جایزه HDBuzz 2025: وقتی هانتینگتین خوب گم می‌شود: گامی به سوی طراحی درمان‌های ایمن HD

یک مطالعه جدید، نقش پروتئین هانتینگتون معمولی در مغز را روشن کرده است. سال‌هاست که محققان می‌دانند پروتئین هانتینگتون گسترش‌یافته معیوب، بیماری هانتینگتون (HD) را تحریک می‌کند، اما این مطالعه جدید نشان می‌دهد که چرا نسخه معمولی برای سلامت مغز اهمیت دارد. دانشمندان با کاهش هانتینگتون معمولی (HTT) در سلول‌های مغزی، تغییرات پنهانی را در داخل سلول‌های عصبی کشف کردند که ممکن است به توضیح اینکه چرا برخی از آزمایش‌های دارویی گذشته برای هانتینگتون ممکن است با مشکل مواجه شده باشند، کمک کند. این یافته‌ها به جای دلسردکننده بودن، نقشه راه واضح‌تری را برای طراحی درمان‌های آینده که ایمن‌تر و دقیق‌تر هستند، در اختیار محققان قرار می‌دهد. بیایید نگاه دقیق‌تری به این موضوع بیندازیم.

نقش هانتینگتون در بیماری هانتینگتون

بیماری هانتینگتون (HD) ناشی از تغییر در یک ژن واحد به نام HTT است. افراد مبتلا به HD دارای یک “لکنت” DNA هستند، که یک امتداد تکراری از حروف CAG است که بسیار طولانی‌تر از حد معمول است. از آنجایی که هر فرد دو نسخه از هر ژن را به ارث می‌برد، یکی از مادر بیولوژیکی خود و دیگری از پدر بیولوژیکی خود، افراد مبتلا به HD معمولاً یک ژن HTT گسترش یافته و یک نسخه معمولی دارند. این بدان معناست که سلول‌های آنها دو نسخه از پروتئین هانتینگتون تولید می‌کنند: یک شکل معیوب و گسترش یافته که باعث بیماری می‌شود و یک شکل معمولی که از سلامت مغز پشتیبانی می‌کند.

نوید و چالش کاهش هانتینگتین

بیشتر درمان‌هایی که در حال حاضر برای بیماری هانتینگتون در آزمایش‌های بالینی مورد آزمایش قرار می‌گیرند، با هدف کاهش سطح پروتئین هانتینگتون (HTT) انجام می‌شوند. هدف، کاهش پروتئین سمی هانتینگتون منبسط شده است، اما بسیاری از این رویکردها، نسخه معمولی آن را نیز کاهش می‌دهند.

در سال‌های اخیر، درمان‌های بالقوه کاهش HTT در آزمایش‌های بالینی با چالش‌هایی روبرو بوده‌اند، به طوری که برخی از آنها مطابق انتظار عمل نکرده‌اند یا نگرانی‌هایی در مورد ایمنی ایجاد کرده‌اند. دلایل زیادی برای این اتفاق وجود دارد، اما یک توضیح احتمالی این است که کاهش بیش از حد پروتئین HTT معمولی می‌تواند مضر باشد.

این امر دانشمندان را به طرح یک سوال مهم سوق داده است: اگر پروتئین HTT معمولی بیش از حد از بین برود، چه اتفاقی می‌افتد؟ با درک این موضوع، محققان می‌توانند آزمایش‌های ایمن‌تری طراحی کرده و داروهایی تولید کنند که فرم گسترش‌یافته را هدف قرار دهند و در عین حال فرم سالم را حفظ کنند.

در این مطالعه جدید، محققان با کاهش هانتینگتین گسترش‌یافته در نوعی سلول مغزی، سلول عصبی که سیگنال‌ها را منتقل می‌کند، شروع به پاسخ به این سوال کردند و تغییرات پنهانی را کشف کردند که ممکن است توضیح دهد چرا برخی از آزمایش‌های دارویی گذشته با مشکل مواجه شده‌اند. این یافته‌ها به جای دلسردکننده بودن، نقشه راه واضح‌تری برای طراحی درمان‌های HD که ایمن‌تر و دقیق‌تر هستند، ارائه می‌دهند.

چرا هیپوکامپ را مطالعه کنیم؟

بیشتر تحقیقات در مورد HTT منظم، مغز در حال رشد را بررسی کرده‌اند، جایی که HTT منظم ضروری است، یا در جسم مخطط، ناحیه‌ای که به کنترل حرکت کمک می‌کند و بیشتر در HD تحت تأثیر قرار می‌گیرد. اما بیشتر داروها در کل مغز گردش می‌کنند، نه فقط یک ناحیه. برای درک بهتر اینکه چگونه کاهش HTT منظم بر سلامت کلی مغز تأثیر می‌گذارد، دانشمندان در این مطالعه به هیپوکامپ، ناحیه‌ای از مغز که نقش اصلی را در یادگیری و حافظه ایفا می‌کند، روی آوردند.

