پروتئین‌های «سگ نگهبان» ارتباطات شگفت‌انگیزی را بین بیماری هانتینگتون و سایر اختلالات مغزی نشان می‌دهند

پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA، نوعی پروتئین فانتزی که از دستورالعمل‌های ژنتیکی در حال اجرا در سلول‌های مغزی «محافظت» می‌کند، به عنوان عوامل مهم در بیماری‌هایی مانند آلزایمر و بیماری نورون حرکتی شناخته شده‌اند. تحقیقات جدید نشان می‌دهد که این پروتئین‌ها می‌توانند نقش کلیدی داشته باشند – و منجر به گزینه‌های درمانی جدید – در بیماری هانتینگتون نیز شوند.

یک موضوع آشنا: مرگ بر اثر پروتئین

انسان‌ها بازیافت‌کننده‌های بالفطره هستند – و نه فقط موادی که در آن سطل‌های سازگار با محیط زیست می‌اندازیم. ما ایده‌ها را بازیافت می‌کنیم، مانند بازسازی هملت به شیر شاه، یا رومئو و ژولیت به داستان وست ساید.

به طور جالب توجهی، دانشمندان اکنون در حال کشف این موضوع هستند که بدن ما دقیقاً همین کار را انجام می‌دهد – به ویژه وقتی صحبت از بیماری مغزی به میان می‌آید. در سال‌های اخیر، به طور فزاینده‌ای روشن شده است که سلول‌های مغزی فقط چند راه اصلی برای بیمار شدن و مردن دارند – و برای پاسخ دادن به ناخوشی. علاوه بر این، به نظر می‌رسد این راه‌ها در بسیاری از بیماری‌های مختلف مغزی مورد استفاده مجدد و بازیافت قرار می‌گیرند.

یکی از رایج‌ترین راه‌های بیمار شدن یک نورون شامل پروتئین‌ها، ماشین‌های مولکولی سلول است. پروتئین‌ها همه کار انجام می‌دهند، از رسیدگی به انرژی گرفته تا حفظ شکل سلول. در بسیاری از بیماری‌های مغزی، پروتئین‌ها شکسته می‌شوند و از انجام صحیح وظایف خود باز می‌مانند. اگر کاری که پروتئین انجام می‌داد مهم بود – یا اگر پروتئین شکسته شده مانع از تلاش سایر پروتئین‌ها برای انجام وظایف خود شود – نورون‌ها می‌توانند بیمار شوند و بمیرند.

در ظاهر، راه حل این مشکل واضح به نظر می‌رسد: پروتئین شکسته شده را طوری تعمیر کنید که بتواند دوباره کار خود را انجام دهد. مگر اینکه با شرایطی مانند بیماری هانتینگتون کار کنید، جایی که علت ژنتیکی دقیق در همه موارد شناخته شده است، این کار می‌تواند به طرز شگفت‌آوری دشوار باشد. یک سلول مغزی متوسط ​​هزاران پروتئین مختلف دارد، بنابراین شناسایی پروتئینی که باید در یک بیماری خاص ترمیم شود، می‌تواند یک مشکل دشوار باشد.

پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA: سگ‌های نگهبان DNA

تحقیقات جدید توسط گروهی از دانشمندان کانادایی که در تلاش برای کشف علت بروز مشکل در بیماری هانتینگتون هستند، اهمیت نوع خاصی از پروتئین به نام «پروتئین متصل شونده به DNA/RNA» را برجسته کرده است. علاوه بر این، این تحقیق ارتباطات جدید و جذابی را بین هانتینگتون و سایر بیماری‌های مغزی ایجاد کرده است.

به طور معمول، پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA مانند یک سگ نگهبان عمل می‌کنند و از دستورالعمل‌های ژنتیکی سلول مغزی محافظت می‌کنند. پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA با پیوستن به پیام‌های ژنتیکی خاص، می‌توانند کنترل کنند که سلول‌های مغزی چه دستورالعمل‌هایی را به سایر کارگران پروتئینی خود می‌دهند. این بدان معناست که پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA بسیار مهم هستند، زیرا به راحتی می‌توانند بر آنچه در داخل یک سلول مغزی انجام می‌شود تأثیر بگذارند.

