نقشه‌برداری از محله: شرکای پروتئینی جدید هانتینگتین

چرا هنوز بیماری هانتینگتون را درمان نکرده‌ایم؟ یکی از دلایل این است که پس از بیست سال مطالعه، دانشمندان هنوز نمی‌دانند پروتئین بزرگ هانتینگتین – که در بیماران HD جهش یافته است – چه کاری انجام می‌دهد. در یک مطالعه جدید، گروه ویلیام یانگ در UCLA «محله» هانتینگتین را نقشه‌برداری کرده‌اند تا به این سوال روشنایی ببخشند. در این فرآیند، آنها ده‌ها سرنخ جدید برای توسعه دارو را آشکار کرده‌اند.

ژن‌ها، پروتئین‌ها و عملکردها

هر بیمار مبتلا به بیماری هانتینگتون دارای جهش در یک ژن یکسان است که دانشمندان آن را «هانتینگتین» می‌نامند. این ژن، جهش یافته یا نه، باید قبل از اینکه بتواند کاری در یک سلول انجام دهد، به یک پروتئین تبدیل شود. در مورد ژن هانتینگتین جهش یافته، پروتئینی که تولید می‌کند در سلول‌ها آسیب ایجاد می‌کند.

ژن‌ها به عنوان طرح‌های اولیه برای سلول‌ها عمل می‌کنند و به آنها دستور می‌دهند که چگونه پروتئین‌های خاصی بسازند. این پروتئین‌ها ماشین‌های مولکولی هستند که بیشتر کارهایی را انجام می‌دهند که باعث عملکرد سلول‌ها می‌شوند.

بنابراین، وقتی می‌پرسیم «این ژن چه کاری انجام می‌دهد؟»، معمولاً در واقع در مورد عملکرد پروتئینی صحبت می‌کنیم که ژن طرح اولیه آن است. ژن هانتینگتین به سلول‌ها می‌گوید که چگونه پروتئینی بسازند که آن هم «هانتینگتین» نامیده می‌شود.

پروتئین هانتینگتین تا حدودی مرموز است. اولاً، بسیار بزرگ است، تقریباً 6 برابر اندازه متوسط ​​پروتئین در یک سلول انسانی. ثانیاً، در بسیاری از حیوانات یافت می‌شود – حتی آنهایی که از نظر خویشاوندی با ما دور هستند، مانند خارپشت‌های دریایی و کپک‌های لجن‌دار، ژن هانتینگتین دارند. هنگامی که پروتئین‌ها در بسیاری از گونه‌های مختلف مانند این یافت می‌شوند، دانشمندان آنها را «حفظ شده» می‌نامند.

هانتینگتین هر کاری که انجام می‌دهد، باید مهم باشد که توسط بسیاری از گونه‌های مختلف مورد نیاز است. سرانجام، این پروتئین بسیار متفاوت از سایر پروتئین‌های رایج در یک سلول انسانی است. بیشتر پروتئین‌ها دارای دامنه‌های قابل تشخیص یا مناطق کوتاهی هستند که شبیه سایر پروتئین‌هایی هستند که به ما کمک می‌کنند بفهمیم چه کاری انجام می‌دهند. هانتینگتین هیچ یک از این ویژگی‌ها را ندارد – به نظر می‌رسد کاملاً منحصر به فرد است.

علیرغم 20 سال مطالعه، وضعیت امروز نسبت به زمانی که ژن ایجاد کننده HD را کشف کردیم، بهبود چندانی نیافته است. ما می‌دانیم که این پروتئین واقعاً مهم است – موش‌هایی که از نظر ژنتیکی اصلاح شده‌اند تا فاقد ژن هانتینگتین باشند، قبل از تولد می‌میرند. کاهش شدید سطح هانتینگتین نیز بسیار بد به نظر می‌رسد، مطالعات متعدد اثرات بدی را در سلول‌ها یا بافت‌هایی که فاقد هانتینگتین هستند – به ویژه بافت مغز – نشان داده‌اند.

