که C2N را راه‌اندازی کرد شامل تزریق یک مولکول ردیاب به افراد برای بررسی عمیق پروتئین‌های تازه ایجاد شده از مایع مغزی نخاعی (CSF) بود. این امر به آنها اجازه داد تا شکل‌گیری و “طول عمر” پروتئین‌های بیماری را بهتر درک کنند.

جوئل اظهار داشت که اقتصاد نقش فزاینده‌ای در تعیین پیشرفت فناوری‌ها و درمان‌ها ایفا می‌کند و بر لزوم داشتن یک قیمت معقول و همکاری با «پرداخت‌کنندگان»، یعنی شرکت‌های بیمه، تأکید کرد. او اظهار داشت که چند هفته پیش آنها درخواست آزمایش خون خود را برای اندازه‌گیری پروتئین‌هایی که بیماری آلزایمر را تشخیص می‌دهند، به سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) ارائه کردند. آنها برای رسیدن به این هدف، بر «تعدادی از اولین‌ها» غلبه کردند، فرآیندی که ۷ سال طول کشید. اولین بودن در بازار یک فناوری جدید هیجان‌انگیز است، اما نیاز به شکستن بسیاری از سقف‌های شیشه‌ای دارد. این امر معمولاً مسیر را هموار می‌کند و پیروی از آن را برای دیگران آسان‌تر می‌کند.

جوئل در مورد برخی شباهت‌های بین آلزایمر و هانتینگتون صحبت کرد – ممکن است ماه‌ها تا سال‌ها طول بکشد تا کسی تشخیص دقیقی دریافت کند. ۸۵٪ از تشخیص‌های زوال عقل در محیط‌های مراقبت‌های اولیه انجام می‌شود، نه توسط یک متخصص مغز و اعصاب، و تشخیص علائم از تغییرات بیولوژیکی زمینه‌ای می‌تواند دشوار باشد.

فایده بالینی زمانی به حداکثر می‌رسد که بیماری‌هایی مانند آلزایمر به موقع و توسط متخصصان درمان شوند. این پنجره زمانی بسته می‌شود که زمان تشخیص مناسب به تأخیر بیفتد، که می‌تواند زمانی اتفاق بیفتد که افراد در ابتدا توسط پزشکان مراقبت‌های اولیه به جای یک متخصص مغز و اعصاب ویزیت و غربالگری شوند. داشتن آزمایش تشخیصی دقیق و سریع می‌تواند این روند را به طرز چشمگیری سرعت بخشد. آزمایش خون آلزایمر که توسط C2N Diagnostics توسعه داده شده است، 90٪ حساس و 90٪ دقیق است، به این معنی که میزان منفی کاذب کمی وجود دارد و نتایج آزمایش به احتمال زیاد صحیح هستند.

در ایالات متحده حدود ۷ میلیون نفر مبتلا به زوال عقل و ۱۳ میلیون نفر دیگر مبتلا به اختلال شناختی خفیف هستند. اگر آنها بتوانند افرادی را که دارای ویژگی‌های پاتولوژیک اولیه بیماری هستند شناسایی کنند، می‌توان اقدامات مداخله‌ای زودهنگام را برای ارائه بالاترین سطح مراقبت انجام داد.

در ادامه، جوئل به برخی از ویژگی‌های آزمایش خون می‌پردازد، از جمله اینکه این آزمایش دو پروتئین نشانگر زیستی را ارزیابی می‌کند که نشان می‌دهد فرد احتمالاً ویژگی‌های آسیب‌شناسی مغزی مرتبط با آلزایمر را دارد. C2N از پزشکان پرسید که این موضوع چگونه بر تشخیص آلزایمر آنها تأثیر گذاشته است و دقت آن از حدود ۶۲ تا ۷۱ درصد به ۹۰ درصد افزایش یافته است. تشخیص در اسرع وقت برای افرادی که علائم اولیه هانتینگتون دارند، برای دریافت بهترین سطح مراقبت از آنها مهم است. حوزه هانتینگتون اکنون روی سیستم‌های مرحله‌بندی، مشابه حوزه انکولوژی، کار می‌کند، همانطور که حوزه هانتینگتون با HD-ISS در حال پیشرفت است.

نگاهی به آنچه در سایر بیماری‌های مغزی اتفاق می‌افتد می‌تواند به ما در پیشبرد نحوه تفکر در مورد هانتینگتون کمک کند. در حالی که ما یک آزمایش خون برای ژن عامل بیماری داریم، می‌توان یک آزمایش پانل خون را برای کمک به درک بهتر مرحله‌بندی، پیشرفت و توسعه دارو برای هانتینگتون تصور کرد – دلیلی که نشانگرهای زیستی دقیق و قابل اعتماد بسیار حیاتی هستند.

آخرین سخنران ما در این جلسه دکتر دیرک کین از دانشگاه واشنگتن بود که در مورد نیازهای نوروپاتولوژی در بیماری هانتینگتون سخنرانی کرد. تحقیق در مورد تحقیقات انسانی برای درک آنچه باعث از بین رفتن نورون‌ها در بیماری هانتینگتون می‌شود و چگونگی متوقف کردن آن ضروری است. دیرک یک نوروپاتولوژیست است، بنابراین او یک متخصص مغز و اعصاب فوق‌العاده است که بررسی می‌کند چگونه بیماری‌ها بر ساختار مغز انسان تأثیر می‌گذارند. او با نشان دادن تفاوت عظیم اندازه بین مغز انسان و مغز موش، بحث را آغاز می‌کند. در حالی که موش‌ها برای درک مسیرهای بیولوژیکی و مکانیسم‌های داروها برای ما حیاتی هستند، برای درک واقعی هر بیماری انسانی، باید به مغز انسان نگاه کنیم.