چگونه مطالعه انجام شد

محققان با کاهش HTT منظم در سلول‌های عصبی هیپوکامپ موش که در ظرف کشت داده شده بودند، شروع کردند. برای انجام این کار، آنها از ابزاری به نام siRNA استفاده کردند که مانند یک “کلید خاموش” ژنتیکی عمل می‌کند و به سلول‌ها می‌گوید که ساخت یک پروتئین انتخاب شده را متوقف کنند. این به آنها اجازه داد تا HTT منظم را به روشی دقیق و کنترل شده کاهش دهند.

پس از درمان، محققان از نشانگرهای ویژه‌ای برای برچسب‌گذاری بخش‌های مختلف سلول‌های عصبی استفاده کردند و سپس آنها را با میکروسکوپ بررسی کردند. این میکروسکوپ‌ها می‌توانند آنقدر دقیق بزرگنمایی کنند که دانشمندان بتوانند تمام جزئیات پیچیده سلول‌های عصبی، از جمله سیناپس‌هایی که سلول‌های عصبی در آنها به هم متصل می‌شوند و ارتباط برقرار می‌کنند، و کروماتین، دسته‌های DNA و پروتئین که تمام مواد ژنتیکی ما را بسته‌بندی می‌کنند و به کنترل روشن یا خاموش بودن ژن‌ها کمک می‌کنند، را ببینند. این تیم چگونگی تغییر ساختار سلول‌های عصبی را با کاهش سطح HTT معمولی پیگیری کرد.

محققان همچنین یک مدل موش ایجاد کردند تا آزمایش را تکرار کرده و نتایج را تأیید کنند. این مرحله مهم است زیرا یافته‌ها در سیستم‌های ساده، مانند سلول‌های رشد یافته در ظرف، همیشه به پیچیدگی کل مغز و بدن تبدیل نمی‌شوند. در این موش‌ها، HTT معمولی به طور خاص از هیپوکامپ با استفاده از یک ویروس بی‌ضرر که یک سوئیچ مولکولی را منتقل می‌کرد که به ژن‌های خاصی دستور خاموش شدن می‌داد، حذف شد. در این مورد، این سوئیچ برای خاموش کردن ژنی که HTT معمولی را ایجاد می‌کند، طراحی شده بود.

سیم کشی کاملاً معمولی به نظر می رسد

وقتی محققان به بررسی سیم‌کشی بین سلول‌های عصبی در این موش‌ها پرداختند، دریافتند که این ساختارها با HTT کمتر بدون تغییر باقی می‌مانند. این بدان معناست که کاهش سطح HTT منظم، به نظر نمی‌رسد که بلافاصله نحوه اتصال سلول‌های عصبی به یکدیگر را مختل کند.

هسته، پاسخ را آشکار می‌کند

تغییرات بزرگ در اعماق سلول پنهان بودند. وقتی محققان به هسته، مرکز کنترلی که DNA در آن ذخیره می‌شود، نگاه کردند، اثرات واضحی را مشاهده کردند. پس از کاهش HTT منظم، هسته‌ها در مقایسه با هسته سلول‌های تیمار نشده بزرگتر شدند.

مهم‌تر از آن، DNA در این سلول‌های عصبی، تراکم کمتری پیدا کرد و مدیریت ژن‌های فعال را برای سلول دشوارتر ساخت.

محققان همچنین پروتئین‌ها و برچسب‌های شیمیایی را که به کنترل روشن یا خاموش بودن ژن‌ها کمک می‌کنند، بررسی کردند. هنگامی که HTT معمولی کاهش یافت، سطح آنها از تعادل معمول خود تغییر کرد. روی هم رفته، این تغییرات نشان داد که هسته پایدارتر است، حتی اگر سیم‌کشی سلول‌های عصبی خوب به نظر برسد.

