TRACK-HD تغییرات قابل توجهی را در ناقلین جهش HD پیش از بروز علائم و بیماران نشان می‌دهد

TRACK-HD، یک آزمایش مشاهده‌ای از افرادی که حامل جهش HD هستند، داده‌هایی را منتشر کرده است که تغییرات را در طول سال اول مطالعه شرح می‌دهد. این داده‌ها نشان می‌دهد که تعدادی از تغییرات را می‌توان به طور قاطع در یک سال مشاهده بیماران HD مشاهده کرد، که می‌تواند برای کمک به برنامه‌ریزی آزمایش‌های دارویی مورد استفاده قرار گیرد. تصویربرداری مغزی، به ویژه، قادر بود به وضوح تغییرات ناشی از جهش HD را ببیند.

آزمایش‌های دارویی و نقاط پایانی

همه افراد مبتلا به HD امیدوارند که آزمایش‌های دارویی موفقی انجام شود که منجر به کشف درمان‌های مؤثر برای HD شود. کشف داروهای مؤثر دشوار است، اما روند آزمایش آنها نیز پیچیده است. یکی از مشکلات آزمایش‌های HD این است که بدانیم چه چیزی را اندازه‌گیری کنیم تا تصمیم بگیریم که آیا دارو مؤثر بوده است یا خیر. به راحتی می‌توان تصور کرد که یک دارو برای سرطان را می‌توان با اندازه‌گیری اندازه تومورها در بیمارانی که دارو مصرف می‌کنند، در مقایسه با کسانی که مصرف نمی‌کنند، آزمایش کرد. اندازه تومور، در این مثال، چیزی است که ما آن را نقطه پایانی آزمایش می‌نامیم، زیرا این چیزی است که در واقع اندازه‌گیری می‌شود. آزمایش‌های دارویی بر اساس این اندازه‌گیری‌های نقطه پایانی موفق یا ناموفق می‌شوند.

آزمایش داروها برای HD کمی پیچیده‌تر از مثال سرطان است. حرکات معمولی (کره) وجود دارد که با این بیماری مرتبط است، اما تا زمانی که آسیب قابل توجهی به مغز وارد نشده باشد، رخ نمی‌دهند. همچنین، از آنجایی که می‌توانیم افرادی را که قبل از بروز علائم از طریق بررسی DNA خود به HD مبتلا می‌شوند، شناسایی کنیم، واقعاً می‌خواهیم افراد را با داروهایی درمان کنیم که شروع HD را در حالی که افراد هنوز سالم هستند به تأخیر می‌اندازند، نه اینکه منتظر بروز علائم حرکتی باشیم. بنابراین باید مشخص کنیم که چه تغییراتی زودتر رخ می‌دهد و تصمیم بگیریم که کدام یک از آنها به اندازه کافی حساس هستند که به عنوان نقاط پایانی در آزمایش‌های درمانی استفاده شوند.

TRACK-HD

آزمایش TRACK-HD، با سایت‌هایی در کانادا، فرانسه، هلند و بریتانیا، قصد دارد به این سؤال پاسخ دهد. شرکت‌کنندگان هر سال به مدت سه سال یک بار ویزیت می‌شوند. اولین ویزیت، یا «پایه»، برای هر بیمار بین ژانویه و آگوست 2008 انجام شد. اولین ویزیت‌های پیگیری بین ژانویه و آگوست 2009 بود. این آزمایش مشابه مطالعه PREDICT-HD است، اما بیشتر شبیه یک آزمایش دارویی طراحی شده است. این بدان معناست که کوتاه‌تر (3 سال) طراحی شده است و فقط به دنبال علائمی است که در این دوره تغییر می‌کنند. از آنجایی که اجرای آزمایش‌های دارویی بسیار پرهزینه است، احتمالاً کوتاه مدت خواهند بود و از جهاتی TRACK-HD مانند یک «اجرای آزمایشی» برای این مطالعات بعدی است.

نتایج دو ارزیابی اول به تازگی در مجله The Lancet Neurology منتشر شده است.

