ترمیم DNA در بیماری هانتینگتون: به حد نصاب نرسیده است؟
جهش‌های ژنتیکی هر روز در سلول‌های ما رخ می‌دهند، اما اکثریت قریب به اتفاق آنها ترمیم می‌شوند. تحقیقات جدید نشان می‌دهد که ترمیم DNA در سلول‌های HD بر اساس PAR انجام نمی‌شود و باعث ایجاد جهش در افراد مبتلا به HD می‌شود.
Caution: Automatic Translation – Possibility of Errors
To disseminate HD research news and trial updates to as many people as possible as quickly as possible, this article has been automatically translated by AI and has not yet been reviewed by a human editor. While we strive to provide accurate and accessible information, AI translations may contain grammatical errors, misinterpretations, or unclear phrasing.For the most reliable information, please refer to the original English version or check back later for the fully human-edited translation. If you notice significant issues or if you are a native speaker of this langage and would like to help with improving accurate translations, please feel free to reach out on editors@hdbuzz.net
دانشمندان در تلاشند تا برخی از اولین تغییرات در ترمیم DNA ناشی از بیماری هانتینگتون (HD) را درک کنند – بینش‌هایی که می‌تواند به کشف درمان‌های جدید و راه‌های جدید برای هدف قرار دادن گسترش سوماتیک، که عامل اصلی پیشرفت بیماری است، کمک کند. مولکولی که به ترمیم آسیب DNA کمک می‌کند – به نام PAR – در افراد مبتلا به ژن HD کمتر از حد انتظار است. این نشان می‌دهد که سلول‌ها ممکن است برای ترمیم صحیح DNA خود از آسیب طبیعی ناشی از ساییدگی و پارگی که هر روز برای DNA اتفاق می‌افتد، تلاش کنند. این یافته‌ها می‌تواند پیامدهایی برای تغییرات در فرآیند ترمیم DNA داشته باشد که باعث بی‌ثباتی سوماتیک می‌شود. این کشف می‌تواند به محققان کمک کند تا با تقویت سیستم‌های ترمیم طبیعی سلول، راه‌های جدیدی را برای محافظت از سلول‌های مغزی کشف کنند.
جهش‌های ژنتیکی و ترمیم‌ها
اصطلاح جهش ژنتیکی زیاد شنیده می‌شود، اما معنای واقعی آن چیست؟ به طور خلاصه، جهش ژنتیکی هرگونه تغییر در حروف DNA – دفترچه راهنمای سلول برای ساخت پروتئین‌ها – است. این تغییرات می‌توانند نحوه خواندن و استفاده از کد ژنتیکی توسط سلول‌ها را تغییر دهند و گاهی اوقات عملکرد پروتئین‌ها، ماشین‌های مولکولی سلول، را مختل کنند. یک نمونه قابل توجه، جهش در ژن HTT است که فعالیت پروتئین کدگذاری شده آن را به طور قابل توجهی مختل می‌کند و منجر به HD می‌شود.
اگرچه جهشی که باعث بیماری هانتینگتون می‌شود از بدو تولد به ارث می‌رسد، اما سلول‌های ما با افزایش سن، جهش‌های جدیدی را نیز جمع‌آوری می‌کنند. پیش‌بینی پیامد این جهش‌های تصادفی مرتبط با سن دشوار است، اما به طور کلی، آنها در بیماری‌های مرتبط با سن مانند سرطان و تخریب عصبی نقش دارند. خوشبختانه، این جهش‌های مرتبط با سن طبیعی هستند و عمدتاً قبل از ایجاد مشکل، ترمیم و برطرف می‌شوند.
اما متأسفانه، این فرآیند در بیماری هانتینگتون به درستی کار نمی‌کند. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که سلول‌های افراد دارای ژن هانتینگتون در طول زندگی خود جهش‌های بیشتری ایجاد می‌کنند، که احتمالاً نتیجه‌ی نقص در دستگاه ترمیم DNA است. نقص در دستگاه ترمیم DNA منجر به انبساط سوماتیک می‌شود، یک فرآیند بیولوژیکی که طول تکرار CAG را در ژن HTT در برخی سلول‌ها به مرور زمان افزایش می‌دهد . یک مطالعه‌ی جدید به رهبری دکتر ری تروانت و تیمش در دانشگاه مک‌مستر بررسی کردند که چگونه جهش هانتینگتون ترمیم DNA را مختل می‌کند و مظنون اصلی را شناسایی کردند: نقص در PARylation.