حدود ۱۰ سال پیش، یک فناوری نوظهور به محققانی مانند دیرک اجازه داد تا پروفایل‌های ژنتیکی درون مغز را در سطح تک سلولی مطالعه کنند. این کتابخانه عظیم اطلاعات به محققان اجازه می‌دهد تا نقشه‌های پیچیده‌ای از مغز انسان بسازند تا نحوه ساخت و عملکرد آن را درک کنند. برای به کارگیری این فناوری در مغز انسان، دیرک و تیمش مجبور شدند در مورد نحوه جمع‌آوری و ذخیره آنها تجدید نظر کنند. اگر تا به حال در کلاس آناتومی شرکت کرده باشید، ممکن است بوی مضر بافت‌های نگهداری شده با فرمالدئید را به خاطر داشته باشید، که با این تکنیک‌های تک سلولی سازگار نیست.

بنابراین، در طول ۸ سال گذشته، آنها در حال «نوسازی نوروپاتولوژی» بوده‌اند تا با تکنیک‌های جدیدی مانند تجزیه و تحلیل تک سلولی سازگار شود. این امر، آنچه را که می‌توانیم در مورد مغز انسان بیاموزیم، به میزان قابل توجهی گسترش می‌دهد. با این داده‌ها، آنها در حال ساخت یک «اطلس سلولی مغز انسان» هستند که به محققان چارچوبی برای مطالعه مغز انسان در طول سلامت و بیماری در سطح ژن‌ها، پروتئین‌ها و سلول‌ها می‌دهد.

در حال حاضر، تیم دیرک در حال به‌کارگیری این رویکرد در مورد بیماری آلزایمر است. آن‌ها در تلاشند تا آسیب‌شناسی مغز را در کل طیف بیماری، از اولین تغییرات تا مراحل پایانی، تجزیه و تحلیل کنند. در حالی که دیرک و تیمش در حال حاضر به‌طور خاص بر روی آلزایمر متمرکز هستند، این نوع تجزیه و تحلیل عمیق چیزی است که افراد در تلاشند تا آن را برای بیماری هانتینگتون نیز به کار گیرند.

اهدای مغز واقعاً سخاوتمندانه‌ترین هدیه‌ای است که یک خانواده‌ی HD می‌تواند به علم بدهد. اگرچه این یک تصمیم کاملاً شخصی است، اما اگر به آن علاقه‌مند هستید، می‌توانید در مقاله‌ی قبلی ما در این مورد اطلاعات بیشتری کسب کنید. موسسه‌ی علوم مغز آلن، که اطلس مغز را برای AD ایجاد کرده است، به زودی طرح شتاب‌دهنده‌ی مغز انسان را راه‌اندازی خواهد کرد که به استفاده از فناوری‌های جدید در مطالعه‌ی بافت مغز انسان کمک خواهد کرد. این طرح برای HD، HD-BRIDGE – طرح منابع مغز برای کشف و تعامل جهانی – نامیده می‌شود. این طرح به هر خانواده‌ی HD این فرصت را می‌دهد که مغز خود را برای این طرح در هر بانک مغزی اهدا کنند.

دیرک در پایان از اهداکنندگان مغز و خانواده‌هایشان تشکر کرد و گفت که هر اهدای مغز، هدیه‌ای واقعی است که او سعی می‌کند با کسب اطلاعات هرچه بیشتر در مورد آن مغز، آن را گرامی بدارد تا همه دانشمندان بتوانند دانش بیماری را ارتقا دهند. این احساسی است که ما می‌خواهیم با همه خانواده‌های بیماران هانتینگتون که مغز، بافت و سلول اهدا می‌کنند و در آزمایش‌های مشاهده‌ای و بالینی شرکت می‌کنند، تکرار کنیم. پیشرفت‌های عظیمی که ما، به ویژه امسال، داشته‌ایم به خاطر شماست. متشکرم!

علم برای پزشکان: موضوعات داغی که برای برقراری ارتباط در کلینیک مهم هستند

دکتر داوینا هنسمن-ماس از UCL اولین سخنران این جلسه بود. او با بررسی برخی اصول اولیه بی‌ثباتی جسمی که خوانندگان همیشگی HDBuzz با آن آشنا هستند، شروع کرد – تکرارهای CAG بالای ۴۰ باعث بیماری می‌شوند، تکرارهای بین ۲۷ تا ۳۵ یک منطقه خاکستری هستند و تکرارهای زیر ۲۷ با بیماری مرتبط نیستند. HD تنها یکی از بیماری‌های متعددی است که در اثر گسترش مکرر کد ژنتیکی ایجاد می‌شود. این خانواده از بیماری‌ها در مجموع عمدتاً عصبی هستند و در مجموع حدود ۱ نفر از هر ۳۰۰۰ نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار می‌دهند.

اگرچه هر سلول در بدن ما به طور کلی اطلاعات ژنتیکی یکسانی دارد، اما تفاوت‌های کوچکی مانند تعداد تکرارهای CAG وجود دارد. در فردی که مبتلا به HD است، سلول‌های خونی او ممکن است ۴۲ تکرار داشته باشند، اما برخی از سلول‌های مغز ممکن است تعداد بیشتری داشته باشند. این اعداد می‌توانند با افزایش سن افراد حتی بیشتر تغییر کنند. پدیده بیولوژیکی افزایش اندازه تکرارهای CAG در ژن HTT در افراد مبتلا به HD به عنوان بی‌ثباتی سوماتیک شناخته می‌شود.

داوینا مدل جدیدی را در این زمینه به اشتراک گذاشت که نشان می‌دهد آسیب‌شناسی هانتینگتون ممکن است یک فرآیند دو بخشی باشد: گسترش سوماتیک در سلول‌های مغزی، سرعت شروع بیماری را تعیین می‌کند، سپس پروتئین HTT تولید شده از ژن همراه با گسترش CAG، سمیت بیماری را در آن سلول‌ها هدایت می‌کند. گسترش تکرار CAG در همه سلول‌های آسیب‌دیده به طور همزمان اتفاق نمی‌افتد، بلکه در هر سلول در جدول زمانی خاص خود رخ می‌دهد. این بدان معناست که سلول‌های آسیب‌دیده به طور همزمان از بین نمی‌روند، بلکه با رسیدن هر سلول به آستانه سمیت، به آرامی از بین می‌روند.

