وقتی ترمیم DNA از حالت عادی خارج می‌شود: چگونه یک تغییر کوچک در FAN1 می‌تواند بیماری هانتینگتون را تسریع کند

دو تیم تحقیقاتی کشف کرده‌اند که چگونه یک تغییر کوچک در FAN1، یک پروتئین ترمیم‌کننده DNA، می‌تواند بیماری هانتینگتون (HD) را تسریع کند. آن‌ها در مقالات پشت سر هم در Nature Communications نشان می‌دهند که چگونه یک جهش واحد که به عنوان عامل مؤثر در شروع علائم شناخته می‌شود، ظاهراً مانع از عملکرد صحیح FAN1 می‌شود. به نظر می‌رسد این امر کنترل تغییرات مضر DNA را برای سلول‌ها دشوارتر می‌کند. بیایید نگاهی به یافته‌های آن‌ها بیندازیم.

ترمیم DNA و گسترش تکرارها در HD

کنترل مواد ژنتیکی ما یک کار مداوم برای سلول‌های بدن ماست. DNA ما تحت فشار مداوم انواع آسیب‌ها قرار دارد، از آسیب اشعه ماوراء بنفش ناشی از خورشید گرفته تا اصلاح خطاهای مولکولی برای اطمینان از عدم ایجاد جهش‌های جدید، و سلول‌ها برای رفع مشکلات قبل از ایجاد آسیب، به شبکه‌ای از پروتئین‌های ترمیم‌کننده متکی هستند.

نقش این عوامل ترمیم DNA در بیماری هانتینگتون (HD) مهم نشان داده شده است. به طور خاص، بسیاری از تیم‌های مختلف محققان نشان داده‌اند که ناحیه تکرار حرف DNA CAG در ژن HTT می‌تواند در برخی از انواع سلول‌ها به مرور زمان بلندتر و بلندتر شود. تصور می‌شود که این به اصطلاح بی‌ثباتی سوماتیک یا انبساط سوماتیک، نقش محوری در میزان زودهنگام و شدت بروز بیماری دارد .

FAN1 یکی از چندین پروتئینی است که به مدیریت این توالی‌های تکراری DNA کمک می‌کند و معمولاً از گسترش آنها در طول زمان جلوگیری می‌کند. یکی دیگر از بازیگران کلیدی در این فرآیند ترمیم، PCNA است ، پروتئینی که مانند یک بازیگر پشتیبان عمل می‌کند و به بازیگران اصلی، از جمله پروتئین‌هایی مانند FAN1، کمک می‌کند تا در طول ترمیم DNA در حالت آماده‌باش باقی بمانند.

جهش R507H در FAN1

به طور کلی، هر چه عدد CAG فرد طولانی‌تر باشد، علائم HD زودتر شروع می‌شود. با این حال، ما همچنین می‌دانیم که برای دو نفر با عدد CAG دقیقاً یکسان، علائم آنها ممکن است با فاصله چند دهه شروع شود. این تا حدودی به دلیل چیزهایی به نام اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی است: سایر تغییرات DNA در ژنوم ، جدا از جهش HD، که با تفاوت در زمان شروع علائم مرتبط هستند.

برخی از افراد مبتلا به HD تغییر خاصی در پروتئین FAN1 دارند که به عنوان جهش R507H شناخته می‌شود. اگرچه این ممکن است مانند یک کد گیج‌کننده به نظر برسد، حروف و اعداد به محققان اجازه می‌دهند دقیقاً بدانند که تغییر در کجا و چیست، مانند شماره صفحه و خط در یک اسکریپت – در نقطه ۵۰۷ در FAN1، یک بلوک سازنده پروتئین “R” با یک “H” تعویض می‌شود.

این تغییر تک‌حرفی، تنها یک واحد سازنده را در پروتئینی با بیش از ۱۰۰۰ واحد سازنده یا اسید آمینه تغییر می‌دهد. اگرچه این یک تغییر کوچک است، اما افرادی که این نوع FAN1 را دارند، معمولاً خیلی زودتر از آنچه که صرفاً بر اساس تعداد CAG خود انتظار می‌رود، علائم را بروز می‌دهند. تاکنون، دلیل این ارتباط به خوبی درک نشده بود.

محققان با استفاده از میکروسکوپ‌های قدرتمند توانستند نحوه اتصال FAN1 به PCNA را به تصویر بکشند. این اتصال به FAN1 اجازه می‌دهد تا خود را به درستی روی DNA قرار دهد تا کار ترمیم خود را انجام دهد. اما جهش R507H این تعامل را تضعیف می‌کند و توانایی FAN1 را برای نگه داشتن PCNA و ماندن در محل در طول ترمیم کاهش می‌دهد.

نگاهی دقیق‌تر به پیامدها

هر دو مطالعه اثرات جهش R507H را به طور مفصل بررسی کردند. یکی از آنها نشان داد که به نظر می‌رسد توانایی FAN1 در برش حلقه‌هایی که در تکرارهای CAG در DNA تشکیل می‌شوند، کاهش می‌یابد. مطالعه دیگر نشان داد که کل کمپلکس FAN1-PCNA-DNA در صورت وجود جهش R507H، پایداری کمتری داشته و در ترمیم DNA نیز کمتر مؤثر است.