یک بررسی‌کننده‌ی املای نادرست
سلول‌ها به سیستم‌های پیچیده‌ای برای ترمیم آسیب DNA مجهز هستند و یکی از مسیرهای کلیدی، PARylation است. PARylation شامل ساخت زنجیره‌های بلندی از مولکولی به نام PAR (Poly-ADP-Ribose) بر روی نواحی آسیب‌دیده DNA است. این زنجیره‌های بلند مانند دسته‌های مولکولی برای آنزیم‌های ترمیم DNA عمل می‌کنند تا به DNA بچسبند و شروع به ترمیم آن کنند. به این ترتیب، زنجیره‌های PAR مانند خطوط قرمز موج‌دار در یک سند Word هستند که خطاهای املایی را برجسته می‌کنند. با این حال، مانند یک غلط‌یاب املایی خراب، سلول‌های HD با وجود جهش‌های بیشتر، بسیاری از این خطوط قرمز موج‌دار را از دست می‌دهند.
برای بررسی این موضوع، تیم تروانت ابتدا میزان زنجیره‌های PAR را در مایع نخاعی، ماده‌ای که مغز را در بر می‌گیرد، در افراد مبتلا به HD تجزیه و تحلیل کرد. از آنجا که زنجیره‌های PAR در پاسخ به آسیب DNA تولید می‌شوند و افراد مبتلا به HD سطوح بالاتری از آسیب DNA دارند، آنها انتظار داشتند زنجیره‌های PAR بیشتری پیدا کنند.
با این حال، آنچه آنها یافتند آنها را شگفت زده کرد – افراد مبتلا به HD زنجیره‌های PAR کمتری داشتند. سپس این پارادوکس با استفاده از سلول‌های افراد مبتلا به HD بررسی شد که با وجود داشتن سطوح بالای آسیب DNA، سطح بالایی از زنجیره‌های PAR را نشان نمی‌دادند. این نتایج نشان می‌دهد که مکانیسم ساخت زنجیره‌های PAR و در نتیجه ترمیم DNA، ممکن است نتواند با تقاضا همگام شود!
زنجیره‌های PAR مانند خطوط موج‌دار قرمز در یک سند Word هستند که خطاهای املایی را برجسته می‌کنند. با این حال، مانند یک غلط‌یاب املایی خراب، سلول‌های HD با وجود جهش‌های بیشتر، بسیاری از این خطوط موج‌دار قرمز را از دست می‌دهند.
روی PAR نیست
چرا ممکن است با وجود آسیب DNA بیشتر، زنجیره‌های PAR کمتری در سلول‌های HD وجود داشته باشد؟ برای فهمیدن دلیل آن، محققان نیاز به بررسی مکانیسم پروتئینی زمینه‌ساز داشتند. PARylation به دو آنزیم کلیدی متکی است: PARP، که زنجیره‌های PAR را برای شروع ترمیم DNA می‌سازد، و PARG، که پس از اتمام ترمیم، آنها را برش می‌دهد.
بنابراین محققان این سوال را مطرح کردند که آیا PARG بیش از حد فعال است؟ یا PARP عملکرد ضعیفی دارد؟ پس از انجام برخی بررسی‌های بیوشیمیایی دقیق، آنها دریافتند که مورد دوم درست است – به نظر می‌رسد فعالیت PARP در سلول‌های HD کاهش یافته است، که کمبود زنجیره‌های PAR و شاید افزایش نرخ جهش را توضیح می‌دهد.
سپس تیم توجه خود را به HTT معطوف کرد. از آنجایی که پروتئین HTT به عنوان یک داربست عمل می‌کند و به بسیاری از پروتئین‌های دیگر متصل می‌شود، آنها این سوال را مطرح کردند که آیا نسخه جهش‌یافته‌ای که باعث HD می‌شود، ممکن است در تعامل HTT با پروتئین‌های PARylated اختلال ایجاد کند یا خیر. از آنجایی که زنجیره‌های PAR علاوه بر DNA روی پروتئین‌ها نیز تشکیل می‌شوند، آنها پروتئین‌هایی را که HTT با آنها تعامل دارد با پروتئین‌هایی که به عنوان PARylated شناخته می‌شوند، مقایسه کردند. آنها دریافتند که تقریباً نیمی از پروتئین‌هایی که HTT با آنها تعامل دارد نیز PARylated هستند.
این موضوع این گمان را ایجاد می‌کند که خود HTT می‌تواند توسط PAR تغییر یابد. اگر چنین باشد، و این فرآیند توسط HTT جهش‌یافته تغییر کند، ممکن است تفاوت‌های موجود در زنجیره‌های PAR مشاهده شده در سلول‌های HD را توضیح دهد.