یک نکته مهم در مورد پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA این است که معمولاً فقط در هسته (یعنی اتاق کنترل) یک سلول یافت می‌شوند، جایی که دسترسی آسانی به دستورالعمل‌های ژنتیکی دارند که قرار است از آنها محافظت کنند. با این حال، در HD و سایر بیماری‌های مغزی، پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA از محدودیت‌های هسته فرار می‌کنند و در بقیه سلول آزادانه می‌چرخند.

ما می‌توانیم این «فرار» را شبیه به اتفاقی بدانیم که وقتی سگ نگهبان همسایه‌تان، رکس، از حیاطش فرار می‌کند: وقتی رکس به جایی که قرار است باشد محدود نشود، افسار پاره می‌کند و محله را به وحشت می‌اندازد. برای بازگرداندن محله به حالت عادی، همسایه‌تان باید رکس را بگیرد یا از خروج او در وهله اول جلوگیری کند.

دقیقاً به همین ترتیب، برخی از محققان HD فکر می‌کنند که جلوگیری از فرار پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA از هسته و چرخش آزادانه در بقیه سلول می‌تواند از مرگ سلول‌های مغزی در HD جلوگیری کند.

چگونه این ایده را در آزمایشگاه آزمایش می‌کنید؟

برای آزمایش این ایده، محققان به سرپرستی دکتر جی. الکس پارکر از دانشگاه مونترال، کبک، حیوانات آزمایشگاهی ایجاد کردند که جنبه‌های خاصی از HD را مدل‌سازی می‌کردند. آنها از نظر ژنتیکی کرم‌ها و موش‌ها را مهندسی کردند تا ژن هانتینگتین بسیار طولانی را که در هر بیمار مبتلا به بیماری هانتینگتون مشترک است، به آنها بدهند. این حیوانات ناهنجاری‌های سلولی و رفتاری مانند سطوح بالای مرگ سلول‌های مغزی و حساسیت تغییر یافته به لمس را ایجاد می‌کنند که دانشمندان معتقدند جنبه‌هایی از بیماری انسانی را تقلید می‌کنند.

سپس تیم پارکر از این حیوانات برای پرسیدن این سوال استفاده کردند که آیا تداخل با دو پروتئین خاص متصل شونده به DNA/RNA می‌تواند از این ناهنجاری‌های سلولی و رفتاری جلوگیری کند یا خیر. نام این دو پروتئین (TDP43 و FUS) چندان مهم نیست. آنچه مهم است این است که این پروتئین‌ها در HD انسانی از هسته فرار می‌کنند.

TDP43 و FUS تا حدی برای این مطالعه انتخاب شدند زیرا اخیراً مشخص شده است که در دو بیماری مغزی دیگر نقش دارند – زوال عقل فرونتوتمپورال و بیماری نورون حرکتی (همچنین به عنوان بیماری لو گریگ و ALS شناخته می‌شود).

آنها چه چیزی یافتند؟

دانشمندان با شروع در کرم‌ها، ابتدا با جایگزینی پروتئین‌های طبیعی با نسخه‌های مختلفی که عملکردی ندارند، در دو پروتئین متصل شونده به DNA/RNA تداخل ایجاد کردند. در قیاس سگ نگهبان ما، این مانند جایگزینی رکس با یک پودل مینیاتوری است. حتی اگر پودل فرار کند، احتمالاً در محله ویرانی ایجاد نمی‌کند.

آنها دریافتند که این جایگزینی پروتئین از ناهنجاری‌هایی که معمولاً در کرم‌های HD رخ می‌دهد، جلوگیری می‌کند، حتی اگر پروتئین هانتینگتین جهش یافته هنوز وجود داشته باشد. این نشان می‌دهد که برای ایجاد آسیب، نوعی تعامل بین هانتینگتین جهش یافته و پروتئین‌های طبیعی متصل شونده به DNA/RNA مورد نیاز است.

