مسیر پیشِ‌روی uniQure: FDA می‌گوید برای ژن‌درمانی AMT-130 به داده‌های بیشتری نیاز است

در ۲ مارس ۲۰۲۶، uniQure اعلام کرد که پس از جلسه نوع A که در ۳۰ ژانویه ۲۰۲۶ برای گفت‌وگو درباره AMT-130، ژن‌درمانیِ در حال بررسیِ این شرکت برای بیماری هانتینگتون (HD) برگزار شده بود، صورت‌جلسه نهایی را از سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) دریافت کرده است. uniQure می‌گوید FDA به آن‌ها گفته داده‌های فعلی‌شان برای تأیید AMT-130 کافی نیست. این خبر برای جامعه HD ناامیدکننده است.

AMT-130 چیست؟

AMT-130 یک ژن‌درمانی است که برای کاهش سطح پروتئین هانتینگتین در مغز طراحی شده است. این درمان از یک بسته ویروسیِ بی‌ضرر به نام ویروس وابسته به آدنو (AAV) استفاده می‌کند تا میکروRNA—دستورالعمل‌های ژنتیکی برای کاهش سطح هانتینگتین—را حمل کند. این درمان با جراحی مغز مستقیماً به جسم مخطط (استریاتوم)، بخش عمقی مغز که در HD بیشترین آسیب را می‌بیند، تزریق می‌شود. uniQure مانند بسیاری از شرکت‌های دیگر که داروهای HD را توسعه می‌دهند، امیدوار است با کاهش سطح هانتینگتین، نشانه‌ها و علائم HD را کند یا متوقف کند.

uniQure چندین سال است که AMT-130 را توسعه می‌دهد و ما از همان ابتدا این داستان را دنبال کرده‌ایم؛ از زمانی که از مطالعات حیوانی به سمت کلینیک پیش رفت:

• نتایج امیدوارکننده از مدل‌های حیوانی، پوشش‌داده‌شده در آوریل ۲۰۲۱
• اعلام آغاز کارآزمایی بالینی، پوشش‌داده‌شده در ژوئیه ۲۰۲۱
• داده‌های ایمنی ۱۲ماهه، پوشش‌داده‌شده در ژوئیه ۲۰۲۲
• توقف کوتاه در کارآزمایی، پوشش‌داده‌شده در اوت ۲۰۲۲
• ازسرگیری کارآزمایی، پوشش‌داده‌شده در نوامبر ۲۰۲۲
• نمایه ایمنی امیدوارکننده، پوشش‌داده‌شده در دسامبر ۲۰۲۳
• پتانسیل AMT-130 برای کند کردن پیشرفت بالینی، پوشش‌داده‌شده در ژوئیه ۲۰۲۴
• همسویی قبلی با FDA، پوشش‌داده‌شده در دسامبر ۲۰۲۴
• امیدوار به تأیید تسریع‌شده، پوشش‌داده‌شده در ژوئن ۲۰۲۵
• اعلام نتایج مثبت کارآزمایی، پوشش‌داده‌شده در سپتامبر ۲۰۲۵
• بررسی دقیق‌ترِ آنچه داده‌های کارآزمایی نشان می‌دهند، پوشش‌داده‌شده در اکتبر ۲۰۲۵
• دیگر با FDA همسو نیست، پوشش‌داده‌شده در نوامبر ۲۰۲۵
• واکنش جامعه، پوشش‌داده‌شده در دسامبر ۲۰۲۵
• تعیین جلسه نوع A با FDA، پوشش‌داده‌شده در ژانویه ۲۰۲۶

مطالعات اولیه برای ارزیابی ایمنی طراحی شده بودند و هم‌زمان داده‌های اضافی برای سنجه‌های مختلف مانند نشانگرهای زیستی (مثلاً NfL به‌عنوان شاخصی از سلامت مغز) و پیامدهای بالینی (مثلاً cUHDRS، مجموعه‌ای از معیارهای بالینی) را در طول زمان جمع‌آوری می‌کردند. هرچند کارآزمایی به‌طور مشخص برای استفاده از این اندازه‌گیری‌ها جهت تعیین اثربخشی AMT-130 علیه HD طراحی نشده بود، اما می‌توانست به‌عنوان اثباتِ مفهوم عمل کند و سرنخی بدهد که آیا دارو بالقوه می‌تواند همان کاری را انجام دهد که امیدوار بودند.