این برای جامعه HD چه معنایی دارد؟

در ابتدا، این ایده که کاهش منظم هانتینگتین می‌تواند بر پایداری سلول‌های عصبی در جسم مخطط تأثیر بگذارد، ممکن است نگران‌کننده به نظر برسد. اما در واقع، این بینش‌ها خبر خوبی برای جامعه‌ی هانتینگتین هستند. برای اولین بار، محققان یکی از دلایل احتمالی اینکه چرا برخی از داروهای کاهش‌دهنده‌ی هانتینگتین ممکن است در آزمایش‌های قبلی با مشکلاتی مواجه شده باشند را می‌دانند. دانستن این موضوع به این معنی است که می‌توان امیدوار بود نسل بعدی داروها برای جلوگیری از این مشکلات طراحی شوند. به جای آزمون و خطا، دانشمندان اکنون یک نقشه راه دارند که نشان می‌دهد چه چیزی را باید هدف قرار دهند و چه چیزی را محافظت کنند.

نکته مهم این است که این مطالعه HTT معمولی را بسیار بیشتر از آنچه داروهای فعلی که برای آن آزمایش می‌شوند، کاهش داد. در سلول‌ها، سطح آن حدود ۸۶٪ کاهش یافت. در مقایسه، آزمایش‌های بالینی معمولاً کاهش ۳۰ تا ۵۰ درصدی HTT معمولی را هدف قرار می‌دهند. تغییرات مشاهده شده در این مطالعه به طور بالقوه منعکس کننده اتفاقی است که هنگام کاهش بیش از حد مقدار HTT رخ می‌دهد و به محققان درک واضح‌تری از محدوده ایمن برای هدف قرار دادن می‌دهد.

این تحقیق همچنین نشان می‌دهد که همه تغییرات در ظاهر آشکار نیستند. در حالی که سیم‌کشی بین سلول‌های عصبی طبیعی به نظر می‌رسید، هسته استرس‌های پنهانی را که ممکن است از کاهش HTT منظم ناشی شود، آشکار کرد. این بینش به دانشمندان ابزار قدرتمندی می‌دهد تا قبل از انتقال داروهای جدید به آزمایش‌های بزرگتر، بررسی کنند که آیا ایمن هستند یا خیر.

یک گام نزدیک‌تر به درمان‌های ایمن و مؤثر

برای خانواده‌ها، این پیام امیدوارکننده است: هر مطالعه‌ای، حتی آن‌هایی که چالش‌هایی را آشکار می‌کنند، به هموارتر شدن مسیر به سمت درمان‌های مؤثر کمک می‌کند. با درک اینکه چگونه HTT منظم از سلامت مغز پشتیبانی می‌کند، محققان می‌توانند داروهایی را طراحی کنند که HTT مضر گسترش‌یافته را کاهش دهند و در عین حال اثرات آن بر HTT منظم را به حداقل برسانند.

علم یک فرآیند گام به گام است. آنچه امروز می‌دانیم از درس‌های دیروز ساخته شده است و این مطالعه قطعه مهمی را به پازل HD اضافه می‌کند. با هر کشف، تصویر واضح‌تر می‌شود و آینده درمان‌های ایمن و مؤثر، دقیق‌تر مورد توجه قرار می‌گیرد.

خلاصه

• بیماری هانتینگتون ناشی از افزایش هانتینگتین (HTT) است، اما HTT منظم ضروری است.
• کاهش HTT منظم در سلول‌های عصبی هیپوکامپ، سیناپس‌ها را دست‌نخورده باقی گذاشت اما هسته را مختل کرد، به طوری که DNA آزادتر و ژن ضعیف‌تر «خاموش» شدند.
• این نتایج به توضیح یکی از دلایل احتمالی اینکه چرا برخی از آزمایش‌های دارویی کاهش‌دهنده هانتینگتین آنطور که امیدوار بودیم، عمل نکردند، کمک می‌کند.
• از همه مهم‌تر، آن‌ها مسیر پیش رو را نشان می‌دهند: داروهای جدید باید در نظر بگیرند که چه مقدار از HTT افزایش‌یافته و HTT منظم کاهش می‌یابد و تعادلی پیدا کنند که از عملکرد سالم مغز پشتیبانی کند.

بیشتر بدانید

« کاهش هانتینگتین منجر به تغییر ساختار هسته‌ای و بی‌ثباتی هتروکروماتیکی می‌شود .» (دسترسی آزاد).

با برنده مسابقه نویسندگی HDBuzz در سال 2025 آشنا شوید

گراویتی گینارد دانشجوی سال آخر کارشناسی افتخاری علوم در کالج ترینیتی، دانشگاه تورنتو، با تخصص ژنتیک بنیادی است. او در آزمایشگاه دکتر درک ون در کوی، تحقیقاتی را انجام می‌دهد، جایی که او در مورد توسعه سلول‌های بنیادی عصبی مطالعه می‌کند.

امسال، جایزه HDBuzz توسط بنیاد بیماری‌های ارثی (HDF) که حامی مالی مسابقه امسال است، به شما اهدا می‌شود.