درک عملکرد از طریق ارتباطات

پروتئین‌ها به طور کلی ماشین‌های کوچک منزوی نیستند که در سلول‌های ما شناور هستند و کار خود را انجام می‌دهند. در حقیقت، داخل یک سلول بیشتر شبیه یک ژل غلیظ و چسبناک است تا یک گستره آبی – پروتئین‌ها و سایر قسمت‌های سلول‌ها در یک ماده چسبناک متراکم فشرده می‌شوند که در آن پروتئین‌ها باید به نوعی عملکرد داشته باشند.

پروتئین‌ها به طور معمول در مشارکت با سایر پروتئین‌ها عمل می‌کنند – گاهی اوقات ده‌ها یا حتی صدها پروتئین منفرد با هم کار می‌کنند تا یک کار خاص را انجام دهند. یک مثال خوب «سیناپس» است – محل اتصال بین دو سلول مغزی. سیناپس‌ها به صدها پروتئین نیاز دارند که به روشی دقیق در کنار هم قرار گیرند تا یک نورون بتواند با نورون دیگری صحبت کند.

از آنجا که پروتئین هانتینگتین بسیار منحصر به فرد است و در عین حال بسیار مهم است، دانشمندان استدلال کرده‌اند که می‌توانند با درک اینکه با چه کسی تعامل دارد، بهتر بفهمند که چه کاری انجام می‌دهد. پروتئین هانتینگتین در حین انجام کار خود در سلول به چه پروتئین‌های دیگری می‌چسبد؟ به عنوان مثال، اگر متوجه شویم که تمام پروتئین‌هایی که هانتینگتین به آنها می‌چسبد در سیناپس کار دارند، این امر جستجوی ما برای اینکه چه چیزی در سلول‌های مبتلا به HD اشتباه پیش می‌رود را به آن قسمت خاص از سلول محدود می‌کند.

مطالعات قبلی از این نوع به این دلیل با مشکل مواجه شده‌اند که پروتئین هانتینگتین بسیار بزرگ است. بهترین تلاش‌های دانشمندان تاکنون متکی به استفاده از قطعات کوچک ژن کامل هانتینگتین بوده است – برش دادن آن به قطعات و مطالعه اینکه کدام پروتئین‌ها به آن قطعات کوچک می‌چسبند.

این کمی شبیه بریدن یک تکه از یک قطعه پازل بزرگ و پیچیده و یافتن مکان‌هایی است که قطعه کوچک در آن قرار می‌گیرد. برخی از نقاط شناسایی شده توسط این روش صحیح خواهند بود، اما تعداد زیادی از آنها چیزی خواهند بود که دانشمندان آن را «مثبت کاذب» می‌نامند – مکان‌هایی که قطعه کوچک در آن قرار می‌گیرد، اما کل پروتئین هانتینگتین دست نخورده در آن قرار نمی‌گیرد.

تلاش جدید برای نقشه‌سازی

فناوری مطالعه پروتئین‌ها با گذشت زمان حساس‌تر و حساس‌تر شده است. در واقع آنقدر حساس است که گروهی از دانشمندان به رهبری ویلیام یانگ در UCLA در کالیفرنیا ایالات متحده آمریکا تصمیم گرفتند نقشه جدیدی از همسایگان سلولی پروتئین هانتینگتین بسازند.

رویکرد آنها کمی جسورانه بود. به جای اینکه ژن هانتینگتین را به قطعات ریز خرد کنند و آن را در سلول‌های مخمر بچسبانند، تصمیم گرفتند به سراغ منبع بروند. آنها پروتئین هانتینگتین را از مغز موش جدا کردند – در واقع سه ناحیه مختلف مغز – و در چندین سن مختلف.

شرط آنها نتیجه داد – آنها توانستند 747 پروتئین را شناسایی کنند که با پروتئین هانتینگتین در مغز موش تعامل دارند. 139 مورد از این پروتئین‌ها قبلاً برای تعامل با هانتینگتین توصیف شده بودند. این خوب است، زیرا به این معنی است که این نتایج بر اساس آنچه قبلاً شناخته شده بود ساخته شده‌اند و احتمالاً قابل اعتمادتر هستند.