همچنین گونه‌های ژنتیکی وجود دارند که بر شروع و پیشرفت HD تأثیر می‌گذارند و در یک مطالعه ژنتیکی بزرگ به نام GeM-HD کشف شدند، که در آن اطلاعات ژنتیکی بیش از 16000 فرد مبتلا به HD جمع‌آوری و تجزیه و تحلیل شد. جالب توجه است که بسیاری از ژن‌هایی که هنگام بروز علائم و نشانه‌های HD تغییر می‌کنند، در ترمیم DNA نیز دخیل هستند. این همان فرآیندی است که بی‌ثباتی سوماتیک را کنترل می‌کند. این بدان معناست که همان گونه‌های ژنتیکی که می‌توانند شروع علائم HD را کنترل کنند، گسترش تکرار CAG را نیز کنترل می‌کنند، که به نظر می‌رسد عامل سمیت و مرگ سلولی است. این نشان می‌دهد که اگر بتوانیم این اصلاح‌کننده‌ها را مهار کنیم، ممکن است بتوانیم شروع علائم HD را کنترل کنیم.

وقتی گسترش تکرارهای CAG رخ می‌دهد، DNA باید ساختار حلقه‌ای به خود بگیرد. درک این ساختار و ساختار پروتئین‌های دخیل در فرآیند ترمیم و گسترش DNA می‌تواند به یک فرصت درمانی برای کنترل این گسترش‌ها نیز منجر شود. با فهرستی از مطالعه GeM-HD از اصلاح‌کننده‌های بالقوه، محققان وظیفه دارند تصمیم بگیرند که کدام یک برای هدف قرار دادن بهتر است.

ژن‌های ترمیم DNA نقش‌های زیادی در سلامت و بیماری دارند و به طور خاص، دستکاری آنها می‌تواند منجر به سرطان شود، بنابراین باید مراقب باشیم. چندین ژن که به عنوان اصلاح‌کننده‌های HD شناسایی شده‌اند، می‌توانند در نوعی سرطان به نام سندرم لینچ نیز نقش داشته باشند که باعث رشد بسیاری از تومورهای سرطانی در افرادی می‌شود که در برخی از ژن‌های ترمیم DNA تغییراتی دارند. با این وجود، دانشمندانی که روی هدف قرار دادن ایمن اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی HD کار می‌کنند، نتایج دلگرم‌کننده‌ای را در موش‌ها نشان داده‌اند، زمانی که ژن‌های ترمیم DNA MSH3 و PMS1 را کاهش می‌دهند. آنچه ما از موش‌های HD آموخته‌ایم این است که هدف قرار دادن این ژن‌ها ممکن است به ما در کنترل بی‌ثباتی سوماتیک کمک کند ، اما یک “نقطه شیرین” وجود دارد که در آن باید قبل از عبور از آستانه سمیت، درمان را انجام دهیم.

داوینا پیشنهاد می‌کند که پس از اینکه مشخص شد کدام ژن‌ها را باید هدف قرار دهیم، سوال بزرگ بعدی این است که چه زمانی باید درمان کنیم. مطالعه‌ی HD-YAS (مطالعه‌ی بزرگسالان جوان) دکتر سارا تبریزی، داده‌هایی در مورد ظهور اولیه‌ی علائم ایجاد کرده است که به محققان جدول زمانی برای زمان درمان قبل از شروع بیماری ارائه می‌دهد. داوینا در پایان از تمام افرادی که در مطالعاتی که به دانش در مورد اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی و بی‌ثباتی جسمی کمک کرده‌اند، شرکت کرده‌اند، تشکر کرد. بدون مشارکت جامعه‌ی HD بین محققان و خانواده‌ها، ما از یافته‌هایی که داوینا امروز به اشتراک گذاشت، مطلع نمی‌شدیم.

دکتر دیوید هاولند از CHDI نفر بعدی بود. دیوید با یک «بررسی نامگذاری» شروع می‌کند تا مطمئن شود همه در مورد اشکال مختلف پروتئین HTT با هم هماهنگ هستند. در حالی که ما اغلب در مورد HTT گسترش نیافته و گسترش یافته صحبت می‌کنیم، اشکال و قطعات مختلفی از HTT گسترش یافته وجود دارد که به بیماری کمک می‌کنند. یکی از اشکال، قطعه‌ای از HTT گسترش یافته به نام HTT1a است. این یک قطعه سمی از پروتئین HTT است که از اولین بخش کوچک کد ژنتیکی HTT گسترش یافته ایجاد می‌شود، که شامل ناحیه CAG گسترش یافته ژن است.

این قطعه سمی HTT1a از طریق یک فرآیند بیولوژیکی به نام “اتصال” ایجاد می‌شود – می‌توانید این را شبیه به نحوه برش و اتصال حلقه‌های فیلم برای تغییر صحنه‌ها در نظر بگیرید که در نهایت محصول نهایی را تشکیل می‌دهند. وقتی سلول این کار را انجام می‌دهد، بقیه محصول HTT را نیز به هم متصل می‌کند. انواع مختلفی از قطعات HTT را می‌توان از یک ژن مشابه ساخت، و مشخص نیست که کدام بخش‌های پروتئین در واقع باعث سمیت در سلول‌ها می‌شوند.

قطعه HTT1a به شدت مستعد تشکیل توده‌های پروتئینی چسبنده است. موش‌هایی که طوری طراحی شده‌اند که فقط این قطعه را تولید کنند، علائم و نشانه‌هایی شبیه به HD نشان می‌دهند که نشان می‌دهد این قطعه به طور خاص می‌تواند باعث بیماری شود. دیوید معتقد است که قطعه HTT1a خود به عنوان محرک آسیب‌شناسی HD عمل می‌کند. به نظر می‌رسد داده‌های فعلی نشان می‌دهد که HTT1a کلید سمیت است. اما هنوز سوالاتی در مورد میزان مورد نیاز آن برای ایجاد بیماری و محدودیت‌هایی در نحوه اندازه‌گیری HTT1a وجود دارد.