زنجیره‌های HTT و PAR
برای آزمایش اینکه آیا HTT با زنجیره‌های PAR برهمکنش دارد یا خیر، تیم از یک میکروسکوپ پیشرفته برای ردیابی محل قرارگیری زنجیره‌های HTT و PAR در سلول‌های زنده استفاده کرد. اگرچه زنجیره‌های PAR و HTT بیشتر اوقات همپوشانی نداشتند، اما هنگام تقسیم سلول‌ها روی کروموزوم‌ها همپوشانی داشتند.
علاوه بر این، هنگامی که آنها با مسدود کردن فعالیت PARP، تولید زنجیره PAR را خاموش کردند، HTT دیگر همپوشانی نداشت، که نشان می‌دهد زنجیره‌های PAR ممکن است HTT را در طول تقسیم سلولی به کروموزوم‌ها هدایت کنند. اگرچه اهمیت همپوشانی زنجیره‌های HTT و PAR در طول تقسیم سلولی بیشتر مورد بررسی قرار نگرفت، اما نشان می‌دهد که ممکن است یک تعامل عملکردی بین آنها وجود داشته باشد!
محققان برای تقویت فرضیه خود، از چند تکنیک دیگر برای تأیید برهمکنش بین زنجیره‌های HTT و PAR استفاده کردند. ابتدا، آنها ساختار مولکولی پروتئین HTT را از نزدیک بررسی کردند و شکاف‌های زیادی را یافتند که به نظر می‌رسید می‌توانند یک زنجیره PAR را در خود جای دهند. سپس، با استفاده از یک میکروسکوپ با وضوح بالا، زنجیره‌های PAR تولید شده توسط PARP را با و بدون حضور HTT مستقیماً مشاهده کردند. آنها متوجه شدند که PARP زنجیره‌های PAR بسیار پیچیده‌تری را در حضور HTT تولید می‌کند، که نشان می‌دهد HTT فعالیت PARP را تحریک می‌کند. نکته مهم این است که اشکال جهش‌یافته HTT هیچ اثر تحریکی بر فعالیت PARP نداشتند، که احتمالاً کاهش تولید زنجیره‌های PAR را در افراد مبتلا به HD توضیح می‌دهد.
در سلول‌های فاقد ژن HD، HTT فرآیند PARylation را تحریک کرده و ترمیم DNA را به طور مؤثر انجام می‌دهد. با این حال، در HD، پروتئین جهش‌یافته HTT قادر به تحریک PARP نیست و منجر به کاهش زنجیره‌های PAR، اختلال در ترمیم DNA و تجمع جهش‌هایی می‌شود که می‌توانند در تخریب عصبی نقش داشته باشند.
پیامدهایی برای HD و فراتر از آن
این یافته‌ها تصویر واضحی را ترسیم می‌کنند: در سلول‌های فاقد ژن HD، HTT PARylation را تحریک کرده و ترمیم DNA را به طور مؤثر انجام می‌دهد. با این حال، در HD، پروتئین جهش‌یافته HTT قادر به تحریک PARP نیست و منجر به زنجیره‌های PAR کمتر، اختلال در ترمیم DNA و تجمع جهش‌هایی می‌شود که می‌توانند در تخریب عصبی نقش داشته باشند.
این یافته‌ها هیجان‌انگیز هستند زیرا به محققان کمک می‌کنند تا نقص‌های اساسی در سلول‌های HD را بهتر درک کنند، اما شاید مهم‌تر از آن، امکانات درمانی را فراهم می‌کنند.
بخش عمده‌ای از توجه به PARP به دلیل تبلیغاتی است که در حوزه تحقیقاتی کاملاً متفاوتی – سرطان – دریافت کرده است، جایی که ده‌ها مولکول هدف قرار دهنده PARP قبلاً مورد بررسی قرار گرفته‌اند. از آنجا که داروهایی که برای تعدیل فعالیت PARP طراحی شده‌اند، قبلاً از نظر ایمنی آزمایش شده‌اند، می‌توانند به طور بالقوه برای هانتینگتون مورد استفاده مجدد قرار گیرند و مسیر آن را به سمت آزمایشات بالینی تسریع کنند. اگرچه هر داروی مورد استفاده مجدد هنوز نیاز به آزمایش کامل دارد، اما این تحقیق مسیرهای درمانی جدید و هیجان‌انگیزی را باز می‌کند که ممکن است به مسئله ایجاد جهش‌ها، یک مشکل اساسی در سلول‌های هانتینگتون، بپردازد.
اطلاعات بیشتر
مقاله پژوهشی اصلی، «سیگنالینگ پلی ADP-ریبوز در بیماری هانتینگتون دچار اختلال تنظیمی می‌شود» (دسترسی آزاد).
For more information about our disclosure policy see our FAQ…