این باعث می‌شود 608 پروتئین جدید باقی بماند که پروتئین هانتینگتین در حین انجام کار خود در سلول با آنها تعامل دارد. به دلیل روشی که تیم به پروتئین از مناطق مختلف مغز نگاه کرد، آنها همچنین می‌توانند تعاملاتی را شناسایی کنند که فقط در بخش‌هایی از مغز که به ویژه در HD آسیب‌پذیر هستند، رخ می‌دهند.

دسته جالب دیگری از تعاملات، تعاملاتی هستند که در مغزهای نسبتاً پیر رخ می‌دهند، اما در مغزهای جوان رخ نمی‌دهند. از آنجا که HD معمولاً پس از چند سال مغز را تحت تأثیر قرار می‌دهد، این تعاملات ممکن است سرنخ‌هایی در مورد فرآیندهایی که با گذشت زمان اشتباه پیش می‌روند، ارائه دهند.

تحلیل شبکه

تصور کنید کسی لیستی از 608 قطعه خودرو را به شما تحویل می‌دهد. بدون اطلاع از تمام سیستم‌های مختلف در یک خودرو و نحوه تعامل آنها، تشخیص اینکه همه آنها چه کاری انجام می‌دهند بسیار دشوار است. متأسفانه، برخلاف یک خودرو، هیچ کس طرح کاملی برای سلول‌های مغزی ندارد.

برای مقابله با مشکل طبقه‌بندی این لیست طولانی از شرکای پروتئین هانتینگتین، تیم یانگ به تیمی به رهبری محقق دیگری از UCLA، استیو هوروات، روی آورد. تیم هوروات در طبقه‌بندی این نوع لیست‌ها برای تلاش و درک اینکه چه چیزی در سیستم‌های بیولوژیکی اشتباه پیش می‌رود، متخصص است.

در واقع، گروه هوروات در چیزی بسیار دشوار تخصص دارد – با توجه به لیستی از قطعات خودرو، آنها در تلاش برای کشف طرح خودرو کار می‌کنند.

این دو تیم تعدادی از سیستم‌ها را در سلول‌های مغزی شناسایی کردند که معتقدند ممکن است در مغزهای HD اشتباه پیش بروند. آنها توانستند پیش‌بینی‌های بسیار دقیقی در مورد اینکه کدام پروتئین‌ها هانتینگتین در داخل یک سلول با آنها کار خواهد کرد، ارائه دهند. تمام این پیش‌بینی‌هایی که متعاقباً آزمایش شدند، درست تشخیص داده شدند – به ما اطمینان می‌دهند که این نقشه جدید دقیق است.

آیا این برای بیماران HD مهم است؟

با تشکر از تلاش این دانشمندان، اکنون نقشه بسیار دقیق‌تری از اینکه کدام پروتئین‌ها با هانتینگتین در مغز تعامل دارند، کدام یک از این تعاملات مختص مناطق خاصی از مغز هستند و کدام یک فقط در مغزهای پیر رخ می‌دهند، در اختیار داریم.

در HDBuzz ما همیشه از آخرین پیشرفت‌های درمانی هیجان‌زده هستیم – اما مطالعات اساسی مانند این هنوز بسیار مهم هستند. توسعه نسل بعدی درمان‌ها متکی به درک بسیار بهتری از اینکه دقیقاً پروتئین هانتینگتین چه کاری انجام می‌دهد و چگونه این امر به دلیل جهشی که باعث HD می‌شود، اشتباه پیش می‌رود، است. این مطالعه ما را به این درک نزدیک‌تر می‌کند و اهداف جدیدی را به خط لوله کشف دارو اضافه می‌کند.

بیشتر بدانید

• مقاله اصلی در نورون توسط گروه یانگ (دسترسی کامل به مقاله نیازمند پرداخت هزینه یا اشتراک است)