از آنجا که این پروتئین بخشی از یک پروتئین بزرگتر است، برای اندازه‌گیری سطح HTT1a به ابزارهای خاصی نیاز است. دیوید و تیم CHDI یک ابزار تجسم پروتئین به نام آنتی‌بادی توسعه داده‌اند که ناحیه‌ای را در HTT1a هدف قرار می‌دهد. این آنتی‌بادی در حال حاضر به محققان کمک می‌کند تا سطح HTT1a را در نمونه‌های بافتی افراد مبتلا به HD بررسی کنند. تاکنون آنها دریافته‌اند که این پروتئین در توده‌های پروتئینی ظاهر می‌شود و به نظر می‌رسد در افراد مبتلا به HD در مقایسه با موش‌هایی که این بیماری را مدل‌سازی می‌کنند، نادرتر است.

این نوع داده‌ها به پاسخ به سوالات مربوط به سهم HTT1a در آسیب‌شناسی HD کمک خواهد کرد. در حالی که محققان هنوز نمی‌توانند سطح قطعه HTT1a را در افراد زنده اندازه‌گیری کنند، این چیزی است که آنها روی آن کار می‌کنند. محققان (تاکنون فقط در موش‌ها) می‌پرسند که آیا کاهش سطح قطعه HTT1a می‌تواند یک مزیت درمانی داشته باشد یا خیر. در موش‌هایی با تکرارهای طولانی CAG که نمی‌توانند HTT1a تولید کنند، توده‌های پروتئینی کمتر، NfL پایین‌تر و سیگنالینگ سلولی تنظیم‌شده‌تری وجود دارد.

برخی از ملاحظات پیرامون این کار شامل این واقعیت است که موش‌هایی که ما برای مدل‌سازی هانتینگتون استفاده می‌کنیم، طول تکرار CAG بسیار بالایی دارند که از ۱۹۰ CAG شروع می‌شود. این به محققان کمک می‌کند تا سریع‌تر به پاسخ‌ها برسند، اما ممکن است دقیقاً آنچه را که در بیماری‌های انسانی می‌بینیم، نشان ندهند. به همین دلیل است که کار با ابزارهایی که وضعیت انسان را به دقت نشان می‌دهند، بسیار مهم است: سلول‌های افراد، بافت انسان پس از مرگ و در نهایت افراد مبتلا به هانتینگتون.

دیوید در پایان دیدگاه خود را مبنی بر اینکه کاهش HTT1a و گسترش کامل HTT مسیرهای مطلوبی برای درمان هستند، به اشتراک گذاشت، اما ما هنوز شواهد قطعی نداریم. او امیدوار است که آینده درمان بتواند ترکیبی از پرداختن به mHTT و بی‌ثباتی جسمی را در بر بگیرد.

بینش‌های HD سال: شواهد نوظهور برای فواید نامتناسب کاهش HTT1a

دکتر جف کارول، سردبیر بازنشسته HDBuzz و محقق بیماری هانتینگتین، برنامه‌های بعدازظهر را آغاز کرد. جف علاقه شخصی و حرفه‌ای به بیماری هانتینگتین دارد؛ او از خانواده‌ای با بیماری هانتینگتین است. اولین اثر او در سال ۲۰۱۱ منتشر شد و امروزه آزمایشگاه او تحقیقات انتقالی در مورد بیماری هانتینگتین انجام می‌دهد. سوال اصلی او این بود که آیا هدف قرار دادن فقط کپی گسترش‌یافته HTT (“کاهش انتخابی آلل”) استراتژی بهتری نسبت به کاهش همه اشکال هانتینگتین، چه سمی و چه سالم، است.

جف با نوعی موش مبتلا به HD کار می‌کند که در آن می‌تواند با وارد کردن بخشی از کد ژنتیکی انسان، طول تکرارهای CAG مختلف را مطالعه کند. او به ما یادآوری می‌کند که موش‌هایی با تکرارهای طولانی، ابزار بسیار خوبی برای درک روابط بین زیست‌شناسی و علائم هستند، که انجام این کار در انسان‌ها بسیار دشوارتر است. آزمایشگاه او با Wave Life Sciences همکاری کرد تا یک ابزار ژنتیکی به نام ASO (آنتی‌سنس روغن گونوکلئوتید) توسعه دهد که همه اشکال HTT (معروف به panASO) یا HTT گسترش‌یافته به تنهایی (mHTT) را هدف قرار می‌دهد. درمان موش‌های HD با دومی، توده‌های HTT را که معمولاً در این مدل‌ها دیده می‌شوند، از بین می‌برد.

جف جزئیات کار تیم گیل بیتس را که در جلسه قبل در مورد آن شنیدیم، شرح داد و نشان داد که پیرایش یک قطعه سمی Htt1a ایجاد می‌کند، و همچنین کار آزمایشگاه استیو مک‌کارول را به ما یادآوری می‌کند که نشان می‌دهد آستانه‌ای پیشنهادی برای تکرارهای CAG (150) وجود دارد که سمی می‌شود. درمان با ASO که به طور خاص HTT گسترش‌یافته را هدف قرار می‌دهد، قطعه سمی Htt1a را از بین برد و بسیاری از تغییرات ژنتیکی رخ داده در این موش‌ها را معکوس کرد، در حالی که panASO این اثرات مفید را نداشت. جف کار خود را در مورد ASOها با یادآوری این نکته خلاصه می‌کند که نحوه رویکرد به کاهش HTT می‌تواند تفاوت زیادی از نظر اثربخشی (حداقل در موش‌ها) ایجاد کند.

جف معتقد است که بررسی این موضوع که چگونه و آیا استراتژی‌های مختلف کاهش HTT، HTT را به روش‌های مختلف هدف قرار می‌دهند، مهم خواهد بود. به عنوان مثال، آیا آنها ابتدای ژنی را که تکرارهای CAG در آن رخ می‌دهد و/یا کد ژنتیکی پشتیبان اطراف آن را هدف قرار می‌دهند. این می‌تواند پیامدهایی برای آزمایش‌های بالینی فعلی داشته باشد، که جف آنها را بر اساس نحوه هدف قرار دادن ژن HD به دو گروه تقسیم می‌کند.

