اولین شرکت‌کنندگان در کارآزمایی جدید POINT-HD برای کاهش هانتینگتین دوز دریافت کردند

یک کارآزمایی بالینی جدید بیماری هانتینگتون (HD) به یک نقطه عطف مهم رسیده است: اولین شرکت‌کنندگان اکنون در POINT-HD، یک مطالعه فاز ۱ که یک داروی جدید و انتخابی برای کاهش هانتینگتین را آزمایش می‌کند، دوز دریافت کرده‌اند. RG6496 به گونه‌ای طراحی شده است که فقط سطح فرم گسترش‌یافته هانتینگتین (HTT) را کاهش دهد و در عین حال سطح HTT معمولی را حفظ کند. این نقطه عطف جدید و هیجان‌انگیز تنها به دلیل شجاعت و سخاوت شرکت‌کنندگان و خانواده‌هایشان امکان‌پذیر است که به پیشبرد تحقیقات HD برای همه کمک می‌کنند. بیایید به این کارآزمایی جدید و دارویی که آزمایش می‌کنند بپردازیم.

زیست‌شناسی HD: مقدمات

قبل از اینکه به جزئیات این کارآزمایی بالینی بپردازیم، مروری سریع بر برخی اصول زیست‌شناسی HD خواهیم داشت. هر فرد دو نسخه از ژن HTT دارد، یکی از مادر و دیگری از پدر.

در افراد مبتلا به HD، یکی از این نسخه‌ها حاوی یک بخش گسترش‌یافته از DNA است که منجر به تولید پروتئین HTT معیوب و «گسترش‌یافته» می‌شود، در حالی که نسخه دیگر پروتئین HTT سالم یا معمولی (غیرگسترش‌یافته) را می‌سازد. هر دو نسخه ژن فعال هستند، بنابراین افراد مبتلا به HD معمولاً در طول زندگی خود هم HTT معمولی و هم HTT گسترش‌یافته تولید می‌کنند.

از آنجا که HD به صورت غالب به ارث می‌رسد، داشتن تنها یک نسخه گسترش‌یافته برای ایجاد بیماری کافی است و هر فرزند یک والد مبتلا ۵۰٪ شانس به ارث بردن ژن گسترش‌یافته را دارد.

POINT-HD چیست؟

POINT-HD یک کارآزمایی بالینی فاز ۱ است که توسط شرکت Roche حمایت می‌شود. این مطالعه در حال آزمایش داروی تحقیقاتی به نام RG6496 است که آنها با همکاری Ionis Pharmaceuticals توسعه داده‌اند. این دارو به گونه‌ای طراحی شده است که فقط سطح پروتئین HTT معیوب و گسترش‌یافته که باعث HD می‌شود را کاهش دهد، در حالی که پروتئین معمولی را دست‌نخورده باقی می‌گذارد.

کارآزمایی‌های فاز ۱ عمدتاً بر ایمنی متمرکز هستند. این اولین باری است که RG6496 روی انسان آزمایش می‌شود، بنابراین اهداف اصلی درک میزان ایمنی آن، نحوه عملکرد آن در بدن و چگونگی تحمل آن توسط افراد است. محققان همچنین سطح پروتئین HTT گسترش‌یافته را در مایع نخاعی اندازه‌گیری خواهند کرد که می‌تواند به هدایت مطالعات آینده کمک کند.

POINT-HD از سایر کارآزمایی‌های HD شرکت Roche، از جمله مطالعه فاز ۲ GENERATION-HD2 در حال انجام برای تومینرسن و یک مطالعه ژن‌درمانی فاز ۱ که با Spark Therapeutics روی آن کار می‌کنند، جدا است. هر دوی این کارآزمایی‌های دیگر به دنبال کاهش کل سطوح HTT – هم پروتئین‌های معمولی و هم گسترش‌یافته – هستند.