این حلقه‌های DNA، بیرون‌زدگی نیز نامیده می‌شوند، زیرا به طور ناشیانه‌ای از مارپیچ DNA بیرون زده‌اند، مانند یک تکیه‌گاه صحنه که از جای خود خارج شده است. این بیرون‌زدگی‌ها معمولاً در مناطقی با تکرارهای زیاد، مانند مسیر CAG در ژن هانتینگتین، تشکیل می‌شوند. هر چه طولانی‌تر باشند، دست و پا گیرتر می‌شوند. اگر به درستی ترمیم نشوند، می‌توانند منجر به گسترش بیشتر شوند و علائم HD را با گذشت زمان بدتر کنند.

چرا این مهم است؟

این یافته‌ها توضیحی ارائه می‌دهند که چرا جهش R507H ممکن است با شروع زودهنگام HD مرتبط باشد: این جهش فعالیت ترمیمی FAN1 را مختل می‌کند، که می‌تواند منجر به تجمع سریع‌تر تغییرات مضر DNA و گسترش بیشتر سوماتیک شود. در مجموع، این می‌تواند توضیح دهد که چرا این اصلاح‌کننده ژنتیکی شروع علائم HD را تسریع می‌کند.

این بینش‌های دقیق در مورد چگونگی عملکرد نادرست FAN1 در برخی از افراد مبتلا به HD، نه تنها درک ما از این بیماری را عمیق‌تر می‌کند، بلکه مسیرهای جدیدی را برای درمان نیز باز می‌کند. با ترسیم نقش دقیق FAN1 در آسیب‌شناسی HD، محققان می‌توانند راه‌هایی را برای بازیابی عملکرد ترمیمی مناسب، به عنوان مثال، با طراحی درمان‌هایی که تعامل FAN1-PCNA را تثبیت می‌کنند یا با افزایش سطح FAN1، آغاز کنند.

و شرکت‌هایی هستند که همین الان هم دقیقاً همین کار را انجام می‌دهند! برای مثال، شرکت Harness Therapeutics در حال کار بر روی توسعه مولکول‌های DNA تخصصی، معروف به الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس یا ASOها، است که برای افزایش تولید FAN1 طراحی شده‌اند، با هدف کلی کوتاه‌تر کردن تکرار CAG.

در حالی که بسیاری از تحقیقات درمانی هانتینگتون بر کاهش سطح پروتئین مضر هانتینگتون متمرکز شده است، این نتایج نشان می‌دهد که تقویت فرآیندهای ترمیم طبیعی DNA سلول می‌تواند راه دیگری برای کند کردن پیشرفت بیماری ارائه دهد. شاید روزی بتوان این روش را همراه با کاهش هانتینگتون به کار برد. هرچه رویکردهای بیشتری را بررسی کنیم، شانس یافتن یک درمان مؤثر برای هانتینگتون بیشتر می‌شود.

در نهایت، تشخیص این جهش در افراد مبتلا به هانتینگتون می‌تواند به تنظیم استراتژی‌های مراقبتی در آینده کمک کند و به زمانی اشاره دارد که درمان‌ها بر اساس ساختار ژنتیکی هر فرد تجویز شوند.

حرکت به جلو

به لطف این دو مطالعه جدید، اکنون تصویر واضح‌تری از چگونگی تغییر کوچک در FAN1 داریم که می‌تواند تعادل را به هم بزند و پیشرفت HD را تسریع کند. این بینش تنها به دلیل سخاوت خانواده‌های HD در سراسر جهان که نمونه‌هایی را در مطالعات ژنتیکی بزرگی که برای اولین بار این نوع را شناسایی کردند، ارائه دادند، امکان‌پذیر شد.

با تحقیقات بیشتر، ممکن است روزی بتوانیم این تغییر را اصلاح یا جبران کنیم و به افراد مبتلا به HD کمک کنیم تا زندگی سالم‌تر و طولانی‌تری داشته باشند.

خلاصه

• FAN1 یکی از چندین پروتئین ترمیم DNA است که به کنترل توالی‌های تکراری DNA کمک می‌کند.
• به نظر می‌رسد یک تغییر خاص در FAN1، به نام R507H، توانایی آن را در تعامل با PCNA، یکی دیگر از پروتئین‌های کلیدی ترمیم، کاهش می‌دهد.
• به نظر می‌رسد این اختلال، مدیریت تکرارهای CAG در ژن هانتینگتین را برای سلول‌ها دشوارتر می‌کند و به طور بالقوه شروع HD را تسریع می‌کند.
• درک این فرآیند، دریچه‌ای به سوی استراتژی‌های درمانی جدید، مانند تثبیت مسیرهای ترمیم DNA، می‌گشاید.
• این بینش‌ها به لطف خانواده‌های HD در سراسر جهان امکان‌پذیر شد، که مشارکت آنها در مطالعات ژنتیکی، کشف این جهش را ممکن ساخت.

بیشتر بدانید:

« یک جهش نقطه‌ای FAN1 مرتبط با پیشرفت سریع بیماری هانتینگتون، مونتاژ واسطه‌شده توسط PCNA آن را روی DNA تغییر می‌دهد » (دسترسی آزاد).

« مبنای ساختاری و مولکولی عملکرد نوکلئاز FAN1 فعال‌شده با PCNA در ترمیم DNA » (دسترسی آزاد).