با این ارزیابی‌های کوچکِ اثباتِ مفهوم، uniQure پیش‌تر داده‌هایی از کارآزمایی بالینی فاز ۱/۲ خود منتشر کرده بود که نشان می‌داد کاهش پروتئین هانتینگتین با AMT-130 ظاهراً با بهبود معیارهای بالینی در مقایسه با مجموعه‌داده‌های کنترل خارجی هم‌راستا است. با این حال، برای تأیید AMT-130، نهادهای ناظر باید قانع شوند که این درمان برای افراد مبتلا به HD منفعت بالینیِ روشن ایجاد می‌کند.

FDA چه گفت؟

در نوامبر ۲۰۲۵، FDA اعلام کرد که موافق نیست داده‌های uniQure از مطالعه بالینی فاز ۱/۲ شواهد کافی برای این باشد که AMT-130 برای افراد مبتلا به HD منفعت بالینی دارد و بنابراین نمی‌تواند از درخواست مجوز بازاریابی برای AMT-130 حمایت کند. به بیان دیگر، بر اساس داده‌های جمع‌آوری‌شده تا اینجا، FDA معتقد نیست شواهد کافی برای تأیید این درمان وجود دارد.

برای رسیدن به این تصمیم، FDA کل پرونده اطلاعاتی‌ای را که uniQure تا اینجا درباره AMT-130 گردآوری کرده بود بررسی کرد. این شامل ۱۲ ماه نخست مطالعه بود که در آن شرکت‌کنندگانِ دریافت‌کننده AMT-130 با افرادی که جراحی ساختگی دریافت کرده بودند مقایسه شدند. هرچند در ۱۲ ماه اختلاف آماری بین افراد دریافت‌کننده AMT-130 و گروه جراحی ساختگی دیده نشد، این یک گروه بسیار کوچک بود. علاوه بر این، این بخش از مطالعه برای بررسی ایمنی دارو طراحی شده بود، نه میزان اثربخشی آن در درمان نشانه‌ها و علائم HD.

در صورت‌جلسه اخیر، uniQure اعلام کرد که FDA با گروه کنترل خارجی‌ای که uniQure برای سنجش اثربخشی AMT-130 در کارآزمایی خود استفاده کرده بود موافق نبوده است. این موضوع برای جامعه گیج‌کننده بود، زیرا پیش‌تر بیانیه‌های مطبوعاتی uniQure نشان می‌داد که در این رویکرد با FDA همسو هستند.

در جدیدترین بیانیه مطبوعاتی uniQure در ۲ مارس ۲۰۲۶، این شرکت اعلام کرد که سازمان به‌شدت توصیه کرده uniQure یک کارآزمایی جدید انجام دهد تا به‌طور محکم نشان دهد AMT-130 مؤثر است. آن‌ها پیشنهاد می‌کنند uniQure طراحی کارآزمایی را تغییر دهد؛ مهم‌ترین تغییر این خواهد بود که شرکت‌کنندگان به‌صورت تصادفی به یکی از دو گروه تخصیص داده شوند—یک گروه جراحی کامل مغز را که دارو را می‌رساند دریافت کند، و گروه دیگر جراحی ساختگی انجام دهد و هیچ دارویی دریافت نکند.

در این طراحی بالقوه جدید، کارآزمایی همچنین دوسوکور خواهد بود؛ یعنی نه پزشکان و نه شرکت‌کنندگان نمی‌دانند چه کسی در کدام گروه است، هرچند HDBuzz فرض می‌کند جراحان مطلع خواهند بود چون روش‌ها کاملاً متفاوت خواهند بود.

یک مطالعه دوسوکورِ کنترل‌شده با دارونما معمولاً استاندارد طلایی برای تعیین این است که آیا یک درمان واقعاً اثر می‌کند یا نه. با این حال، در این سناریوی خاص، به دلیل پیامدهای اخلاقیِ درخواست از افراد مبتلا به HD برای انجام یک اقدام تهاجمی که ممکن است جراحی ساختگی باشد و سپس یک دوره طولانی پایش، با انتقاد روبه‌رو شده است. در این مدت (احتمالاً چندین سال)، شرکت‌کنندگان قادر نخواهند بود سایر داروهای بالقوه تغییر‌دهنده سیر بیماری را که اکنون در کارآزمایی‌های بالینی در حال پیشرفت هستند دریافت کنند.