جوانان و بیماری هانتینگتون

دکتر ارین فر استیمینگ از UTHealth Houston Neurosciences جلسه بعدی را با تمرکز بر جوانان و بیماری هانتینگتون معرفی کرد. این یک بحث حیاتی در مورد جوانان، توسعه و شمول بود.

دکتر بروس کامپاس، روانشناس از دانشگاه وندربیلت، اولین سخنران بود. او با اشاره به این نکته شروع کرد که ما از صحبت در مورد ژنتیک و زیست‌شناسی به علائم و رفتار روی آورده‌ایم. کار او بر چندین سوال در مورد چگونگی تأثیر HTT گسترش‌یافته بر مغز در حال رشد متمرکز است و او به عنوان یک نمونه، علائم شناختی را برجسته می‌کند.

مکاتب فکری مختلفی در مورد چگونگی ظهور علائم تفکر در تحقیقات HD وجود دارد. یک نظریه می‌گوید که مشکلات شناختی در کنار علائم حرکتی ظاهر می‌شوند . نظریه دیگر معتقد است که تکرارهای CAG در واقع قبل از کاهش HD، در اوایل زندگی مزایای اولیه‌ای برای عملکرد شناختی ایجاد می‌کنند. با این حال، نظریه سوم می‌گوید که اختلالات تفکر در اوایل زندگی ظاهر می‌شوند و برخی از آنها در دوران نوجوانی آشکار می‌شوند. بروس شواهدی از حوزه‌های مختلف تحقیقات HD برای هر یک از این ایده‌ها ارائه می‌دهد. همه آنها انواع مختلفی از آزمایش‌ها و رویکردها را دارند.

وقتی نظریه‌ها تا این حد با هم در تضاد هستند، درک علل اساسی آن بسیار مهم است. بروس به اثرات HTT گسترش‌یافته بر مغز در حال رشد علاقه‌مند است و این کار را با توجه به آنچه در مورد رشد مغز در حضور و غیاب گسترش ژن HD می‌دانیم، انجام می‌دهد. او آنچه را که در مورد سنین رشد می‌دانیم، بررسی کرد. در این سنین، مناطق، ویژگی‌ها و شبکه‌های مختلف مغز بالغ می‌شوند تا عملکردهای مختلفی را هدایت کنند، که برخی از آنها تا بعد از سن ۲۵ سالگی به صورت آنلاین ظاهر نمی‌شوند.

«عملکرد اجرایی» توصیف می‌کند که افراد چگونه به اطلاعات توجه می‌کنند، مسئله را حل می‌کنند و روی وظیفه خود باقی می‌مانند. تیم بروس جنبه‌های مختلف عملکرد اجرایی و چگونگی اختلال آن در بیماری هانتینگتون را بررسی می‌کند. یک پروژه بررسی می‌کند که چگونه طول تکرار CAG بر پیشرفت عملکرد شناختی تأثیر می‌گذارد. پروژه دیگر به بررسی چگونگی تأثیر استرس و التهاب بر توانایی‌های شناختی می‌پردازد. پروژه سوم به بررسی چگونگی تأثیر ارتباط اجتماعی بر عملکرد شناختی خواهد پرداخت. همه این پروژه‌ها شامل ارزیابی افراد مبتلا به هانتینگتون با استفاده از آزمون‌های مختلف تفکر و حل مسئله، از حافظه کاری گرفته تا تطبیق نماد و موارد دیگر است. او و دیگران رابطه قوی بین توانایی‌های تفکر و توانایی‌های مقابله‌ای یافته‌اند.

یک نکته‌ی کاربردی این است که رشد مغز در مسیرهای منحصر به فردی اتفاق می‌افتد، اما حمایت اجتماعی و درمان علائم فردی می‌تواند تأثیر عمیقی بر توانایی استدلال فرد و در نتیجه مقابله با تغییرات مرتبط با HD، به ویژه برای جوانان خانواده‌های HD، داشته باشد.

در ادامه، کریستینا سامپایو از CHDI مروری بر معیارهای ورود و خروج در کارآزمایی‌های بالینی HD و چگونگی تلاش برای ایجاد تعادل و انصاف ارائه داد. کارآزمایی‌های فراگیر تضمین می‌کنند که درمان‌ها منعکس‌کننده تنوع جامعه HD هستند و سریع‌تر به مرحله تأیید می‌رسند.

از آنجا که هانتینگتون معمولاً یک بیماری با شروع در بزرگسالی است، معیارهای ورود به مطالعه بر بزرگسالان تمرکز دارند. پس از موفقیت‌آمیز بودن یک دارو، معیارهای ورود معمولاً گسترش می‌یابند تا جمعیت‌های حساس‌تر یا نیازمند منابع بیشتر، از جمله افراد جوان‌تر و بیماران کودک را نیز شامل شوند. کریستینا تفاوت بین مواردی را که به عنوان هانتینگتون نوجوان، بزرگسال یا با شروع دیرهنگام در نظر گرفته می‌شوند، توضیح داد. افرادی که علائم را در سن کمتر از 20 سال تجربه می‌کنند، مبتلا به هانتینگتون نوجوان در نظر گرفته می‌شوند، در حالی که افرادی که علائم را در سن بالای 60 سال بروز می‌دهند، مبتلا به هانتینگتون دیرهنگام در نظر گرفته می‌شوند.

تا همین اواخر، اکثر کارآزمایی‌های بالینی HD معیارهای ورود را در سن ۱۸ سالگی تعیین می‌کردند. دلیل این امر این است که آنها پیچیدگی کمتری داشتند و معمولاً با هدف بهبود علائم خاص، مانند کره، انجام می‌شدند. به همین دلیل، سرعت پیشرفت کمتر مرتبط بود، بنابراین حد پایین به سن قانونی رضایت تعیین می‌شد. اخیراً، کارآزمایی‌ها با هدف اصلاح بیماری انجام می‌شوند و حد پایین سنی را به ۲۵ سال به‌روزرسانی کرده‌اند. دلیل این امر این است که سرعت پیشرفت بیماری در این زمینه بسیار مرتبط است. از آنجا که افراد مبتلا به HD در بزرگسالی در مقایسه با نوجوانان، پیشرفت متفاوتی دارند، این محدودیت‌ها به تقویت نقاط پایانی کارآزمایی کمک می‌کنند.