برای ارائه شواهد بیشتر مبنی بر اینکه تداخل با پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA می‌تواند در HD مفید باشد، دانشمندان سپس به برخی از موش‌های مدل HD روی آوردند. در سلول‌های مغزی این موش‌ها، آنها از یک تکنیک جالب برای خلاص شدن از شر دو پروتئین متصل شونده به DNA/RNA به طور کلی استفاده کردند. به طور خلاصه، دانشمندان از ساخته شدن پروتئین‌ها جلوگیری کردند – که به این معنی است که از نظر تئوری نمی‌توانستند در اطراف باشند تا در سلول‌های مغزی موش کارهای بدی انجام دهند.

در قیاس سگ نگهبان ما، این معادل اخته کردن پدر رکس است تا رکس هرگز متولد نشود. سگی که وجود ندارد نمی‌تواند محله را به وحشت بیندازد.

به طور هیجان انگیزی، دانشمندان دریافتند که جلوگیری از ساخته شدن این پروتئین‌ها از مرگ سلول‌های مغزی موش به دلیل ژن هانتینگتین بسیار طولانی آنها جلوگیری می‌کند.

محققان از این آزمایش‌ها نتیجه گرفتند که دو پروتئین متصل شونده به DNA/RNA که در حال مطالعه آنها بودند ممکن است در HD نقش داشته باشند. علاوه بر این، آنها پیشنهاد کردند که تداخل با این پروتئین‌ها می‌تواند راه‌های درمانی جدیدی را برای درمان HD ارائه دهد.

بنابراین، این برای HD چه معنایی دارد؟

این خبر هیجان انگیزی است که تداخل با دو پروتئین خاص متصل شونده به DNA/RNA مدل‌های HD را بهبود می‌بخشد. این یافته‌ها به ما کمک می‌کنند تا درک کنیم که چگونه بیماری هانتینگتون منجر به مرگ سلول‌های مغزی می‌شود – که به طور بالقوه می‌تواند منجر به توسعه درمان‌های جدیدی شود که جامعه HD به شدت به آن نیاز دارد.

و از آنجایی که دو پروتئین متصل شونده به DNA/RNA که دانشمندان مورد مطالعه قرار دادند در زوال عقل فرونتوتمپورال و ALS نیز مهم هستند، این تحقیق پیوند جدیدی بین بیماری هانتینگتون و این اختلالات مغزی دیگر ایجاد می‌کند. حتی اگر این بیماری‌های دیگر در حال حاضر به اندازه HD غیرقابل درمان هستند، این پیوند به این معنی است که دانشمندان می‌توانند برخی از تحقیقات انجام شده در زمینه سایر بیماری‌ها را بازیافت کنند تا با سرعت بیشتری به کشف اینکه چه مشکلی در این پروتئین‌ها در HD وجود دارد، بپردازند.

و این در هر دو جهت کار می‌کند – بیماری هانتینگتون، که علت ژنتیکی آن مشخص است، اکنون می‌تواند به عنوان مدلی برای مطالعه عملکرد این پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA به روشی استفاده شود که می‌تواند به محققان در درک سایر بیماری‌ها کمک کند.

البته، مهم است که به خاطر داشته باشیم که هر نتیجه علمی اولیه باید با احتیاط در نظر گرفته شود. اولاً، محققان در اینجا در حال مطالعه مدل‌های حیوانی HD (نه افراد) بودند، بنابراین کارهای زیادی باید انجام شود تا نشان داده شود که همین پروتئین‌ها در انسان‌ها مهم هستند. ثانیاً، حتی اگر پروتئین‌های متصل شونده به DNA/RNA نقش مهمی در HD انسانی ایفا کنند، داروهایی که این پروتئین‌ها را هدف قرار می‌دهند، به زمان و منابع زیادی برای توسعه نیاز دارند و بنابراین هنوز راه زیادی تا تبدیل شدن به گزینه‌های مناسب در کلینیک دارند.

با این وجود، این یافته‌ها نشان دهنده یک خط تحقیق جدید – و یک فرصت هیجان انگیز برای محققان از حوزه‌های مختلف بیماری برای کمک به یکدیگر – در تلاش‌های ما برای کشف چگونگی آسیب رساندن بیماری هانتینگتون به نورون‌ها و شناسایی اهداف درمانی جدید است.

بیشتر بدانید

• مقاله توسط تافنبرگر و همکاران در Human Molecular Genetics (دسترسی آزاد)