بعد چه اتفاقی می‌افتد؟

هرچند FDA با مسیر پیشنهادی uniQure برای ارائه پرونده بر اساس داده‌های موجود فاز ۱/۲ موافق نبود، ظاهراً گفت‌وگوها همچنان ادامه دارد. شرکت اعلام کرد قصد دارد در سه‌ماهه دوم ۲۰۲۶ درخواست برگزاری جلسه نوع B با FDA را ارائه کند. هدف این جلسه، گفت‌وگوی بیشتر درباره برنامه‌های توسعه فاز ۳ و طراحی‌های احتمالی کارآزمایی بالینی خواهد بود.

uniQure در بیانیه خود بر این باور تأکید کرد که «کلیت و پایداری» داده‌هایش از ادامه گفت‌وگو با سازمان حمایت می‌کند و به تعهد FDA به انعطاف‌پذیری مقرراتی در مورد بیماری‌های جدی با نیاز برآورده‌نشده بالا اشاره کرد؛ جایی که HD به‌وضوح در آن می‌گنجد.

فراتر از آمریکا، uniQure همچنان برای پیشبرد AMT-130 در اروپا کار می‌کند. داده‌های جمع‌آوری‌شده از کارآزمایی‌های در حال انجام در مراکز اروپایی همچنان برای سنجش میزان اثربخشی دارو در درمان HD اطلاع‌رسان خواهد بود. اگر بتواند در مسیر مقرراتی اروپا پیش برود و اثربخشی را نشان دهد، این به جامعه HD در سراسر جهان سود می‌رساند، زیرا uniQure سپس می‌تواند از آن داده‌ها برای درخواست‌های آینده در آمریکا استفاده کند.

این برای جامعه HD چه معنایی دارد؟

برای خانواده‌های درگیر با HD و همه ذی‌نفعان این جامعه، این خبر ممکن است بسیار ناامیدکننده باشد. این موضوع نشان می‌دهد که احتمالاً پیش از آنکه AMT-130 در آمریکا برای تأیید در نظر گرفته شود، به کارآزمایی‌های اضافی، بزرگ‌تر و پرزحمت‌تری نیاز خواهد بود؛ و این یعنی دسترسی خانواده‌ها به درمان‌های بالقوه به تعویق می‌افتد، در حالی که زمان می‌گذرد.

در عین حال، توصیه FDA تصویر روشن‌تری از شواهدی که به باور آن‌ها برای پیش رفتن لازم است ارائه می‌دهد. هرچند یک مطالعه جراحیِ تصادفی‌سازی‌شده با کنترلِ جراحی ساختگی چالش‌های عملی و اخلاقی دارد، اما می‌تواند پاسخ‌های قطعیِ لازم را درباره اینکه آیا AMT-130 به‌طور معناداری پیشرفت بیماری را کند می‌کند یا نه فراهم کند.

به‌روزرسانی سپتامبر uniQure که مقایسه‌هایی با یک گروه کنترل خارجی نشان می‌داد، این احتمال را مطرح کرد که AMT-130 ممکن است پیشرفت بیماری را کند کند، اما بر داده‌های تعداد بسیار کمی از افراد متکی بود. بدون مقایسه مستقیم با یک گروه کنترل دارونما، ممکن است نتایج کمتر از آنچه نهادهای ناظر برای پیش رفتن به سمت تأیید احتمالی می‌خواهند قانع‌کننده باشد. متأسفانه، داده‌های تا ۱۲ ماه که با کنترلِ جراحی ساختگی مقایسه شده‌اند شفافیت کمتری دارند و در تعداد اندک افراد بررسی‌شده، بهبود قطعی برای افراد گروه AMT-130 نشان نمی‌دهند.