کریستینا این نکته را مطرح کرد که معیارهای ورود بسیاری برای کارآزمایی‌های بالینی، جدا از سن، مانند مرحله بیماری وجود دارد. او همچنین تأکید می‌کند که اگر مکانیسم بیولوژیکی خاصی فقط در جوانان با شروع در نوجوانی نقش داشته باشد، معیارهای ورود منعکس‌کننده سوالی خواهد بود که کارآزمایی سعی در آزمایش آن دارد. او مجدداً تأکید کرد که حداقل سن معمولاً ۲۵ سال تعیین می‌شود تا موارد هانتینگتون با شروع در نوجوانی حذف شوند، زیرا این کارآزمایی‌های اولیه درمان‌های ژنتیکی اصلاح‌کننده بیماری به گونه‌ای طراحی شده‌اند که سوالات مربوط به نسخه شروع در بزرگسالی هانتینگتون را تا حد امکان ایمن و کارآمد آزمایش کنند.

او همچنین به تفاوت‌های نظارتی بین ایالات متحده، جایی که FDA داروها را تأیید می‌کند، و اروپا، جایی که EMA داروها را تأیید می‌کند، اشاره کرد. EMA برای هرگونه آزمایشی که شامل افراد جوان‌تر می‌شود، پروتکل کودکان را الزامی می‌کند، در حالی که FDA ایالات متحده این کار را نمی‌کند. بنابراین عوامل عملی، اخلاقی، نظارتی و بیولوژیکی مختلفی وجود دارند که نحوه انتخاب معیارهای ورود و خروج برای آزمایش‌های بالینی را هدایت می‌کنند.

در نهایت، هدف از آزمایش‌های بالینی، آزمایش مؤثر و کارآمد این است که آیا یک دارو در جمعیتی از افراد مؤثر خواهد بود یا خیر. شروع با یک گروه یکنواخت‌تر از شرکت‌کنندگان، پاسخ به این سوال را که آیا آن دارو مؤثر خواهد بود یا خیر، تسریع می‌کند. هر دارویی که در یک گروه از افراد مبتلا به HD مؤثر تشخیص داده شود، می‌تواند به طور گسترده‌تری آزمایش شود تا مشخص شود که آیا در گروه‌های بزرگ‌تری از افراد مبتلا، از جمله افراد جوان‌تر، افراد مبتلا به HD نوجوانان و افرادی که به مراحل بعدی بیماری پیشرفت کرده‌اند، مؤثر است یا خیر.

سخنران بعدی دکتر مارتا نانس از کلینیک مراقبت‌های بهداشتی هنپین در مینه سوتا بود. سخنرانی او در مورد درمان افراد مبتلا به HD نوجوانان، نحوه مراقبت در امروز و اینکه علم فردا کجا می‌تواند کمک کند، خواهد بود. او به ما یادآوری کرد که HD یک بیماری خانوادگی است و به داستان محقق و عضو خانواده، دکتر نانسی وکسلر، که کاری را در ونزوئلا آغاز کرد که منجر به کشف ژن HD شد، و اینکه چگونه بسیاری از محققان حاضر در این اتاق توسط کسانی که آن پروژه را رهبری کردند، آموزش دیده‌اند، می‌پردازد.

مارتا دوران حرفه‌ای خود را در مینه‌سوتا گذرانده است، جایی که او وراثت HD را از طریق نسل‌های خانواده‌ها مطالعه کرده و شجره‌نامه‌های خانوادگی معروف به «شجره‌نامه» را ساخته است. او چیزهای زیادی در مورد معنا و ساختار خانواده‌ها و اینکه چگونه پیچیدگی‌های انسانی در یک دایره یا مربع روی نمودار خلاصه می‌شود، آموخته است. او تأکید می‌کند که همه محققان و پزشکان حاضر در این اتاق بخشی از خانواده HD هستند، زیرا همه ما به نوعی تحت تأثیر HD قرار داریم و به ما یادآوری می‌کند که مسئولیت ما این است که در انتقال دانش به «فرزندان حرفه‌ای» خود کوشا باشیم!

مارتا تأکید کرد که در غیاب درمان، هر متخصص HD یا عضوی از تیم بالینی HD این فرصت را دارد که به کارآموزان خود زمینه‌ای محکم برای ایستادن و ایجاد تغییر در زندگی خانواده‌ها بدهد.

در مرحله بعد، مارتا برخی از کارهایی را که در کودکان مبتلا به HD انجام داده بود، منتقل کرد. او خاطرنشان می‌کند که شواهدی از بی‌ثباتی جسمی در بیماران بسیار جوان مبتلا به HD با شروع در نوجوانی (JoHD) وجود داشته است، مدت‌ها قبل از اینکه به یک هدف درمانی تبدیل شود. او معتقد است که این حوزه به JoHD در انسان توجه کافی نکرده است.

مارتا همچنین به ما یادآوری کرد که قدرت در همکاری بین محققان بالینی وجود دارد، کسانی که می‌توانند داده‌های انسانی و تجربیات خود را برای درک بهتر جنبه‌های متنوع HD و آنچه که برای خانواده‌ها رایج‌تر و معنادارتر است، جمع‌آوری کنند. او تأکید کرد که پزشکان باید با والدین در مورد علائمی که فرزندانشان تجربه می‌کنند صحبت کنند، نه اینکه فقط فرض کنند که به دلیل آنچه در یک کتاب خوانده‌اند، می‌دانند که ممکن است چه علائمی داشته باشند.