رویکرد انتخابی برای کاهش HTT

RG6496 به دسته‌ای از داروها به نام الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASO) تعلق دارد. این ASO مولکول‌های پیام‌رسان HTT را هدف قرار می‌دهد که نسخه‌های ساخته شده از ژن HTT توسط ماشین‌آلات سلولی هستند و دستورالعمل‌های ساخت پروتئین HTT را کدگذاری می‌کنند. مانند سایر ASOها در تحقیقات HD، این دارو از طریق پونکسیون کمری، که به آن اسپاینال تپ نیز گفته می‌شود، به مایعی که مغز و نخاع را احاطه کرده است، تزریق می‌شود.

آنچه RG6496 را از تومینرسن، دیگر ASO توسعه‌یافته توسط این شرکت، متمایز می‌کند این است که به صورت انتخابی طراحی شده است. به جای کاهش سطح پروتئین HTT از هر دو نسخه ژن، که گاهی اوقات به آن HTT کلی گفته می‌شود، هدف آن کاهش تنها نسخه گسترش‌یافته است، در حالی که پروتئین HTT سالم را حفظ می‌کند.

این دارو با هدف قرار دادن یک تفاوت ژنتیکی کوچک، به نام پلی‌مورفیسم تک‌نوکلئوتیدی (معروف به SNP، که «اسنیپ» تلفظ می‌شود)، که در برخی افراد مبتلا به HD روی ژن HTT گسترش‌یافته قرار دارد، این کار را انجام می‌دهد. این «نشانگر ژنتیکی» به دارو اجازه می‌دهد تا بین نسخه‌های ژن معیوب و سالم تمایز قائل شود.

بر اساس مجموعه‌داده‌های ژنتیکی بزرگ، از جمله کار اپیدمیولوژی جهانی HD شرکت Roche، تخمین زده می‌شود که حدود ۴۰٪ از افراد مبتلا به HD این SNP خاص را روی ژن HTT گسترش‌یافته خود حمل می‌کنند. تنها افرادی که این نشانگر ژنتیکی را دارند، واجد شرایط دریافت RG6496 هستند.

در حالی که وجود یک محدودیت در این کارآزمایی بالینی ممکن است دلسردکننده به نظر برسد، این مطالعه با هدف آزمایش اثبات مفهوم این رویکرد انجام می‌شود. اگر این رویکرد موفقیت‌آمیز باشد، Roche می‌تواند برای شناسایی SNPهای دیگری که می‌توانند برای ۶۰٪ باقیمانده جمعیت مبتلا به HD هدف قرار گیرند، تلاش کند. در صورت موفقیت، هدف نهایی درمان هرچه بیشتر افراد مبتلا به HD خواهد بود!

چه کسانی می‌توانند در این کارآزمایی شرکت کنند؟

POINT-HD قصد دارد ۴۰ بزرگسال ۲۵ تا ۶۵ ساله را که علائم اولیه یا خفیف HD دارند و معیارهای اضافی مطالعه را برآورده می‌کنند، ثبت‌نام کند. قبل از اینکه داوطلبان به عنوان شرکت‌کننده ثبت‌نام شوند، غربالگری می‌شوند تا مشخص شود آیا آنها SNP هدف مورد نیاز برای عملکرد دارو را حمل می‌کنند یا خیر.

این مطالعه دو بخش دارد و در مجموع حدود دو سال به طول خواهد انجامید:

بخش ۱ حدود هفت ماه طول می‌کشد و کنترل‌شده با دارونما است. شرکت‌کنندگان به طور تصادفی برای دریافت یک دوز واحد از RG6496 یا دارونما اختصاص داده می‌شوند، به طوری که سه نفر از چهار شرکت‌کننده داروی مورد مطالعه را دریافت می‌کنند.

بخش ۲ یک مرحله تمدید با برچسب باز است که حدود ۱۳ ماه طول می‌کشد و در آن همه شرکت‌کنندگان RG6496 را دریافت می‌کنند.