تفاوت‌های پایه و نیاز به داده‌های طولی

ویزیت پایه برای TRACK-HD به منظور بررسی تفاوت بین افراد حامل جهش HD در مراحل مختلف و بین افراد دارای جهش و افراد کنترل بدون آن انجام شد. مطالعات قبلاً تغییراتی از این قبیل را نشان داده‌اند، بنابراین مهم بود که مطالعه TRACK-HD این اثرات را با جزئیات بیشتری اندازه‌گیری کند. همچنین، از آنجایی که HD سال‌ها یا دهه‌ها طول می‌کشد تا ایجاد شود، تفاوت‌های مشاهده شده در بیماران HD ممکن است در ابتدا بزرگ به نظر برسند، اما در واقع به دلیل تغییرات بسیار آهسته‌ای باشد که در طول زمان طولانی رخ می‌دهد. این نوع تفاوت‌ها نقاط پایانی بدی برای یک آزمایش دارویی خواهند بود، زیرا تغییر در سال‌های بعد بسیار کوچک و اندازه‌گیری آن دشوار خواهد بود. داده‌های پایه TRACK-HD در سال 2009 منتشر شد و تعدادی از تفاوت‌های مهم را در ناقلین جهش HD و بیماران نشان داد.

دسته‌های مطالعه: تصویربرداری مغزی، شناختی، حرکتی و روانپزشکی

این ‘تغییرات’ چیست؟ مطالعه TRACK-HD تعداد زیادی اندازه‌گیری را روی هر فرد انجام می‌دهد. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) یک تصویر سه بعدی دقیق از مغز هر فرد ثبت می‌کند. علائم حرکتی (حرکت) به روش‌های مختلفی اندازه‌گیری می‌شوند، از جمله ردیابی حرکات چشم با فناوری پیشرفته و سایر ابزارهای پیچیده. تعدادی آزمایش برای آزمایش عملکرد فکری (یا ‘شناختی’) افراد و سلامت عاطفی آنها طراحی شده است. در نهایت، تعدادی مقیاس رتبه‌بندی وجود دارد که توسط پزشکان برای نمره‌دهی علائم HD استفاده شده است، و اینها نیز اندازه‌گیری شدند، که به دانشمندان TRACK-HD اجازه می‌دهد اطلاعات خود را با آزمایش‌های قدیمی‌تر مقایسه کنند. این تعداد زیادی آزمایش است، و شرکت‌کنندگان TRACK-HD باید به خاطر مشارکت خود در کل جامعه HD تبریک گفته شوند.

حساس‌ترین معیارها

داشتن داده‌های پایه برای هر فرد به دانشمندان TRACK-HD اجازه داد تا تغییر هر اندازه‌گیری را در طول سال اول بررسی کنند. از بین ده‌ها اندازه‌گیری انجام شده، آنهایی که از تصویربرداری مغزی به دست آمده بودند، حساس‌ترین بودند. تجزیه و تحلیل تغییرات در صدها تصویر سه بعدی دشوار است، بنابراین دانشمندان TRACK-HD از سه تکنیک کاملاً متمایز استفاده کردند تا مطمئن شوند تغییراتی که مشاهده کردند به دلیل مشکلات فنی نبوده است. پاسخ‌هایی که از هر تکنیک دریافت کردند با یکدیگر بسیار مطابقت داشتند و به ما اطمینان می‌دهند که آنها در حال اندازه‌گیری تغییرات واقعی در مغز هستند.

حجم کل مغز در افرادی که حامل جهش HD هستند سریعتر کاهش می‌یابد، اگرچه در افراد بدون جهش HD نیز در طول یک سال کوچک می‌شود. مناطق خاصی از مغز که به عنوان هسته دمدار و پوتامن شناخته می‌شوند و بسیار حساس به HD هستند، در افرادی که حامل جهش HD هستند حتی سریعتر تخریب می‌شوند. این مطالعه همچنین از دست دادن زودهنگام ماده سفید مغز را نشان داد، که چیز مهمی است زیرا ‘سیم‌کشی’ مغز است.

برخی از آزمایش‌های عملکرد فکری در ناقلین جهش HD بدتر بود، به ویژه یک آزمایش ردیابی دایره. این کار ساده از افراد می‌خواست که به طور دقیق یک دایره را روی صفحه کامپیوتر ردیابی کنند، که نیاز به کنترل دقیق حرکات دارد. عملکرد در این کار در تقریباً همه گروه‌هایی از افراد حامل جهش HD، از جمله افرادی که چند سال با شروع مورد انتظار علائم فاصله داشتند، بدتر شد. تعدادی از آزمایش‌های عملکرد شناختی دیگر که در آزمایش‌های HD استفاده می‌شوند، در طول یک سال به اندازه کافی تغییر نکردند که در یک آزمایش دارویی کوتاه مدت در ناقلین جهش HD پیش از بروز علائم مفید باشند.