مارتا برخی از نکات عملی که در طول سال‌ها آموخته بود را با پزشکان به اشتراک گذاشت: فقط به این دلیل که ممکن است یک «متخصص مغز و اعصاب بزرگسالان» باشید، به دیدن کودکان مبتلا به هانتینگتون نه نگویید. به مدارس و منابع اجتماعی دسترسی پیدا کنید. فعالیت خود را فراتر از داروها گسترش دهید. او تأکید کرد که حمایت و یادگیری از والدینی که تجربه زیادی در زمینه هانتینگتون و فرزندشان دارند، چقدر مهم است. و اینکه روز به روز جشن بگیرید و به بیماران کمک کنید تا با وجود چالش‌های عظیمی که خانواده‌هایشان با آن روبرو هستند، از زندگی خود لذت ببرند.

مارتا از دکتر ایگناسیو مونوز-سانخوان، رئیس Factor-H، و چارلز سابین، روزنامه‌نگار/وکیل، عضو OBE، که در سال ۲۰۱۷ جلسه‌ای را برای اعضای جامعه HD ونزوئلا با پاپ ترتیب داده بود، نام برد – مستند «رقص در واتیکان» محصول ۲۰۲۰ در این مورد را ببینید. او همچنین از پلتفرم خود برای برجسته کردن این نکته استفاده می‌کند که کودکان مبتلا به JoHD می‌توانند تأثیر عمیقی داشته باشند، از حمایت گرفته تا تحقیق. در یک پایان احساسی، او همه ما را تشویق کرد که از جوانان و فرزندان حرفه‌ای که ادعا می‌کنیم به آنها خدمت می‌کنیم، بیاموزیم!

جلسات پوسترهای انتزاعی

در جلسه پایانی کنفرانس، سخنرانی‌های کوتاهی را شنیدیم که از میان پوسترهای ارسالی انتخاب شده بودند.

دکتر بلر لیویت از شرکت Incisive Genetics در مورد ژن‌درمانی کاهش‌دهنده HTT این شرکت که انتخابی آلل است، ارائه داد، به این معنی که فقط ژن HTT گسترش‌یافته را هدف قرار می‌دهد. فناوری آنها از CRISPR برای ایجاد برش‌هایی استفاده می‌کند که منجر به سطوح پایین‌تر HTT می‌شود. بلر به ما یادآوری می‌کند که CRISPR ابزاری است که شامل آنزیم CAS9 می‌شود، این را مانند قیچی مولکولی در نظر بگیرید که می‌تواند DNA را برش دهد، در کنار یک RNA راهنما که ژن مورد نظر (در این مورد، HTT) را هدف قرار می‌دهد.

ویرایش ژن ابتدا در کم‌خونی داسی‌شکل انجام شد و Incisive با ابزارهای مشابهی کار می‌کند. IG-HD01 Incisive از فناوری CRISPR و همچنین نانوذرات لیپیدی (LNPs) که از سیستم کلسترول بدن برای انتقال استفاده می‌کنند، بهره می‌برد. می‌توانید LNPها را به عنوان اسب‌های تروجان کوچک در نظر بگیرید – آنها حاوی داروهای درمانی علیه HD هستند و LNP آنها را به جایی که ما می‌خواهیم می‌رساند.

شرکت Incisive آزمایش‌های متنوعی انجام داده است تا نشان دهد که روش‌های آنها منجر به انتقال کارآمد فناوری ویرایش ژن، در سلول‌ها و همچنین در بافت‌های مختلف در مدل‌های حیوانی می‌شود. بلر این موضوع را با تصاویر فلورسنت زیبا نشان می‌دهد. آنها همچنین جنبه‌های مختلف ایمنی و سمیت را بررسی کرده‌اند.

بلر «خط لوله» درمانی Incisive را معرفی کرد که روش‌ها، اهداف بیولوژیکی و برنامه‌هایی را برای تلاش برای انتقال داروهایشان به کلینیک ارائه می‌دهد. او امروز بر روی IG-HD01، «کاندیدای اصلی» آنها (پیشرفته‌ترین داروی) برای HD، تمرکز دارد. او معتقد است که هدف قرار دادن DNA، منبع پروتئین گسترش‌یافته عامل HD، باید کارآمدترین راه برای مداخله در مسیرهای سمی منجر به علائم HD باشد.

IG-HD01 یک ویرایشگر ژن انتخابی آلل است، به این معنی که در هر سلولی که به آن می‌رسد، بخشی از کپی هانتینگتین حاوی گسترش تکرار CAG را جدا می‌کند، در حالی که کپی سالم را دست نخورده باقی می‌گذارد. لازم به ذکر است، این بدان معناست که فناوری Incisive DNA را هدف قرار می‌دهد، نه پیام کپی mRNA. بلر به برخی از عناصر تحقیقاتی که بیشتر به سرمایه‌گذاران ارائه می‌شود – ملاحظات مربوط به مالکیت معنوی و برنامه‌های تولید – اشاره کرد. این عوامل مهم هستند زیرا شرکت‌های جوان به دنبال سرمایه‌گذاری در مطالعات بالینی در مراحل اولیه هستند! او همچنین تأکید کرد که آنها در حال پیشبرد برنامه‌های توسعه هستند و امیدوارند که یک کارآزمایی بالینی را در سال 2027 آغاز کنند.

نفر بعدی دکتر کریستوفر مزیاس از موسسه مسیر بحرانی بود که در مورد چارچوب‌های علم نظارتی و اعتبارسنجی نشانگرهای زیستی بحث کرد. استانداردسازی سنجش‌ها و معیارهای نشانگرهای زیستی، کلید تسریع در تأیید درمان‌های HD است. HD-RSC (کنسرسیوم علوم نظارتی) مشارکتی بین موسسه مسیر بحرانی، سازمانی که افراد را در حوزه‌های مختلف بیماری گرد هم می‌آورد، و سایر سازمان‌ها، مانند سازمان‌های غیرانتفاعی HD، شرکت‌ها و FDA است.