شرکت‌کنندگان در ویزیت‌های منظم کلینیک شرکت خواهند کرد و برخی وظایف دیجیتال را در یک گوشی هوشمند ارائه‌شده توسط مطالعه تکمیل خواهند کرد.

این مطالعه در کجا در حال اجرا است؟

POINT-HD با سایت‌های مطالعاتی در نیوزلند و استرالیا آغاز شده است، جایی که اولین شرکت‌کنندگان اکنون دوز دریافت کرده‌اند. این کشورها مکان‌های جذابی برای بسیاری از شرکت‌ها برای شروع کارآزمایی‌های بالینی اولیه هستند، زیرا دارای تأییدیه‌های نظارتی و اخلاقی سریع، و همچنین زیرساخت‌های بالینی قوی با مشوق‌های مالیاتی فراوان برای شرکت‌ها هستند. همراه با مشارکت بالای شرکت‌کنندگان و سیستم‌های کارآزمایی کارآمد، این امر به مطالعات اجازه می‌دهد تا به سرعت آغاز شوند و امیدواریم داده‌های با کیفیت بالا تولید کنند، که همه اینها به تسریع توسعه دارو کمک می‌کند.

انتظار می‌رود این مطالعه به زودی در آرژانتین نیز آغاز شود و پس از دریافت تأییدیه‌های نظارتی و اخلاقی، کشورها و سایت‌های اضافی نیز به آن اضافه خواهند شد. جزئیات مربوط به سایت‌های شرکت‌کننده در رجیستری‌های عمومی کارآزمایی مانند ClinicalTrials.gov و در وب‌سایت ForPatients شرکت Roche با گسترش مطالعه منتشر خواهد شد.

تشکر از شرکت‌کنندگان

هر کارآزمایی بالینی با افرادی آغاز می‌شود که مایلند اولین نفر باشند. به ویژه شرکت‌کنندگان فاز ۱، وارد ناشناخته‌ها می‌شوند تا محققان بتوانند دریابند که آیا یک ایده جدید به اندازه کافی ایمن است که بتوان آن را بیشتر دنبال کرد.

آغاز دوزدهی در POINT-HD لحظه‌ای است برای قدردانی از این افراد و خانواده‌ها، و همچنین سازمان‌های بیماران HD و مشاورانی که به شکل‌گیری این مطالعه کمک کردند. مشارکت آنها تضمین می‌کند که کارآزمایی‌ها نه تنها از نظر علمی معتبر هستند، بلکه تا حد امکان برای افراد شرکت‌کننده محترمانه و عملی نیز می‌باشند.

POINT-HD هنوز در مراحل بسیار اولیه است و تحقیقات بسیار بیشتری لازم خواهد بود تا کسی بداند آیا RG6496 روزی می‌تواند به یک درمان تبدیل شود یا خیر. اما هر مطالعه جدید یک قطعه دیگر به پازل اضافه می‌کند و دلیل دیگری برای خوش‌بینی محتاطانه است زیرا تحقیقات HD همچنان به پیش می‌رود.

خلاصه

• یک کارآزمایی جدید فاز ۱ بیماری هانتینگتون آغاز شده است که RG6496، یک داروی انتخابی کاهنده HTT و اولین در نوع خود برای انسان، را آزمایش می‌کند.
• RG6496 به گونه‌ای طراحی شده است که فقط پروتئین HTT گسترش‌یافته و عامل بیماری را کاهش دهد، در حالی که پروتئین معمولی که برای سلول‌های سالم مهم است را حفظ می‌کند.
• این دارو یک نشانگر ژنتیکی خاص را هدف قرار می‌دهد که در حدود ۴۰٪ از افراد مبتلا به HD یافت می‌شود.
• POINT-HD عمدتاً بر ایمنی، تحمل‌پذیری و نحوه عملکرد دارو در بدن متمرکز است، در حالی که سطح HTT گسترش‌یافته در مایع نخاعی را نیز برای هدایت تحقیقات آینده اندازه‌گیری می‌کند.

بیشتر بدانید