این به آن معنا نیست که درِ کار برای سایر نهادهای ناظر هم بسته شده است. هرچند FDA یکی از مهم‌ترین نهادهای تنظیم‌گر دارو است، اما در چشم‌انداز جهانی تنها یکی از سازمان‌های متعدد است که هرکدام در نقاط مختلف جهان به گروه‌های متفاوتی خدمت می‌کنند تا داروهای جدید را تأیید کنند. uniQure پیش‌تر اشاره کرده بود که با نهادهای ناظر دیگر، مانند نهادهای اروپایی، در حال گفت‌وگو است؛ بنابراین ما نیز چشم‌به‌راه به‌روزرسانی‌های این گفت‌وگوها خواهیم بود.

قدردانی از جامعه HD که ما را به این نقطه رساند

در لحظاتی مانند این، تیم HDBuzz به «نقاط ذخیره» خود در مسیر طولانی و پرفرازونشیب توسعه دارو برای HD فکر می‌کند؛ مفهومی از سردبیر افتخاری ما، اد وایلد.

uniQure در به‌روزرسانی سپتامبر خود داده‌هایی را به اشتراک گذاشت که برای نخستین بار نشان می‌داد کاهش هانتینگتین ممکن است برای افراد مبتلا به HD سودمند باشد. همان زمان می‌دانستیم که ملاحظات و هشدارهای زیادی وجود دارد؛ عمدتاً اینکه این یک مجموعه‌داده بسیار کوچک بود و بازوی کنترل خارجی از نظر همه در فضای HD مطلوب تلقی نمی‌شد. با این حال، داده‌های uniQure نشان می‌داد این رویکرد ایمن است و می‌تواند بالقوه برای خانواده‌های درگیر با HD تفاوت ایجاد کند.

با وجود این حدود ۵ ماه پرتنشِ رفت‌وبرگشت با FDA، آن داده‌ها تغییری نکرده‌اند. ما همیشه می‌توانیم به این داده‌ها به‌عنوان نقطه شروعی برای اینکه چگونه به‌عنوان یک جامعه به جلو حرکت کنیم برگردیم. ما به عقب برنمی‌گردیم.

این پیشرفت فقط به‌واسطه اقدامات ازخودگذشته شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی‌ها، خانواده‌هایی که از شرکت‌کنندگان حمایت می‌کنند، همه کسانی که برای دفاع از این جامعه حاضر می‌شوند، و تلاش خستگی‌ناپذیر افراد این حوزه برای یافتن داروهای درمان HD ممکن است. از همه شما سپاسگزاریم و بابت هر کاری که انجام داده‌اید قدردان هستیم.

اکنون بسیاری از افراد جامعه ما زمانی را صرف مکث و تجدید قوا خواهند کرد، پیش از آنکه دوباره به‌عنوان یک جامعه جهانی به حرکت رو به جلو ادامه دهیم تا برای یافتن داروهایی که به افراد مبتلا به HD کمک کند تلاش کنیم.

همان‌طور که همیشه، HDBuzz به‌دقت تحولات را دنبال خواهد کرد و با در دسترس قرار گرفتن اطلاعات بیشتر، به‌روزرسانی ارائه می‌دهد.

خلاصه:

• در ۲ مارس ۲۰۲۶، uniQure اعلام کرد که FDA آمریکا در جلسه نوع A به آن‌ها اطلاع داده است که داده‌های فعلی فاز ۱/۲ برای پشتیبانی از تأیید AMT-130 برای HD کافی نیست.
• AMT-130 یک ژن‌درمانیِ در حال بررسی است که برای کاهش سطح هانتینگتین در مغز با استفاده از میکروRNA منتقل‌شده توسط AAV طراحی شده و از طریق جراحی مستقیماً به جسم مخطط (استریاتوم) تزریق می‌شود.
• FDA با استفاده uniQure از یک گروه کنترل خارجی مخالفت کرد و یک کارآزمایی جدیدِ تصادفی‌سازی‌شده و دوسوکور را توصیه کرد که احتمالاً شامل بازوی کنترلِ جراحی ساختگی نیز باشد.
• با وجود ناامیدکننده بودن این خبر، گفت‌وگوها با نهادهای ناظر ادامه دارد و راهنمایی روشن‌تر FDA می‌تواند به تعیین مسیر پیشِ‌رو برای کارآزمایی‌های آینده و جامعه HD کمک کند.