کریس تعریف نشانگر زیستی را خلاصه کرد، چیزی که می‌توانیم برای ردیابی بیماری و تعیین نحوه عملکرد درمان‌ها اندازه‌گیری کنیم، و به ما یادآوری می‌کند که رویکردهای زیادی برای ردیابی HD در مراحل مختلف بیماری ضروری است. روش‌های مختلفی برای پذیرش یک نشانگر زیستی جدید توسط یک سازمان نظارتی مانند FDA به عنوان نقطه پایانی در یک کارآزمایی بالینی وجود دارد. اینها فرآیندهای رسمی هستند که باید با همکاری محققان، شرکت‌ها و جوامع آسیب‌دیده انجام شوند.

کریس به دسته‌های مختلف نشانگرهای زیستی و پیچیدگی نحوه استفاده از آنها برای تمرکز بر پیشرفت بیماری، درمان‌ها و پاسخ به آن اشاره کرد. CHDI و C-Path اخیراً کارگاهی برگزار کردند تا در مورد چگونگی استفاده بهینه از تصویربرداری به عنوان نشانگر زیستی برای پیشرفت HD بحث کنند. C-Path از چارچوبی برای تصمیم‌گیری در مورد اولویت‌بندی جنبه‌های همکاری، داده‌ها و توسعه دارو استفاده می‌کند. این چارچوب، دیدگاه‌های بسیاری از «ذینفعان» از جمله اعضای خانواده، سازمان‌های مرتبط با بیمار، تنظیم‌کنندگان، دانشمندان، پزشکان و شرکت‌ها را در بر می‌گیرد.

کریس پیچیدگی نزدیک شدن به نهادهای نظارتی مانند FDA را با یک نشانگر زیستی جدید برای استفاده در آزمایش‌های بالینی برجسته کرد، که مستلزم ارائه شواهدی در مورد مفید بودن آن، زمینه‌ای که در آن استفاده خواهد شد و آنچه به این حوزه اضافه می‌کند، است. یکی از اهداف C-Path این است که اطمینان حاصل کند اندازه‌گیری‌های انجام شده در مکان‌های مختلف با استفاده از فناوری‌های متنوع (مانند دستگاه‌های MRI مختلف) به اندازه کافی در همه جا سازگار باشند تا در یک آزمایش بالینی استفاده شوند. وقتی تنوع زیادی وجود دارد، این امر نیاز به بررسی دقیق‌تری دارد.

آخرین سخنرانی کنفرانس توسط دکتر جانگ-هو چا از Latus Bio انجام شد که داده‌هایی در مورد هدف قرار دادن MSH3 برای جلوگیری از گسترش تکرار CAG ارائه داد، که تصور می‌شود یکی از دلایل اصلی HD باشد. Latus توسط دکتر بو دیویدسون، یکی از رهبران جهانی در ژن درمانی و تحقیقات HD، تأسیس شده است. آنها روی درمان‌های ژن درمانی تک مرحله‌ای برای بیماری‌های جدی مغز کار می‌کنند و بسیاری از رهبران آنها سابقه‌ای در زمینه HD دارند.

جانگ-هو، به عنوان یک متخصص مغز و اعصاب، به جمعیت یادآوری می‌کند که پزشکی در مغز و اعصاب بر اساس ۳ قانون پیش می‌رود – «مکان، مکان، مکان». به عبارت دیگر، برای اینکه یک ژن درمانی مؤثر باشد، باید به قسمت مناسبی از مغز ضربه بزند و باید به شیوه‌ای کارآمد توزیع شود. لاتوس نواحی مغزی را که بیشتر تحت تأثیر بیماری‌های مورد مطالعه قرار می‌گیرند، هدف قرار می‌دهد، که برای هانتینگتون ساختارهای عمیق مغز به نام جسم مخطط است.

لاتوس ویروس‌های تخصصی و بی‌ضرر (AAV) را برای رساندن داروهای ژنتیکی به سلول‌های مغز مهندسی کرده است – آنها به طور خاص بر روی راه‌هایی برای انجام این کار در محل مناسب و با دوزهای پایین تمرکز دارند. از نظر تاریخی، رساندن این ویروس‌ها به نواحی عمیق مغز بسیار دشوار بوده است. جانگ-هو تصاویر فلورسنتی را نشان می‌دهد که نشان می‌دهد ویروس آنها می‌تواند از نواحی عمیق مغز که باعث ایجاد تغییرات در حرکت و انگیزه در HD می‌شوند، وارد و پخش شود و به سمت نواحی درگیر در شناخت و عملکرد اجرایی گسترش یابد.

بنابراین آنها این “پاکت” بسیار مؤثر را دارند که می‌تواند به محل مناسب منتقل شود و درون آن قطعه‌ای از کد ژنتیکی ساخته دست بشر قرار می‌دهند که می‌تواند یک ژن ترمیم DNA به نام MSH3 را هدف قرار دهد. در افراد، تغییرات کوچک در MSH3 می‌تواند تعیین کند که علائم HD چه زمانی زودرس یا دیررس ظاهر شوند. در مدل‌های مختلف، حذف MSH3 گسترش تکرارهای CAG را کند کرده و منجر به بهبود سلامت و رفتار سلول شده است.

لاتوس داده‌هایی دارد که نشان می‌دهد ویروس هدف قرار دهنده MSH3 آنها می‌تواند گسترش تکرارهای CAG را در مدل‌های موش HD کاهش دهد – هرچه دوز بالاتر باشد، بی‌ثباتی سوماتیک بیشتر کاهش می‌یابد.

مراحل بعدی برای شرکت آنها شامل آماده‌سازی برای ارائه درخواست IND (داروی جدید تحقیقاتی) به سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) است، اولین قدمی که به نهادهای نظارتی در مورد برنامه‌های خود برای حرکت به سمت آزمایش‌های بالینی در انسان اطلاع می‌دهد.

ممنون که دنبالم کردی!

این تمام چیزی بود که از کنگره تحقیقات بالینی HD برای ما اتفاق افتاد! امیدواریم از پوشش خبری لذت برده باشید و سال آینده شما را خواهیم دید!