رفتار عاطفی دشوار، از جمله تحریک‌پذیری و بی‌تفاوتی، در ویزیت پایه در ناقلین جهش HD بیشتر اتفاق می‌افتاد. اما، طبق مطالعه پیگیری، این علائم در یک سال تغییر چندانی نکردند. این نوع اندازه‌گیری‌ها ممکن است مبنای خوبی برای یک آزمایش دارویی کوتاه مدت نباشند. این جالب است، زیرا نشان می‌دهد که برخی از علائم HD، مانند تحریک‌پذیری و بی‌تفاوتی، بسیار آهسته ایجاد می‌شوند، در حالی که سایر تغییرات ممکن است ناگهانی‌تر باشند.

تجزیه و تحلیل قدرت و آینده

از بین ده‌ها اندازه‌گیری برای هر بیمار TRACK-HD، از دست دادن بافت در ناحیه هسته دمدار مغز واضح‌ترین تغییری بود که مشاهده شد. این از دست دادن بافت به طور مداوم در هر گروه از ناقلین جهش HD مشاهده شده، حتی سال‌ها قبل از علائم حرکتی مورد انتظار HD، بیشتر بود. این اطلاعات به دانشمندانی که این مطالعه را انجام می‌دهند اجازه می‌دهد تا پیشنهاد کنند که اندازه‌گیری حجم این ناحیه مغز ممکن است نقطه پایانی خوبی برای یک آزمایش دارویی در HD باشد.

یک آزمایش با استفاده از این اطلاعات چگونه خواهد بود؟ چند نفر باید شرکت کنند تا اطمینان حاصل شود که آزمایش اطلاعات قطعی ارائه می‌دهد؟ با استفاده از تغییرات مشاهده شده، دانشمندان TRACK-HD می‌توانند محاسبه کنند که یک مطالعه چقدر بزرگ باید باشد تا اطلاعات قطعی ارائه دهد. برای انجام این کار، باید تخمین بزنیم که داروی ما چقدر مؤثر خواهد بود. اگر دارو از دست دادن حجم هسته دمدار را 20٪ کاهش دهد، به 354 بیمار نیاز داریم که دارو مصرف کنند و 354 بیمار که دارونما یا ماده کنترل مصرف کنند. این تعداد بیمار اطلاعات کافی به ما می‌دهد تا تعیین کنیم که آیا دارو مؤثر بوده است یا خیر. یک داروی قوی‌تر که از 40٪ کوچک شدن هسته دمدار جلوگیری کند، فقط به 89 بیمار برای مصرف دارو و 89 بیمار برای مصرف دارونما نیاز دارد.

این خبر امیدوارکننده‌ای است، زیرا جامعه HD نشان داده است که می‌تواند آزمایش‌های دارویی را با این نوع اعداد پر کند. به عنوان مثال، یک آزمایش در حال انجام کوآنزیم Q10 دارای 608 شرکت‌کننده است و CREST-E در حال آزمایش کراتین در 650 نفر است. TRACK-HD این امید را می‌دهد که اگر بتوانیم داروی مناسب را پیدا کنیم، می‌توانیم با موفقیت آن را آزمایش کنیم.

بیشتر بدانید

• مقاله در بولتن تحقیقات مغزی که توضیح می‌دهد چگونه تغییرات MRI ممکن است برای پیش‌بینی زمان بروز علائم HD در یک فرد مفید باشد (دسترسی به مقاله کامل نیازمند پرداخت هزینه یا اشتراک است)
• مقاله Chen (2000) در Nature Medicine درباره محافظت مینوسیکلین از موش‌های HD در برابر آسیب (دسترسی به مقاله کامل نیازمند پرداخت هزینه یا اشتراک است)
• مقاله Stack (2006) در مورد درمان با مینوسیکلین در موش‌های HD (دسترسی به مقاله کامل نیازمند پرداخت هزینه یا اشتراک است)
• PREDICT-HD، یک مطالعه بزرگ دیگر نشانگرهای زیستی که در حال انجام در HD است